用于制造压溃可恢复聚合物支架的方法

用于制造压溃可恢复聚合物支架的方法
【专利摘要】描述了制造用于通过球囊导管递送的支架的方法。在支架的直径被箍缩或压溃50％后，通过球囊展开后的支架提供约90％的压溃恢复能力。该支架结构具有包含不对称或对称闭合单元的图案，以及连接这些闭合单元的连接件。
【专利说明】用于制造压溃可恢复聚合物支架的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物洗脱(drug-eluting)医疗装置；更具体地，本发明涉及通过递送球囊(delivery balloon)扩展的聚合物支架。
[0002]优先权声明
[0003]本申请作为2011年I月27日提交的第13 / 015,474号美国申请(104584.10)和2011年I月27日提交的第13 / 015,488号美国申请(104584.15)的部分后续申请要求优先权。该申请还要求2010年9月23日提交的第61 / 385，891号美国临时申请(代理案卷号104584.11)和2010年9月23日提交的第61 / 385，902号美国临时申请(代理案卷号104584.13)的优先权。
【背景技术】
[0004]径向可扩展内置假体(endoprostheses)是适于植入解剖学管腔(anatomicallumen)的人工装置。“解剖学管腔”是指管状器官(诸如血管、泌尿道和胆管)的腔、管。支架(stent)是一般为圆柱形状并且起到使一段解剖学管腔保持打开以及有时扩展的作用的内置假体的实例(支架的一实例参见Lau等人的第6，066，167号美国专利)。支架经常被用于血管中动脉粥样硬化狭窄(atherosclerotic stenosis)的治疗。“狭窄”是指身体的通道或孔之直径的变窄或收缩。在这些治疗中，支架在血管系统中强化血管的壁并且防止在血管成形术之后再狭窄(restenosis)。“再狭窄”是指血管或心脏瓣膜在其已取得明显成功的治疗(例如通过球囊血管成形术(balloon angioplasty)、支架术(stenting)或瓣膜成形术(valvuloplasty)之后再次发生狭窄。
[0005]用支架对患病位点 或损伤的治疗涉及支架的递送和展开二者。“递送”是指将支架引入并通过解剖学管腔运送至期望的治疗位点，诸如损伤。“展开”对应于该支架在治疗区域处的管腔内的扩展。支架的递送和展开通过以下完成:将所述支架放置于导管一端附近，将所述导管的端通过皮肤插入到解剖学管腔中，将所述解剖学管腔中的导管推进至期望治疗位置，使所述支架在治疗位置扩展，以及从所述管腔中移出所述导管。
[0006]对于球囊可扩展支架，将支架安装于置于导管上的球囊附近。安装支架通常涉及在插入解剖学管腔中之前将支架压缩或卷曲在球囊上。在管腔内的治疗位点处，通过对球囊充气使支架扩展。然后可以使球囊放气并从支架和管腔撤回导管，将支架留在治疗位点。对于自扩展支架，可以经由可伸缩护套将支架固定到导管上。当支架处在治疗位点时，可以撤回该护套，使支架自扩展。
[0007]支架必须能够满足若干基本的功能性要求。支架必须能够承受当支架在展开后由于支撑血管壁而施加在支架上的结构载荷，例如径向压缩力。因此，支架必须拥有足够的径向屈服强度。展开后，尽管可能产生各种力施加在支架上，支架必须在其整个使用寿命中充分保持其尺寸和形状。特别地，尽管承受这些力，支架在期望治疗时间内必须将血管充分保持在规定的直径。治疗时间可以对应于血管壁重塑所需的时间，在这之后支架对于血管保持期望直径不再是必要的。[0008]径向屈服强度(是支架抵抗径向压缩力的能力)涉及围绕支架圆周方向的支架径向屈服强度和径向刚度。支架的“径向屈服强度”或“径向强度”(为了本申请的目的)可以理解为压缩载荷，如果被超出，所述压缩载荷产生导致支架的直径不会回到其空载直径的屈服应力情形，即，出现不可恢复的支架变形。当超出径向屈服强度时，支架预计会屈服得更加严重并且仅仅极小的额外力也会造成重大变形。
[0009]甚至在超出径向屈服强度之前，在径向压缩载荷下支架中也可能存在永久变形，但是在支架某处的这种程度的永久变形并未严重到足以对支架径向支撑血管的总体能力有显著影响。因此，在一些情况下，本领域可视“径向屈服强度”为最大径向载荷，超过该最大径向载荷支架刚度会显著变化。“径向屈服强度”单位有时为力除以支架长度，其为基于每单位长度的径向屈服强度的表达。因此，对于每单位长度的径向屈服强度(例如F N /mm)，具有两个不同长度LI和L2的支架的径向载荷(如果超过该值，将导致支架刚度的明显变化)因此将分别为乘积F*L1和F*L2。然而，F值在这两种情况下是相同的，使得可用一个方便的表达式来表示与支架长度无关的径向屈服强度。通常，当支架长度变化时，确定刚度损失点的径向力基于每单位长度并不会发生大的改变。
[0010]植入冠状动脉的支架主要经受径向载荷，其一般本质上是周期性的，这是由于随着血液被跳动的心脏泵入和泵出的血管周期性收缩和扩展。然而，植入外周血管或冠状动脉外的血管(例如髂动脉、股动脉、胭动脉、肾动脉和锁骨下动脉)之支架必须能够经受径向力和压溃(crushing)载荷或箍缩载荷(pinching load) 二者。这些支架类型被植入较为靠近体表的血管。由于这些支架靠近体表，所以它们特别容易受到压溃载荷或箍缩载荷的影响，所述压溃载荷或箍缩载荷可以使支架部分地或完全地崩溃进而阻塞血管中的流体流动。
[0011]与为了抵抗主要为径向载荷而设计的冠状支架相比，外周支架必须考虑箍缩载荷或压溃载荷与径向载荷之间的显著差异，如Duerig, Tolomeo, Wholey,Overview of superelastic stent Design, Min Invas Ther&Allied Technol9 (3 /4), pp.235-246 (2000)和 Stoeckel，Pelton, Duerig, Self-Expanding NitinolStents-Material and D esign Considerations,European Radiology(2003)中所记载的。支架的相应压溃和径向刚度性质也可以显著变化。同样地，拥有一定程度的径向刚度的支架一般而言不同样表示该支架具有箍缩刚度的程度。这两种刚度性质不相同，或者甚至不相似。
[0012]对于植入股动脉中的外周支架，预期在行走过程中的横截面压溃量，在年龄较大的患者的股动脉的上、中和下部估计约为5.8+ / -7%,6.5+ / -4.9%和5.1+ / -6.4%,并且对于较年轻的患者约为2.5+ / -7.7%,-0.8+ / -9.4%和-1.5+ / -10.5%。这些压溃估计可能与患者行走的时间有关。有时通过外力可以发生显著更大的压溃。对于外周支架的其它考虑是，在没有强度/刚度的机械损失时，支架可以承受的弯曲和轴向压缩程度。与冠状支架相比，例如当植入股浅动脉时，外周支架的长度通常为约20mm至200mm。同样地，支架必须足够柔韧以承受轴向压缩和弯曲载荷而不失效。预期的弯曲和轴向压缩的量已在 Nikanorov, Alexander, M.D.等的 Assessment of self-expanding Nitinol stentdeformation after chronic implantation into the superficial femoral artery中石开究和报道。[0013]目前，最常用的外周支架类型是由诸如镍钛诺(Nitinol)的超弹性材料制成的自扩展支架。这种类型的材料以其在诸如压溃载荷或纵向弯曲的严重变形后恢复其原始结构的能力而已知。然而，这种自扩展支架具有不希望的特性，最突出的，超弹性材料的高弹性在支架支撑的血管上产生通常所称的“慢性外向力”(COF)。在Schwartz，Lewis B.等的Does Stent Placement have a learning curve:what mistakes do we as operatorshave to make and how can they be avoided?,Abbott Laboratories ；Abbott Park, IL,USA中讨论了由COF导致的并发症。据信，由自扩展支架在血管上施加的COF是通过自扩展支架治疗的损伤的高程度再狭窄的主要原因。已经证明，即使由药物洗脱自扩展支架递送的抗增殖药物也不能缓解由支架的COF造成的再狭窄。
[0014]通过球囊塑性变形以支撑血管的支架没有这种缺点。事实上，相比于由超弹性材料制成的自扩展支架，球囊扩展的支架具有可展开至用于支撑血管的期望直径而不在血管上施加残余外向力的期望特点。然而，现有技术已推断塑性变形支架在外周动脉中一旦崩溃、箍缩或压溃，将保持原样，永久阻塞血管。因此，现有技术已推断塑性变形支架对患者造成不期望的病症，并且不应用于治疗外周血管。
[0015]诸如US2010 / 0004735中所描述的聚合物支架由生物可降解、生物可吸收、生物可再吸收或生物可蚀性聚合物制成。术语生物可降解、生物可吸收、生物可再吸收、生物可溶解或生物可蚀性是指材料或支架在远离植入位点处降解、吸收、再吸收或侵蚀的性质。与金属支架不同，US2010 / 0004735中描述的聚合物支架旨在在体内仅保留一段有限的时间。该支架由生物可降解或生物可蚀性聚合物制成。在许多治疗应用中，支架在体内存在一段有限的时间是必需的，直至完成其预定功能，例如保持血管通畅和/或药物递送。此外，据信，与金属支架相比生物可降解支架允许用于解剖学管腔的改进愈合，其可以导致晚期血栓的发病率降低。在这些情况中，与金属支架相比希望使用聚合物支架特别是生物可蚀性聚合物支架治疗血管，以便血管中假体仅存在有限的时间。然而，开发聚合物支架时还需要克服许多挑战。
[0016]本领域人员了解当经受诸如压接(crimping)和球囊扩展力的外部载荷时影响聚合物支架保持其结构完整性和/或形状的能力的各种因素。这些相互作用很复杂，并且作用机理未完全理解。根据现有技术，区分由塑性变形扩展至展开状态的聚合物、生物生物可再吸收支架类型和功能相似的金属支架的特征有很多并且很显著。事实上，几种已接受用于预测金属支架特性的分析或经验方法/模型，作为用于可靠且一致地预测球囊可扩展支架的聚合物承载结构的高度非线性、与时间相关的特性的方法/模型，有不可靠的趋势，如果不是不合适。该模型通常不能提供为了在体内植入支架目的所要求的可接受的确信程度，或不能预测/预料经验数据。
[0017]此外，已经认识到，在医疗装置相关的球囊制造中，例如用于支架展开和/或血管成形术的非相容型(non-compliant)球囊，目前技术水平仅提供了关于当聚合物材料被用于在生物体内经过由支杆相互连接的环的网状物的塑性变形来支撑管腔时该聚合物材料会如何表现的有限信息。简而言之，设计来改善充气的、薄壁球囊结构的机械性能(当球囊充气并支撑管腔时，该机械性能最类似于预装膜(pre-loaded membrane)的机械性能)的方法对展开的聚合物支架的特性仅提供极少的见解。例如，一个不同之处在于聚合物支架中破裂或开裂的发展倾向。因此，尽管在材料上有共享的相似性，本领域人员认识到机理问题非常不同以致不能提供有帮助的见解。充其量，球囊制造技术仅为寻求改善球囊扩展的生物可吸收聚合物支架的特性提供了一般性指导。
[0018]考虑用作聚合物支架的聚合物材料，例如聚(L-丙交酯)(“PLLA”)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(“PLGA”)、D-丙交酯含量少于10%的聚(D-丙交酯-共-乙交酯)或聚(L-丙交酯-共-D-丙交酯)(“PLLA-共-PDLA")以及PLLD / PDLA立体复合物(stereocomplex)，通过与用来形成支架的金属材料对比，可以用下面的一些方式进行描述。合适的聚合物具有低的强度/重量比，这意味着需要更多的材料以提供与金属相当的机械性能。因此，必须将支杆制备得更厚并且更宽以使支架具有以期望半径支撑管腔壁所需的强度。由这样的聚合物制成的支架也往往是易碎的或具有有限的断裂韧度。在使用聚合物，尤其是生物可吸收聚合物(如PLLA或PLGA)时，材料所固有的各向异性以及与比率有关的非弹性性质(即，材料的强度/刚度随材料变形的比率而变化)，只是加重了这种复杂性。
[0019]因此，在通常尚未引起对材料平均机械性能中未曾预料的变化的关注，或尚未要求仔细注意材料平均机械性能中未曾预料的变化的金属支架上进行的工艺步骤或对所述金属支架所作的设计变化，由于在相似载荷条件下聚合物的非线性和有时机械性能不可预测的性质，也不可以应用于聚合物支架。有时是这种情况，需要在完全变得可能更加普遍地预测一种特定情况是由于一个还是另一个因素之前进行广泛校验-例如，缺陷是由制备过程的一个或更多个步骤，或在支架制备之后进行的过程中的一个或更多个步骤，例如曲卷导致的吗？因此，对制备工艺、制备后的工艺的改变，乃至对支架图案设计的相对较小的改变，一般而言，必须经过比如果使用金属材料而不是聚合物更加彻底地研究。因此，由此得出的结论是，当为了对其进行改进而在不同的聚合物支架设计中选择时，作为用来指导远离无价值的路径、并且朝向对改进更有价值的路径的工具，与当对金属支架做作出改变时相比，存在少得多的可用推论、理论或系统的发现法。
[0020]因此，对于在使用各向同性且可塑的金属材料时，以前为本领域所接受的用于支架验证或可行性的推论，本发明人认识到这些推论可能不适合于聚合物支架。聚合物支架图案的变化可能不仅影响支架以其展开状态支撑管腔时的刚度或管腔覆盖范围，而且影响在将支架卷曲或展开时断裂发展的倾向。这意味着，与金属支架相比，关于变化的支架图案是否不会产生不良后果，或不会要求在工艺步骤方面(例如管成型、激光切割、卷曲等)的显著改变，一般不存在可以做出的假设。简言之，金属极其有利的固有性质(在变形率或负载方向和材料的延展性方面一般不变的应力/应变性质)，简化了支架制备工艺，使得在变化的支架图案和/或工艺步骤与支架被可靠地制造(具有新图案且在被植入生物体时无缺陷)的能力之间更容易引出推论。
[0021] 令人遗憾的是，不能预测当卷曲并随后通过球囊展开时为塑性变形的聚合物支架的支杆和环的图案中的变化能达到与金属支架相同或相似的程度。事实上，已经认识到，在聚合物支架的制备步骤中可能会由变化的图案而导致出现未预期到的问题，如果图案换做由金属管制成，那么所述图案不必做任何改变。与金属支架图案的变化相反，聚合物支架图案的变化可能还需要在制备步骤或制备后处理工艺(如卷曲和灭菌)中进行其它修正。
[0022]除满足上述要求之外，还希望支架不透射线或在X射线下荧光透视可见。支架递送的实时可视使易于准确放置支架。心脏病科医师或介入放射科医生能够追踪递送导管通过患者的脉管系统并且将支架准确放置在损伤位点。这通常通过荧光透视或类似的X射线可视过程完成。为了使支架荧光透视可见，它对X射线必须比周围的组织更有吸收力。支架中的不透射线材料可以使得它直接可视。然而，生物可降解聚合物支架(以及一般由碳、氢、氧和氮组成的聚合物)的一个显著的不足在于，它们可以透过射线而没有放射不透性。生物可降解聚合物往往具有与身体组织相似的X射线吸收性。该问题的一种解决方式是，在支架的结构元件上附加不透射线标记物。可以将不透射线标记物以将该标记物固定到结构元件上的方式置于该结构元件内部。然而，在聚合物支架上使用支架标记物面临许多挑战。一个挑战涉及标记物插入困难。US2007 / 0156230中讨论了这些挑战以及相关的困难。
[0023]需要开发用于治疗外周血管的假体，所述假体具有球囊扩展支架的期望特点，所述球囊扩展支架不在血管上施加残余的外向力(如自扩展支架中的情况)，而同时，所述假体还具有足够的回弹性以除了自冠状动脉支架通常不会经受的预期出现在外周血管内的其它载荷事件中恢复以外，还自外周血管中的箍缩载荷或压溃载荷中恢复。还需要制备聚合物支架，使得假体也能够具有至少支撑外周血管所需的最小径向强度和刚度、低横截面和在血管中的有限存在。还需要一种在其作用期间容易使用标准成像技术进行监控，并且能够大量生产的支架。
[0024]发明概述
[0025]本发明提供了用于制造适于解决前述需要的聚合物支架的方法，所述需要包括高压溃恢复能力，例如，在承受50%的压溃载荷后至少恢复约90%至95%。将支架从聚合物管上切割下来并且卷曲到球囊上。相应地，本发明提供了用于制造球囊可扩展的、塑性变形的支架的方法，所述支架从管上切割下来并且适于用作外周支架。这样，通过实施本发明能够消除自扩展支架的缺点。
[0026]迄今为止，本领域依赖于金属或合金以支撑和治疗外周血管。如上文所提到的，一旦将金属支架植入，它会永远留在体内，这是不期望的。因此，由在治疗堵塞的血管后溶解的材料制成的支架比起金属支架将更为可取。然而，聚合物比金属软得多。如果将它用作金属替代物，需要新的 设计方案。
[0027]聚合物支架中需要高径向力、小卷曲剖面以及压溃恢复性。如果不能对材料充分改进以满足这些要求，那么就需要对支架的支杆网络的设计进行修改。存在一些已知的增加径向屈服强度的方法。一种方法是增加壁的厚度，另一种方法是增加支杆的宽度。然而，这两种修改都会导致在卷曲状态时装置的更大的剖面。因此，必需使装置具有小的卷曲剖面以及增大的刚度和强度，并且这在本领域中一直未解决。
[0028]应理解，通过本文描述的方法制造的聚合物支架的方面与先前本领域中关于球囊可扩展支架或在外周血管中使用的支架的适合性已得出的结论相矛盾。与自扩展支架有关的问题是已知的。因此，需要寻找替代物。然而，传统观点认为，与自扩展支架相反，具有足够的径向强度和刚度的球囊扩展支架并不是合适的替代物，尤其是在会给植入的假体强加高的弯曲和/或变形力的血管中。
[0029]根据本发明，通过本文所描述方法制造的压溃可恢复的聚合物支架具有期望的径向刚度和屈服强度、断裂韧度以及卷曲直至目标递送直径的能力，将适当地平衡以下三个竞争的设计属性:径向屈服强度和刚度对断裂韧度，体内性能对适于递送到血管位点的紧密度，以及压溃恢复性对径向屈服强度和刚度。[0030]本文所公开的是用于制造支架方法的实施方案，所述支架可以有效地平衡这些竞争的需求，从而提供一种可承受慢性外向力的假体的替换物。从本公开内容可以理解，由本发明方法制备和测试了不同聚合物支架组合，以便更好地理解支架的特点，这些特点至少可以满足下列需要:不牺牲期望的最小径向刚度和强度、回缩(recoil)、展开能力和卷曲剖面的支架的压溃恢复能力；在展开阶段的急性回缩-通过球囊展开的I / 2小时内直径减小的量；递送/展开剖面-即，在卷曲过程中当保持结构完整时支架尺寸能够减小的量；体外径向屈服强度和径向刚度；当支架卷曲并通过球囊扩展时，或当植入血管中并承受弯曲、轴向压缩、径向压溃和径向压缩载荷的组合时，最小裂缝形成/传播/断裂；当通过球囊扩展时，支架环展开的一致性；和充足的箍缩/压溃刚度。
[0031]在视为本公开的一部分的相关美国申请第13 / 015, 474号(案卷号104584.10)和第13 / 015，488号(案卷号104584.15)中也描述了根据如本文中所描述方法产生的压溃可恢复支架的各种属性，例如支架性能的不同比例，例如涉及压溃可恢复性的支杆和连接件尺寸(如本文所讨论)和关系；展开下的急性回缩；递送/展开剖面；体外径向屈服强度和径向刚度；径向屈服强度和刚度；当通过球囊扩展时，支架环展开的一致性；以及箍缩/压溃刚度。
[0032]在本发明的一方面中，将一种压溃可恢复支架从7mm、8mm和9_的外径卷曲到2_的外径并且展开，支杆没有断裂和/或过分开裂，当使用聚合物，尤其是脆性聚合物(如PLLA)形成支架结构时，所述支杆的断裂和/或过分破裂是一种典型的问题。
[0033]在本发明的另一方面中，用于支架的对称的、封闭的单元提高了展开一致性并减少了具有压溃恢复能力的支架的断裂问题。
[0034]在本发明的另一方面中，用于制造包含卷曲于球囊导管的支架的医疗装置的方法包括以下步骤:双轴向扩展聚合物前体以形成经扩展的管，使用激光由所述经扩展的管形成支架，将所述支架在比聚合物材料的玻璃化转变温度低约I至10度的卷曲温度下卷曲至球囊导管以及在卷曲后立刻在所述 支架上安装可移除护套以限制卷曲的支架的弹回，其中所述卷曲的支架当展开时在压溃至其直径的至少75%后，能够恢复其直径的至少90%。
[0035]在本发明的另一方面中，用于制造用于植入身体的外周血管中的球囊可扩展医疗装置的方法包括以下步骤:双轴向扩展聚合物前体以形成经扩展的管，以及由所述经扩展的管形成支架，包括形成在冠部结合的支杆以形成环、在冠部的零角半径和通过所述环和连接所述环的连接件形成的对称封闭单元，其中所述支架在压溃至其直径的约50%后能够恢复其直径的超过90%。
[0036]在本发明的另一方面中，用于卷曲球囊可扩展医疗装置的方法包括以下步骤:形成预卷曲支架，包括步骤双轴向扩展PLLA前体以形成经扩展的管，包括施加约100至120psi的压力、约0.5至0.9mm /秒的加热喷嘴速率和约230至240华氏度的温度，和使用皮秒激光，由所述经扩展的管形成支架，包括形成支杆以形成通过纵向连接件连接的环结构，其中不超过四个连接件连接相邻环；以及将支架安装至球囊，包括使用比PLLA的玻璃化转变温度低5至15度的卷曲温度，和在卷曲过程中保持膨胀递送球囊以在卷曲过程中支撑支架的步骤；其中所述支架在压溃至其直径的约50%后能够恢复其直径的超过90%。
[0037]引用并入
[0038]本说明书中提到的所有出版物和专利申请在此处以同等程度通过引用并入，就像每一出版物或专利申请被明确且单独地指出通过引用并入一样，并且就像每个所述的单个出版物或专利申请被完全在此列出一样，包括任何图。
【专利附图】

【附图说明】
[0039]图1为变形的聚合物管的透视图。该管被成型为支架。
[0040]图2A至2D为描述用于形成图1的管之前体的径向和轴向扩展的方法之示意图。
[0041]图3为根据支架的第一实施方案的支架图案的部分平面视图。
[0042]图4为支架结构的部分透视图。
[0043]图5为根据支架的第二实施方案的支架图案的部分平面视图。
[0044]图6A为取自图5中支架图案的VA-VA部分的平面视图。
[0045]图6B为取自图3中支架图案的VB-VB部分的平面视图。
[0046]图7A和7B为示出根据本公开内容的方面的支架特征的实施例的表格。
[0047]图8a至SB示出了支架冠部在其扩展和卷曲状态下的构造。
[0048]图SC至8D示出了对于根据第一实施方案的支架，支架冠部在其扩展和卷曲状态下的构造。
[0049]图SE至8F示出了对于根据替代实施方案的支架，支架冠部在其扩展和卷曲状态下的构造。
[0050]图9B、9C和9D为 支架冠部的扫描电镜(SEM)图片。所述冠部具有约0.00025英寸的内半径。该照片在所述支架通过球囊扩展之后拍摄。
[0051]图9A、9F和9G为支架冠部的扫描电镜(SEM)图片，所述冠部具有基本上比图9B、9C和9D中支架冠部内半径更大的内半径。该照片在所述支架通过球囊扩展之后拍摄。
[0052]图1OA至IOB示出了支架的第一实施方案，所述支架包括在连接环的连接件上形成的不透射线的标记物结构。图1OA示出了扩展的形态，并且图1OB示出了在卷曲的形态中不透射线的标记物相对于支架环的折叠支杆的位置。
[0053]图1lAUlB和IlC为描述支架的压溃恢复能力与壁厚之间关系的图解。图1lA示出了支架在未变形(未加载)状态和在承受箍缩载荷时的变形状态(以虚线画出)的横截面。图1lB至IlC为当支架承受箍缩载荷时不同厚度的等价半圆柱形壳的模型，以示出壁厚对压溃恢复能力的影响。连接在点A和B的弹性元件包含于图1lB至IlC中以用于说明(通过类推)当壁厚度增加时在半壳端部相比于壳本身的以％计的应变能的变化(当支架的箍缩超过其恢复点时发生故障)。
[0054]实施方案详述
[0055]如下对本发明进行披露。首先，解释可能在后续公开过程中使用的术语的定义。其次，主要参考支架的两个实施方案解释制造所述支架的方法(参见图3至7)。本公开内容还提供了测试根据本公开内容(本文中或通过参考相关申请引入的方式)制造的支架样品的结果。
[0056]描述了用于由挤出的聚合物前体制造扩展的聚合物管的扩展方法，随后是用于由经扩展的管形成支架主干的激光切割方法。图案的实例示于图3和5中。接下来描述了不透射线标记物的放置，随后是用于在支架上施加药物-聚合物涂层的方法。最后，描述了卷曲方法。在上述描述之后，本公开内容说明了通过一种或更多种上述方法制造的支架的期望属性。最后，讨论了测试结果，包括支架屈服强度、刚度和压溃恢复的结果。
[0057]为了本公开内容的目的，应用了下列术语和定义:
[0058]“膨胀直径”或“扩展直径”是指支架在其支撑球囊膨胀以将该支架从其卷曲形态扩展以在血管中植入该支架时所达到的最大直径。所述膨胀直径可指超出标称球囊直径的扩张后(post-dilation)直径,例如,6.5mm的半顺应性PEBAX球囊具有约7.4mm的扩张后直径。所述支架直径在通过球囊压力达到其膨胀直径之后由于在球囊移除之后的回缩效应和/或由血管壁施加的压缩力会有一定程度的减小。例如，关于具有图6B中性质的V59支架的扩展，当被置于6.5mm的PEBAX球囊上并且球囊在血管外扩展到扩张后状态时，所述支架内径在发生急性回缩之前和之后将分别约为7.4_和约(1-0.955) X (7.4mm)。为了本公开内容的目的，所述膨胀直径可以为平均血管直径的约1.2倍，并且外周血管的直径通常为约4mm至10mnin
[0059]“理论最小直径”是指支架基于其支杆长度、厚度和宽度的几何形状的最小直径。“理论最小直径”并不依照能在以后展开并作为球囊扩展假体正常工作的支架的最小卷曲剖面定义。相反，它仅是由几何形状，或在直径一致减小之后装置所能占据的最小空间体积来定义的定义。作为公式，所述“理论最小直径”(Dmin)可以如下表示:
[0060]Dmin= ( Σ Swi+ Σ Crj+ Σ Lwk) * ( Π ) -1+2*WT (等式 3)
[0061]其中上面的数量均取自支架的横截面薄片。
[0062]Σ Swi (i=l...η)为η个环支杆所具有的宽度Swi的总和；
[0063]Σ Crj (j=l...m)为m个冠部内半径(乘以2)所具有的半径Crj的总和；
[0064]Σ Lwk(k=l...p)为p个连接件所具有的宽度Lwk的总和；并且
[0065]WT为支架壁厚。
[0066]等式3假设一对折叠的支杆(例如图22B中的支杆420、422)的宽度相同，不论是在靠近所述冠部410或是支杆中间宽度处测量。当所述冠部制备得更厚实，使得该处的宽度宽于环支杆中间宽度时，Swi将由所述冠部处的宽度测定。同样，支杆之间的最小空间定义为相邻的冠部(或凹陷)内半径的2倍，即Crj。
[0067]对于图21的支架尺寸，冠部宽度宽于支杆中间宽度。因此，使用等式3，Dmin为[16*(0.013)+12*(0.0005)+4*(0.0115) ]*( π )-1+2*(0.011)=0.1048 英寸或 2.662mm(在穿过冠部的横截面处计算的最小直径)。假设代替地，横截面取自所述支杆中间宽度处(0.0116替换0.013)，则等式3得出0.0976英寸或2.479mm。
[0068]应该注意的是，等式3假设支杆基本具有方形的横截面。图21中的支架便是这种情况(在冠部的支杆横截面尺寸为0.011X0.013)。对于具有不规则四边形横截面的支杆的支架，例如，自较小直径切割而使得壁厚与外径之比比图1中的情况高得多的支架，Dmin更准确的近似值将是(Σ Swi+ Σ Crj+ Σ Lwk)*( Π )-1,因为在外表面处的支杆的边缘将在延伸超过支杆厚度的表面相互邻接之前在Dmin处邻接。
[0069]所述玻璃化转变温度(在此处称为“Tg”)是在大气压力下聚合物的非晶畴从易碎玻璃态转变为固体可变形或易延展状态的温度。换言之，Tg相当于在聚合物链中链段运动(segmental motion)开始发生的温度。给定聚合物的Tg可以取决于加热速率并且可以被该聚合物的热经历(thermal history)影响。进一步，聚合物的化学结构通过影响聚合物链的移动而极大地影响玻璃化转变 。[0070]“应力”是指如同在对象材料内的平面内通过小区域作用的力中，单位面积上的力。应力可以被分为与平面垂直和平行的分力，分别称为法向应力和剪切应力。例如，拉伸应力为引起对象材料伸展(长度增加)的应力的法向分力。此外，压缩应力为导致对象材料压紧(长度减小)的应力的法向分力。
[0071]“应变”是指在给定的应力或载荷下，材料中发生伸展或压缩的量。应变可以表示为原始长度的分数或百分比，即，长度的变化除以原始长度。因此，应变对伸展是正的，对压缩是负的。
[0072]“模量”可以定义为作用于材料的单位面积上的应力或力的分力除以沿着作用力轴线的应变的比值，所述应变来自所述作用力。例如，材料具有拉伸模量和压缩模量两者。
[0073]“韧性”或“断裂韧性”是在断裂前所吸收的能量的量，或相当于，使材料断裂所需的功的量。一种测量韧性的方法是由从零应变到断裂点应变的应力-应变曲线之下的面积求得韧性。所述应力与材料上的拉伸力成比例，并且所述应变与其长度成比例。于是，所述曲线下的面积与力在聚合物破裂前伸展的距离上的积分成比例。该积分为使样品破裂所需的功(能量)。所述韧性是衡量样品在其破裂前可以吸收的能量的量度。所述韧性与强度之间存在差异。一种强度大但是韧性小的材料被认为是易碎的。易碎的材料强度大，但是在破裂前不能有很大变形。
[0074]如在此处所使用的，术语“轴向的”和“纵向的”可以相互交换使用，并且是指与支架的中心轴或管状结构的中心轴平行或基本平行的方向、方位或线。术语“圆周的”是指沿着支架或管状结构的圆周的方向。术语“径向”是指与支架的中心轴或管状结构的中心轴垂直或基本垂直的方向、方位或线，并且有时被用于描述圆周性质，即径向屈服强度。
[0075]术语“压溃恢复性(crush recovery) ”用于描述所述支架如何从箍缩载荷或压溃载荷恢复，而术语“抗压溃性能”用于描述造成支架永久变形所需的箍缩力。不具有良好的压溃恢复性的支架在移除压溃力之后不会充分恢复其原始直径。如上文所提到的，具有期望的径向力的支架可能具有不可接受的压溃恢复性。而且，具有期望的压溃恢复性的支架可能具有不可接受的径向力。
[0076]图4中示例的聚合物支架由图1中所描绘的聚(L-丙交酯)(“PLLA”)管101形成。用于形成管101的方法从管前体的挤出开始。然后将加热至高于聚合物熔化温度的原料PLLA树脂材料在450华氏度的优选挤出温度下通过模具挤出。所述方法的该步骤的进一步的细节描述于US2011 / 0066222(以下称为‘222公开)。接着仔细控制形成的前体的径向和轴向扩展，优选使用吹塑成型的形式。从该前体开始使用该扩展方法以产生支架的期望机械性能。所述期望性能包括尺寸和形态的一致性，例如结晶度、壁厚和“圆度”、屈服强度、刚度和断裂韧度。然后使用激光切割方法将所得到的管101制成支架。
[0077]在前体的扩展期间使用仔细控制包括压力、速率和温度的参数进行前体的扩展。扩展优选以预定量发生在轴向和径向上以达到期望的结果。将PLLA前体加热到PLLA玻璃化转变温度(即60摄氏度至70摄氏度)以上，但在熔融温度(165摄氏度至175摄氏度)之下，优选约110摄氏度至120摄氏度。
[0078]优选的吹塑成型方法沿着所述前体的纵轴以预定的纵向速度使前体逐渐变形。管变形方法旨在使聚合物链定向在径向和/或双轴方向。如上文所述，根据诸如压力、热(即温度)、变形速率的工艺参数的准确选择实施引起重排的定向或变形以在所述变形过程中影响材料结晶性和结晶形成的类型。
[0079]在一替代实施方案中，所述管可以由聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)(“PLGA”)、聚己内酯、(“PCL”)和其他合适的半结晶共聚物或这些聚合物的混合物制成。橡胶增韧材料还可以通过使用嵌段共聚物或上述材料与诸如聚己内酯、聚乙二醇和聚对二氧环己酮(polydioxanone)的低Tg材料组合的聚合物混合物来实现。或者，可以挤出多层结构。当考虑与许多外周血管的位置，特别是位置靠近四肢的那些相关的复杂的载荷环境时，材料的选择可能会受到限制。
[0080]聚合物管经受的径向扩展的程度能够部分地表征诱导的圆周分子和晶体取向以及圆周方向上强度的程度。径向扩展的程度通过径向扩展(“RE”)比量化，定义为RE比=(扩展后管的内径)/ (管的原始内径)。所述RE比也可以用百分数表示，定义为RE%= (RE比-1)乘以100%。所述聚合物管经受的轴向扩展的程度能够部分地表征诱导的轴向分子或晶体取向以及轴向上的强度。轴向延伸的程度通过轴向延伸(“AE”)比量化，定义为AE比=(延伸后管的长度)/ (管的原始长度)。所述AE比也可以用百分数表示，定义为 AE% =(AE 比-1)乘以 100%。
[0081]吹塑成型包括首先将所述管前体(或前体)放置在中空的圆柱件或模具中。所述模具通过将所述前体的外径或表面的变形限制在所述模具的内径来控制所述前体的径向变形程度。同时在所述模具中，前体的温度高于PLUU^Tg以便于变形。该温度是称为“膨胀温度”或“工艺温度”的工艺参数。可以通过加热气体至膨胀温度和将加热过的气体排放至包含前体的模具的外表面来实现加热至膨胀温度。
[0082]同时在模具中，将前体的一端密封或阻塞。因此，将气体引入前体的另一端会增加前体的外表面和模具的内表面之间的区域中相对于环境压力的内部流体压力。所述内部流体压力是被称为“膨胀压力”或“工艺压力”的工艺参数。可用于产生膨胀压力的气体的实例包括但不限于环境空气、基本上纯的氧、基本上纯的氮和其他基本上纯的惰性气体。与其他吹塑成型工艺参数相组合，所述膨胀压力影响所述前体径向和轴向变形以产生示于图1的管101的速率。吹塑成型可以包括拉伸所述前体的一端。将为另一个工艺参数的拉伸力施加至所述前体的一端，同时保持所述前体的另一端固定。
[0083]然后可以在降低压力和/或减小拉力之前或之后将所述径向和轴向变形的前体从\以上冷却至Tg以下。在控制的温度或降温速率下冷却，有助于确保管101在径向扩展和轴向延伸后，保持适当的形状、大小和长度。通过在温度T1^PTgi间的缓慢冷却，可能导致非晶链取向的损失，并导致成品支架的断裂韧性的下降。优选，但不是必须的，所述变形的前体可以在相对冷的气体或液体中快速冷却或骤冷至Tg以下的温度，以保持管在膨胀过程中形成的链取向。所述冷却后的变形前体产生管101，然后可以将其切割以产生描述于图
3、4、6B和7B中的支架。
[0084]图2A-2D示意性地描绘了用于聚合物管同时径向和轴向变形的成型系统500。 图2A描绘了位于模具510内的具有未变形的外直径505的聚合物管501的轴向横截面。模具510将所述聚合物管501的径向变形限制在与所述模具510内径相应的直径515。所述聚合物管501在远端520处闭合。将气体如由箭头525表不的方向输送进入所述聚合物管501的开口端521以增加管501内的内部流体压力。
[0085]将拉伸力522以轴向方向施加到远端520。在其他实施方案中，将拉伸力施加到其近端521和远端520。
[0086]将所述聚合物管500的圆形带或段通过喷嘴530加热。所述喷嘴具有流体口，其将诸如热空气的加热过的流体引导至模具510的两个圆周位置，如箭头535和540所示。图2B描绘了径向横截面，其示出模具510内的管501，以及由结构件560所支撑的喷嘴530。额外的流体口可以位于模具510的其他圆周位置，以便于在模具510和管501的圆周周围均匀加热。加热过的流体在模具510的周围流动，如箭头555所示，以加热模具510和管501至高于环境温度的预定温度。
[0087]所述喷嘴530沿所述模具510的纵轴573平移，如箭头565和567所示。即，所述喷嘴530沿着平行于所述模具510的所述纵轴573的方向直线移动。随着喷嘴530沿着模具510的轴线平移，管501径向变形。管501的升高的温度、所施加的轴向拉力和所施加的内部压力的组合引起管501的同时轴向和径向变形，如图2C和2D中所描绘的那样。
[0088]图2C描绘了具有聚合物管501的未变形部分571、正在变形的部分572，和已变形的部分570的系统500。从每个部分完全围绕中心轴573扩展的角度讲，部分570、571、572中的每一个是圆形的。正在变形的部分572处于在径向方向上的变形过程中，如箭头580所示，并且处于在轴向方向上的变形过程中，如箭头582所示。已变形的部分570已经变形并且具有与模具510的内径相同的外径。
[0089]图2D描绘了图2C之后某时刻的系统500。图2D中正在变形的部分572的位置超过图2C中未变形部分的位置。此外，图2D中已变形的部分570的位置超过图2C中正在变形的部分572的位置。因此，应当理解，正在变形的部分572沿纵轴573直线传播，与热源530移动的通常方向565、567相同。
[0090]在图2D中，正在变形的部分572已经从在图2C中的原先位置传播或转移轴向距离574。已变形的部分570已经生长增长了相同的轴向距离574。管501的变形以选定的纵向速率沿所述管的纵轴573逐渐发生。此外，管501的长度已经比图2C增加了距离523。
[0091]根据其他工艺参数，热源或喷嘴530在模具510上直线平移的速率可以对应于聚合物管501的传播的纵向速率(也称为轴向传播速率)。因此，热源530已移动的距离574与已变形的部分570增长的距离575相同。
[0092]喷嘴530在模具510上直线平移的速率或速度是这样的工艺参数，该参数涉及将一段聚合物管在膨胀温度下加热的时间量以及这样的加热在聚合物管段内的均匀性。
[0093]应理解，拉伸力、膨胀温度和膨胀压力同时施加到管501，同时喷嘴530以恒定的速度在模具上直线移动。此外，所述“膨胀压力”是在聚合物管在模具内吹塑成型时聚合物管中的内部流体压力。在图2A-2D中，所述“膨胀温度”是在吹塑成型过程中聚合物管的受限段被加热的温度。所述“受限段”是被喷嘴530包围的聚合物管的段。“受限段”可以包括正在变形的部分572。可以通过将气体加热至膨胀温度并且将加热的气体从喷嘴530排放至包含聚合物管的模具510上来实现将聚合物管加热至膨胀温度。
[0094]上述吹塑成型方法的工艺参数包括但不限于拉伸力、膨胀温度、膨胀压力和喷嘴平移速率或直线移动速度。预期管在吹塑成型过程中变形的速率至少取决于这些参数。变形速率同时具有径向分量(由图2C和2D中的箭头580所示)，和轴向分量(由箭头582所示)。据信，径向变形速率更大地依赖于膨胀压力并且轴向分量更大地依赖于热源沿管之轴线的平移速率。此外，预期变形速率依赖于未变形的部分571中聚合物预先存在的形态。另外，由于变形率是随时间变化的过程，预期其对变形的管吹塑成形后所得到的聚合物形态有影响。
[0095]术语“形态”是指所述聚合物的微观结构，其至少部分可以由聚合物的百分结晶度、聚合物中晶体的相对尺寸、聚合物中晶体空间分布的均匀性的程度、和分子和/或晶体的长程有序程度或优选取向表征。形态也可以指橡胶增韧材料中相分离的程度。结晶度百分比是指聚合物中结晶区域与无定形区域的比例。聚合物晶体可以在尺寸上不同，有时会围绕核几何排列，并且这种排列可以是具有或不具有优选方向的取向的。当额外的聚合物分子加入有序排列的聚合物分子链时，聚合物晶体可以从核向外生长。这种生长可能会沿优选方向的取向发生。
[0096] 申请人:认为，所有上述工艺参数影响变形的聚合物管501的形态。如本文所用，“变形的管501”和“吹塑成型的管501”可以互换使用，并且指图2C和2D的聚合物管501之已变形的部分570。不限于特定的理论， 申请人:认为，结晶度百分比的增加将增加聚合物的强度，但当结晶度百分比达到一定水平，也往往使得聚合物变脆和易于断裂。不限于特定的理论， 申请人:认为，使聚合物具有相对小的晶体尺寸具有更高的断裂韧性或抗断裂性。 申请人:还认为，使变形的管501在径向方向、轴向方向和圆周方向上具有空间均匀性也提高了由该变形的管制成的支架的强度和断裂韧性。
[0097]应当指出，上述工艺参数是相互依赖的或彼此结合的。即，一个工艺参数的特定水平的选择影响其他工艺参数的适当水平的选择，这将导致产生具有改进的功能特性(如减少的支杆断裂发生率和减小的回缩)的支架的径向扩展、轴向延伸和聚合物形态的组合。例如，膨胀温度的变化也可能改变得到改进的支架功能性所需的膨胀压力和喷嘴平移速率。
[0098]膨胀温度影响聚合物变形(径向和轴向)的能力，同时影响晶体成核速率和晶体生长速率，如‘222公开的图4所示。其描绘了静态条件下结晶的示意图的示例，显示了作为温度函数的晶体成核速率(“RN”)和晶体生长速率(“RCG”)。晶体成核速率是新晶体形成的速率并且晶体生长速 率是已形成的晶体生长的速率。在‘222公开的图4中RN和RCG的示例性曲线有弯曲的钟式形状，与PLLA的RN和RCG曲线类似。静态结晶的整体速率(“RC0”)是曲线RN和RCG的总和。
[0099]静态结晶可以从聚合物熔体发生，这区别于完全是由于聚合物变形而发生的结晶。在一般情况下，静态结晶往往在聚合物的Tg和Tm之间的温度下在半结晶聚合物中发生。在此范围内的静态结晶速率随温度而变化。Tg附近，成核速率相对较高而静态晶体生长速率相对较低；因此，在这些温度下聚合物往往会形成小晶体。Tm附近，成核速率相对较低而静态晶体生长速率相对较高；因此，在这些温度下聚合物会形成大晶体。
[0100]正如前面所指出的，结晶还由于聚合物的变形而发生。变形拉长聚合物链，并且有时会导致通常在特定方向上取向的纤维结晶。通过在高于Tg的特定膨胀温度下吹塑成型使得由PLLA制成的聚合物管变形导致变形诱导结晶和温度诱导结晶的组合。
[0101]如上所示，聚合物变形的能力依赖于吹塑成型温度(“膨胀温度”)，以及依赖于所施加的内部压力(“膨胀压力”)和拉伸力。随着温度升至高于Tg，施加的压力更容易诱导分子取向。此外，当温度到达Tm，静态晶体生长速率增加且静态成核速率降低。因此，还应当理解，上述吹塑成型方法涉及工艺参数的复杂相互作用，所有的所述工艺参数同时影响结晶度百分比、晶体尺寸、晶体分布的均匀性和优选的分子或晶体取向。
[0102]正如前面提到的，在优选的实施方案中，PLLA管完全由PLLA制成。以下给出了用于具有初始(吹塑成型前)高达约20%，更窄地约5%至约15%的结晶度百分比的PLLA前体的吹塑成型加工参数的优选水平。 申请人:相信以下给出的吹塑成形工艺参数水平导致变形的PLLA管具有50%以下和更窄地从约30%至约40%的结晶度百分比。
[0103]以下描述了用于优选实施方案的工艺参数的近似值。表1提供的工艺条件用于从前体生产管101。然后使管101形成图3-7中所描绘的支架。
[0104]表1:用于生产管101的优选工艺条件.....工艺参数______用于从挤出的_pLLA前体
【权利要求】
1.用于制造包含卷曲到球囊-导管的支架的医疗装置的方法，其包括 双轴向扩展聚合物前体以形成经扩展的管； 使用激光由所述经扩展的管形成支架； 在比所述聚合物材料的玻璃化转变温度低约I度至20度的卷曲温度下将所述支架卷曲至球囊-导管；以及 在卷曲后立刻在所述支架上安装可移除护套以限制所述卷曲支架的弹回； 其中当所述卷曲支架展开时，所述卷曲支架在压溃至其直径的至少75%后能够恢复其直径的至少90%。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物为PLLA，并且所述扩展温度为约110摄氏度至120摄氏度，使得在所述双向扩展的过 程中所述聚合物的晶体成核速率高于其晶体生长速度。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物为PLLA，由至少80%L-丙交酯制成的聚合物、具有PLLA嵌段的嵌段共聚物或包含PLLA的聚合物共混物。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述支架具有大于0.008英寸的壁厚并且使用皮秒绿光激光切割支架图案，其中所述形成步骤还包括基于至少0.008英寸的壁厚，使用两遍所述激光。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述卷曲步骤以2:1、3:1或大于3:1的倍数减少所述支架的直径。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述护套包括在将所述医疗装置包装和灭菌后方便由专业医护人员将所述护套从卷曲支架除去的突出物。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述支架在压溃至其直径的约50%后能够恢复其直径的超过90%。
8.用于制造用于植入身体的外周血管中的球囊可扩展医疗装置的方法，其包括: 双轴向扩展聚合物前体以形成经扩展的管；以及 由所述经扩展的管形成支架，包括形成 在冠部结合的支杆以形成环， 在所述冠部的零角半径，和 通过所述环和连接所述环的连接件形成的对称封闭单元； 其中所述支架在压溃至其直径的约50%后能够恢复其直径的超过90%。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述支架具有至少0.011的壁厚并且所述形成步骤包括使用绿光皮秒激光切割图案。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述零角对应于所述激光能够形成的最小角。
11.如权利要求9所述的方法，所述形成步骤还包括在连接件上形成不透射线标记物储库，所述标记物储库垂直排列以尽可能减少容纳储库所需的连接件长度变化。
12.用于卷曲球囊可扩展医疗装置的方法，其包括: 形成卷曲前的支架，包括以下步骤:双轴向扩展PLLA前体以形成经扩展的管，包括施加约IOOpsi至120psi的压力、约0.5mm /秒至0.9mm /秒的加热喷嘴速率和约230华氏度至240华氏度的温度的步骤，及使用皮秒激光，由所述经扩展的管形成支架，包括形成支杆以形成通过纵向连接件连接的环结构，其中不超过四个连接件连接相邻环；以及将所述支架卷曲至球囊，包括使用比PLLA的玻璃化转变温度低约5度至20度的卷曲温度，和在卷曲过程中保持膨胀递送球囊以在卷曲过程中支撑所述支架的步骤； 其中所述支架在压溃至其直径的约50%后能够恢复其直径的超过90%。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述支杆或连接件的宽度与壁厚的纵横比(AR)为0.4 至 1.4。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述AR为0.4至0.9，所述支架的壁厚为约0.008英寸至0.014英寸并且所述支架的扩展直径为约5mm至8mm。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述AR为0.8至1.4，所述支架的壁厚为0.008英寸至0.014英寸并且所述支架的扩展直径为5mm至8mm。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述支杆通过冠部连接，并且当所述支架具有所述扩展直径时所述冠部具有约90度至115度的最大冠部角。
17.如权利要求12所述的方法，其中通过冠部周围的支杆的接合减小环的直径，其中在环中存在不超过9个冠部并且不超过3个将所述环与相邻环连接的连接件；以及 其中在刚制成的状态下: 所述支架具有8mm至IOmm的外径,所述支架之环的所述冠部角为90度至115度,并且所述支架具有至少0.008英寸的壁厚。
18.如权利要求17所述 的方法，其还包括在由所述经扩展的管形成支架后或形成所述经扩展的管后，将所述支架的温度提高至约47摄氏度保持约I至3周时间。
【文档编号】A61F2/958GK103476365SQ201280019262
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年3月16日 优先权日:2011年4月19日
【发明者】迈克尔·H·恩戈, 米卡埃尔·特罗尔萨斯, 约翰·E·帕普, 亨格·T·阮, 杜德利·贾亚辛哈, 罗恩·法恩巴赫, 格雷戈里·C·奥尔, 乔舒亚·史密斯, 谢永金, 库玉春 申请人:艾博特心血管系统公司