利用红外区域光的光动力的治疗剂或诊断剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种可利用生物体的浸润深度高的近红外光(NIR)、红外光、远红外光等红外区域光的光动力疗法(PDT)或光动力诊断(PDD)中使用的治疗剂及/或诊断剂。癌或感染症的光动力的治疗剂或诊断剂、治疗试剂盒或诊断试剂盒含有：镧系元素粒子等用波长0.7μm～2.5μm的近红外光等的红外区域光进行上转换发光的粒子；和卟啉等光敏剂或5-氨基乙酰丙酸类。
【专利说明】利用红外区域光的光动力的治疗剂或诊断剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及利用红外区域光的光动力的治疗剂或诊断剂。详细而言，本发明涉及含有镧系元素粒子等用红外区域光引起上转换的粒子；和光敏剂或5-氨基乙酰丙酸类的光动力的治疗剂或光动力的诊断剂。
【背景技术】
[0002]对生物体内成像的技术目前在医疗领域必不可少。作为例子，存在下述方法:通过对癌症患者给予5-氨基乙酰丙酸(ALA)，检测出作为代谢物的原卟啉IX(PPIX)的由蓝色光激发产生的红色光发光，由此进行边界不清楚的肿瘤的轮廓的确认，该方法被用于外科手术的辅助。
[0003]利用如上所述的已蓄积在肿瘤内的光敏性物质的荧光产生、进行肿瘤的局部诊断的方法，被称作光动力诊断(PDD)。进而，PPIX被激发时，产生称为单线态氧的活性氧，因此能够破坏癌组织，但由于采用蓝色光激发时组织渗透性低，所以只能破坏表面的癌组织。因此，通过使用组织渗透性更高的激发光可期待治疗效果。如果使用近红外光(NIR)，则不仅能克服组织渗透性低的问题，还能够克服在紫外线~可见光区域激发时的背景荧光、光毒性的问题。作为能够进行具有上述各种优点的NIR激发的工具，已知镧系元素纳米粒子(LNP)(例如参见专利文献I)。通常的荧光基团发出比激发光能量低的光，相对于此，LNP通过NIR激发发出能量更高的可见光的、所谓的上转换发光备受瞩目。
[0004]作为利用了如上所述的上转换发光的光动力疗法(PDT)，例如提出了下述物质:在LNP(NaYF4 ;Yb3+，Er3+)上涂布二氧化硅层，在二氧化硅层中掺杂光敏色素部花青540，在由此形成的表面结合针对癌抗原为特异性的抗体，得到的抗体-LNP复合物(例如参见非专利文献I);在含有稀土元素、进行上转换发光的荧光体微粒的表面经由酰胺键键合末端具有羧基的卟啉类色素而成的、`生物体浸润性高且适合光动力的治疗法等的荧光体微粒-有机色素复合物(例如参见专利文献2)。
[0005]专利文献1:日本特开2007-186580号公报
[0006]专利文献2:日本特开2009-24115号公报
[0007]非专利文献I:J.AM.CHEM.S0C.2007，129，4526-4527
【发明内容】
[0008]PDT是在给予敏化剂之后对患部照射光、利用产生的活性氧或各种自由基等的杀伤效果除去感染菌或癌细胞等的技术，与手术等通常方法相比侵袭性低、也不会留下伤疤，因此作为下一代的治疗法受到瞩目。但是，由于仅能应用至激发敏化剂的光可到达的深度，所以应用范围被限定于皮肤疾病等。正在开发光的到达度尽可能深的、可用波长长的光进行激发的敏化剂，但即使为可用最长波长进行激发的他拉泊芬钠，其激发光也为664nm，远未实现足够的光到达。
[0009]PDD是在给予敏化剂之后照射激发光、通过观察敏化剂发出的荧光来进行诊断的方法，适合于多数敏化剂的激发光在400nm附近，由于被脂肪等遮蔽，因此容易引起假阴性。
[0010]本发明的课题在于提供一种可利用生物体的浸润深度(invasion depth)高的近红外光(NIR)、红外光、远红外光等红外区域光的PDT或PDD中使用的治疗剂及/或诊断剂。
[0011]本发明人等发现:通过组合使用5-氨基乙酰丙酸类和LNP，利用对生物体的浸润深度高的红外区域光的PDT或PDD成为可能，从而完成了本发明。
[0012]即，本发明涉及下述内容:(I)光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，含有用红外区域光进行上转换发光的粒子、和光敏剂或5-氨基乙酰丙酸类；(2)如上述(I)所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，用红外区域光进行上转换发光的粒子为镧系元素粒子；(3)如上述(2)所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，镧系元素粒子为与甘露糖的复合物；(4)如上述(I)~(3)中任一项所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，光敏剂为四吡咯化合物；(5)如上述(I)~(3)中任一项所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，5-氨基乙酰丙酸类为5-氨基乙酰丙酸或其衍生物、或它们的盐；(6)如上述(I)~(5)中任一项所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，红外区域光为波长
0.7μπι~2.5μπι的近红外光；(7)如上述(I)~(6)中任一项所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，用于癌的治疗或诊断。
[0013]根据本发明，利用了对生物体的浸润深度高的红外区域光的PDT或PDD成为可能，能够将一直以来限定于表层的患部的PDT或TOD的对象扩大到全身。
【专利附图】
【附图说明】
[0014][图1]为表示利用市售镧系元素粒子发光的来自原卟啉IX的单线态氧的产生实验的结果的图。
[0015][图2]为表示其他实施方式的利用市售镧系元素粒子发光的来自原卟啉IX的单线态氧的产生实验的结果的图。
[0016][图3]为表示市售镧系元素粒子的细胞毒性试验的结果的图。
[0017][图4]为表示利用市售镧系元素粒子发光和原卟啉IX的癌细胞损伤实验的结果的图。
[0018][图5]为表不其他实施方式的利用市售镧系兀素粒子发光和原卟啉IX的癌细胞损伤实验的结果的图。
[0019][图6]为表示利用合成镧系元素粒子发光的来自原卟啉IX的单线态氧的产生实验的结果的图。
[0020][图7]为表示合成镧系元素粒子的细胞毒性试验的结果的图。
[0021][图8]为表示利用合成镧系元素粒子发光和原卟啉IX的癌细胞损伤实验的结果的图。
【具体实施方式】
[0022]作为本发明的光动力的治疗剂或本发明的光动力的诊断剂，只要含有利用红外区域光进行上转换发光的粒子、和光敏剂或5-氨基乙酰丙酸类即可，没有特别限制，将本发明的光动力的治疗剂或诊断剂与红外区域光的照射装置组合时，除了癌、异形成、细菌.真菌感染部位、病毒感染细胞之外，由过敏导致的炎症部位等病变部的PDT或PDD也成为可能。另外，本发明的光动力的治疗剂或诊断剂也可作为光动力的治疗试剂盒或诊断试剂盒。
[0023]本发明中，所谓红外区域光，是指生物体的透过性高的大致属于0.7μπι~Imm的波长区域的光，所述的红外区域光被分成波长0.7μπι~2.5μπι的近红外光、波长
2.5 μ m~4 μ m的中红外光、波长4 μ m~Imm的远红外光。所述的红外区域光中，可优选使用能量比较高且生物体透过度也高的近红外光，更优选使用波长0.7 μ m~1.5 μ m的近红外光。这些红外区域光由通常的灯或激光光线供给，只要包含这些波长范围的光即可，光源没有特别限定。
[0024]本发明中，所谓上转换是反斯托克斯位移的一种，是指对处于激发状态的原子或分子进一步给与光子时放出能量比最初照射的光高的短波长的光的量子现象，所谓上转换发光，是指对引起上转换的物质照射光时产生的、与激发能量相比能量更高的光(波长比激发光短的光)。
[0025]作为用红外区域光进行上转换发光的粒子(以下，有时称作“上转换粒子”)，可以优选举出含有多个镧系元素离子的粒子，优选平均粒径为10~500nm，更优选50~200nm的微粒，作为镧系元素，可以举出原子编号57~71的La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu这15种元素。上述镧系元素离子中，作为上转换效率高的离子，可以举出Yb3+(镱离子)与Er3+(铒离子)、Ho3+(钦离子)或Tm3+(铥离子)的复合物等。含有Yb3+和Er3+的粒子的情况下，Yb3+因f轨道跃迁而吸收了的红外区域光的能量通过非放射能量跃迁传递给Er3+，由Er3+引起与多光子吸收相似的跃迁，放射出与照射光相比每单位能量更高的可见光。这样的镧系元素粒子众所周知,例如NaYF4 ；Yb/Er的情况吸收980nm的近红外光，放射650nm和550nm附近的可见光，NaYF4 ；Yb/Tm的情况吸收980nm的近红外光，放出800nm的近红外光和460nm的可见光。
[0026]这些镧系元素粒子也可以购入滤光片(screen)用等市售的市售品来使用，也可以使用基于公知的方法制作的合成品。对于镧系元素粒子，例如在NaYF4 ；Yb/Er的情况，可如下合成将 YbCl2.6H20、YbCl3.6H20、ErCl3.6H20、NH4F, NaCl、聚乙烯亚胺、乙二醇混合，用高压釜加热至200°C左右，由此合成。可通过调整详细的组成比、加热温度、时间来合成各种粒径或上转换特性不同的镧系元素粒子。
[0027]被合成的镧系元素粒子可以直接使用，也可以粉碎并进行纳米化以镧系元素纳米粒子(LNP)的形式使用。另外，也可以按照常规方法修饰粒子表面。表面修饰例如可以通过使用糖或氨基酸进行修饰，从而提高生物相容性、或控制向细胞内的摄入。
[0028]例如，贪食癌组织的巨噬细胞具有甘露糖受体、β -葡聚糖受体、Fe受体等，例如通过将对LNP附加了 1-氨基乙基甘露糖(NEtMan)得到的甘露糖-LNP复合物用作探针，能够进行特异性成像。进而，由于癌组织、肿瘤组织与正常组织相比血管透过性显著提高，因此微粒容易从血管流出，并且由于淋巴系统不发达，所以到达了癌组织或肿瘤组织的微粒具有蓄积的特性，通过利用这样的EPR效果(Enhanced Permeation and Retentioneffect)，能够针对癌细胞被动地靶向。若将LNP的粒径控制在50nm~200nm，则给予至血管时，能够使其选择性地到达血管透过性高的组织并蓄积于癌组织或肿瘤组织。
[0029]对于本发明中的镧系元素粒子的给予，其给予方法没有特别限制，只要能够给予至想要进行PDT或TOD的部分即可，除用注射等直接注入的方法之外，可以举出静脉注射、点滴、动脉注射、软膏外敷、经鼻、膀胱注射、灌肠、舌下等给予方法。表1中表示各种镧系元素粒子的发光。需要说明的是，被覆剂的PEI是指聚乙烯亚胺。
[0030][表1]
[0031]
【权利要求】
1.一种光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于， 含有用红外区域光进行上转换发光的粒子；和光敏剂或5-氨基乙酰丙酸类。
2.如权利要求1所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，用红外区域光进行上转换发光的粒子为镧系元素粒子。
3.如权利要求2所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，镧系元素粒子为与甘露糖的复合物。
4.如权利要求1~3中任一项所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，光敏剂为四吡咯化合物。
5.如权利要求1~3中任一项所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，5-氨基乙酰丙酸类为5-氨基乙酰丙酸或其衍生物、或它们的盐。
6.如权利要求1~5中任一项所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，红外区域光为波长0.7μπ?~2.5μ--的近红外光。
7.如权利要求1~6中任一项所述的光动力的治疗剂或诊断剂，其特征在于，用于癌的治疗或诊断。
【文档编号】A61K49/00GK103491980SQ201280020852
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年4月27日 优先权日:2011年5月6日
【发明者】汤浅英哉, 小仓俊一郎, 高桥究, 井上克司, 田中徹 申请人:国立大学法人东京工业大学, 思佰益药业股份有限公司