炔基取代的喹唑啉化合物及其使用方法
【专利摘要】本发明提供诸如式(I)化合物的被炔基取代的喹唑啉化合物，其为不可逆ErbB激酶抑制剂。所述化合物适用于治疗涉及ErbB激酶活性的疾病和病症，诸如过度增殖病症(例如癌症)。
【专利说明】炔基取代的喹唑啉化合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张2011年3月4日申请的美国临时专利申请第61 / 449，088号及2012年3月2日申请的国际专利申请PCT / US2012 / 027614号的优先权，其公开内容以引用的方式全部并入本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及作为I型受体蛋白激酶不可逆抑制剂的含有炔基部分的新型喹唑啉衍生物。该抑制剂适用于治疗哺乳动物与异常蛋白激酶活性相关的病症(诸如癌症和炎症)。本发明还涉及含有所述抑制剂的药物组合物和该抑制剂和其药学可接受盐的制备方法。
【背景技术】
[0004]I型受体酪氨酸激酶家族由四个紧密相关的受体组成:ErbBl (EFGR或HER1)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER)和ErbB4(HER4)。该受体为含有用于配体结合的胞外域和(除HER3外)胞内催化活性酪氨酸激酶域的跨膜糖蛋白。该受体通过信号转导级联经过细胞溶质传输细胞外信号至细 胞核。细胞外信号通过配体结合于二聚受体(除高亲和力可溶配体仍有待确定的erbB2外)而传输。在配体结合之后，I型受体酪氨酸激酶与受体亚族的另一成员均二聚或异二聚(Lemmon MA, Experiment.Cell Res.(2009), 315:638-648)。ErbB2通过异二聚参与此过程且为异二聚优选搭配物(Brennan PJ等人，Oncogene (2000),19:6093)。二聚导致ErbB受体因胞内域的自身磷酸化而活化。该自身磷酸化募集衔接蛋白且导致在细胞各处传输信号的磷酸化级联。I型受体酪氨酸激酶家族(ErbB家族)通过ras / raf / MEK / MAPK路径以及PI3K / Akt路径传导信号。该信号传导路径通过抑制细胞凋亡而导致细胞增殖和细胞存活。
[0005]ErbB 家族受体在癌症中起重要作用(Burgess AW, Growth Factors (2008), 26:263-74)。头颈部和肺部的鳞状癌表现高含量的EGFR。另外，已在神经胶质瘤、乳癌和肺癌中发现组成性活性 EGFR(Salomon 等人,Critical Rev.0ncol.Hemato1.(1995),19:183-232 ;Klapper 等人，Adv.Cancer Res.(2000),77:25-79 ;及 Hynes 和 Stern, BiochimicaBiophysicaActa (1994), 1198:165-184)。ErbB2 过度表达存在于所有乳癌的约 30 % 中(Milanezi 等人,Expert Rev.M0.Diagnosis.(2008), 8 (4), 417-34)。ErbB2 也与其他人类癌症(包括结肠、卵巢、膀胱、胃、食道、肺、子宫和前列腺)有关联。ErbB2过度表达与人类癌症的不良预后(包括转移和早期复发)有关(Baselga J和Swain SM, Nature Rev.Cancer (2009) ,9:463-75)。
[0006]I型酪氨酸激酶受体家族已成为抗癌研究的一个活跃领域(O' Donovan和Crown, Anticancer Res.(2007) 27 (3A):1285-94)。EGFR 和 ErbB2 信号传导路径的数种抑制剂已在癌症治疗中展示临床功效。近来在美国抗ErbB2单克隆抗体的人类化型式赫赛汀(Herceptin)和两种抗EGFR单克隆抗体帕尼单抗(panitumumab)和西妥昔单抗(cetuximab)被批准用于乳癌、结肠直肠癌和头颈癌。吉非替尼(Gefitinib) (IreSSa? )和埃罗替尼(erlotinib)(Tarceva?)为推出用于治疗某些实体癌症(包括肺癌)的小分子EGFR抑制剂。此外，在2007年EGFR和ErbB2的双重抑制剂拉帕替尼(Iapatinib)经FDA批准用于治疗转移性乳癌。靶向中断I型酪氨酸激酶受体信号传导路径的许多其他抗体和小分子处于临床和临床前开发阶段(Zhang等人，J.Clin.1nvestigation (2007), 117:2051-2058),包括 ErbBl、ErbB2 的一些不可逆双重抑制剂(Minkovsky N, Berezov A.Curr.0pin.1nvestig.Drugs.(2008) ；9:1336-46 ；Bose P, Ozer H.Expert Opin.1nvestig.Drugs.(2009) ；18:1735-51)。
[0007]—个显著未满足的医学需求为原发性脑肿瘤，尤其多形性成胶质细胞瘤(GBM)的新型疗法。大多数GBM脑肿瘤具有促成疾病的EGFR突变EGFRvIII。然而，当前可用的EGFR小分子抑制剂(埃罗替尼和吉非替尼)和抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)因其穿过血脑屏障(blood-brain-barrier) (BBB)的效率低而在脑中具有有限暴露(Broniscer等人,Clin.Cancer Res.(2007):1511 ；Lassman 等人，Clin.Cancer Res.2005:7841)。因此，其不能用于治疗GBM。
[0008]在癌症患者中，尤其肺癌、乳癌和黑色素瘤，转移至脑的发生率渐增。脑被视为‘庇护处’，由于血液-肿瘤屏障限制药物进入并杀死肿瘤细胞的能力(Steeg，PS等人，Nat.Rev.Cancer (2011) 11:352)。自肺癌发生的脑转移占所有脑转移的40-50%，且在该肺癌脑转移中将近一半具有 EGFR 突变(Eichler，AF 等人，Neuro^ Oncology (2010)，12:1193)。同样，虽然赫赛汀的使用已显著改良了 HER2阳性乳癌患者的结果，但许多该乳癌患者在以赫赛汀治疗时显现脑转移(http: / / www.cityofhope.0rg/ eHope, 11 (2) 2012 年 2 月 21H ;Heitz，F 等人， Ann.0ncol.(2011)22:1571 ；Bendell, J.等人，Cancer (2003) 97:2972)。
[0009]新型癌症疗法仍有持续的需要，特别是能够治疗脑肿瘤的化合物有显著医疗空白。
【发明内容】
[0010]本发明提供式(I)的被炔基取代的4-苯胺基喹唑啉或本文中详述的任何变体及其药学可接受盐和前药，其适用于治疗过度增殖疾病(诸如癌症)。具体地，本发明涉及式(I)化合物或本文中详述的任何变体，其充当EGFR和ErbB2抑制剂。还提供含有式(I)化合物的调配物和在治疗有需要的个体时使用所述化合物的方法。此外，描述制备抑制性式
(I)化合物的方法。
[0011]在一个方面，提供式(I)化合物:
[0012]
【权利要求】
1.一种式⑴化合物:
2.权利要求1所述化合物，其中W为N。
3.权利要求1或2所述化合物，其中Ra为被取代的芳基。
4.权利要求3所述化合物，其中Ra为被取代的苯基。
5.权利要求4所述化合物，其中Ra为选自以下组的被取代的苯基:
6.权利要求4所述化合物，其中Ra为3-氯-4-氟苯基。
7.权利要求1或2所述化合物，其中Ra为被取代的杂芳基。
8.权利要求7所述化合物，其中Ra为选自以下组的被取代的杂芳基
9.权利要求1至8中任一所述化合物，其中Rb和Re各自独立地为HX1-C3烷基或C3-C6环烷基。
10.权利要求9所述化合物，其中各Rb和Re独立地为C1-C3烷基。
11.权利要求10所述化合物，其中Rb和Re各自为甲基。
12.权利要求1至8中任一所述化合物，其中Rb和Re各自独立地为H或任选地被I至3个独立地选自氧代、卤素和-OR1的基团取代的C1-C3烷基。
13.权利要求1至8中任一所述化合物，其中Rb和Re与其所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基，其任选地被多至3个独立地选自卤素、氧代、-OR1、-NR2R3A1-C3烷基和C3-C6环烷基的基团取代。
14.权利要求1至13中任一所述化合物，其中Rd为含有I至3个选自“0”、“N”、“S”、"S(O) ”或“S(0)2”的杂环原子的4至10元杂环基，所述杂环基任选地被I至3个独立地选自卤素、氧代、_0CF3、-OR1,-CF3> -NR2R3, C1-C3烷基和C3-C6环烷基的基团取代。
15.权利要求14所述化合物，其中Rd为含有一个环杂原子的5或6元杂环基。
16.权利要求15所述化合物,其中该一个环杂原子为氧。
17.权利要求14所述化合物，其中Rd为四氢呋喃-3-基、3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基或3-氧杂二环[3.1.0]己-1-基。
18.权利要求17所述化合物，其中Rd为3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基。
19.权利要求1所述化合物，或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物，其中所述化合物选自: (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(四氢呋喃_3_基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-( 二甲氨基)丁-2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (2- ((S)-四氢呋喃-2-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-( 二甲氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-((R)-四氢呋喃_2_基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-( 二甲氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-((IR，5S，6s)-3-氧杂-二环[3.1.0]己_6_基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-( 二甲氨基)丁-2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (2- (3-氧杂-二环[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺、
(E) -N- (4- (3-氣 _4_ 氣苯氛基)~7~ (2~ ((IR, 5S) -3-氧杂 _ 二环[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺，和
(E) -N- (4- (3-氣 _4_ 氣苯氛基)~7~ (2~ ((IS, 5R) -3-氧杂 _ 二环[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-( 二甲氨基)丁-2-烯酰胺。
20.权利要求1所述化合物，或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物，其中所述化合物具有下式:
21.—种药物组合物，其包含权利要求1至20中任一所述化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物；和药学可接受的载体。
22.一种用于治疗有需要个体中过度增殖病症的方法，其包括给所述个施用体有效量的权利要求1至20中任一所述化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物。
23.权利要求22所述方法，其中所述过度增殖病症为头颈癌、肺癌、乳癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、皮肤癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、食道癌、子宫癌或前列腺癌。
24.权利要求23所述方法，其中所述过度增殖病症为乳癌、胃癌或肺癌。
25.权利要求22所述方法，其中所述过度增殖病症为埃罗替尼抗药性癌症。
26.权利要求25所述方法，其中所述埃罗替尼抗药性癌症为埃罗替尼抗药性非小细胞肺癌。
27.—种对有需要的个体病人治疗脑肿瘤的方法，其包括给所述个体病人施用有效量的权利要求1至20中任一所述化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物。
28.权利要求27所述方法，其中所述脑肿瘤为原发性脑肿瘤。
29.权利要求28所述方法，其中所述脑肿瘤为神经胶质瘤。
30.权利要求28所述方法，其中所述脑肿瘤为多形性胶质细胞瘤。
31.权利要求27所述方法，其中所述脑肿瘤为转移性脑肿瘤。
32.一种预防或延迟有需要个体病人中癌症的脑转移发展的方法，其包括给所述个体施用有效量的权利要求1至20中任一所述化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物。
33.一种权利要求1至20中任一所述化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物在制造用以治疗过度增殖病症的药物中的用途。
34.一种试剂盒，其包含权利要求1至20中任一所述化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物。
35.权利要求34所述试剂盒，其进一步包含用于治疗过度增殖病症的说明书。
36.权利要求35所述试剂盒，其中所述过度增殖病症为脑肿瘤。
【文档编号】A61K31/4706GK103998040SQ201280011384
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年3月2日 优先权日:2011年3月4日
【发明者】沈旺, 张爱民, 滿杰克, 郑晓玲 申请人:江苏康缘药业股份有限公司