三环促旋酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本文公开了具有式I的结构的化合物及其药学上适合的盐、酯以及前药，其适用作抗细菌有效的三环促旋酶抑制剂。还涵盖相关药物组合物、用途以及制备所述化合物的方法。
【专利说明】三环促旋酶抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2011年3月15日提交的美国临时申请号61 / 453，011的优先权，所述临时申请以引用的方式并入本文。
[0003]关于联邦资助的研究与发展的声明
[0004]所要求保护的发明是根据由国家过敏症和传染病研究所(National Instituteof Allergy and Infectious D iseases)授予的合同号HHSN272200800042C在政府支持下进行。政府对本发明具有某些权利。
[0005]联合研究协议的参与方
[0006]所要求保护的发明是依据特力乌斯治疗剂公司(Trius Therapeutics, Inc.)与劳伦斯利弗莫耳国家安全有限公司(Lawrence Livermore National Security, LLC)的联合研究协议、根据其美国能源部(United States Department ofEnergy)合同号TC02128.0进行。
[0007]背景
[0008]领域
[0009]本公开涉及药物化学领域，并且具体地说涉及适用作抗生素的化合物及其药物组合物。具体地说，三环促旋酶化合物抑制DNA促旋酶B (GyrB)和拓扑异构酶IV(ParE)。还涵盖治疗细菌感染的相关方法和使用新颖中间体制备所述化合物的方法。
[0010]相关技术的i兑明
[0011]细菌感染引起持续的医疗问题，因为抗细菌药物最终在使用其的细菌中产生抗性。因此，需要具有针对病原细菌的功效的新药物以用于治疗和预防细菌感染。
[0012]用于研发抗细菌药物的一个标靶一直是DNA复制所必需的DNA促旋酶B (GyrB)和拓扑异构酶IV(ParE)。RE40，245中已经公开了促旋酶抑制剂，所述文献特此以引用的方式整体并入本文。
[0013]ffigley, D.B.等，Nature，351 (6328)，624-629，1991 中已经详细地表征了 GyrB酶的口袋(pocket)。还参见，Tsai FT 等，The high-resolution crystal structureofa24~kDa gyrase B fragment from E.coli complexed with oneof the most potentcoumarin inhibitors,clorobiocin.Proteins.1997 年 5 月；28 (I):41_52。
[0014]ParE 酶的口袋已经在 Bellon，S.等 Crystal structuresof Escherichia colitopoisomerase IV ParE subunit (24and43kilodaltons):a single residue dictatesdifferencesin novobiocin potency againsttopoisomerase IV and DNA gyrase,Antimicrob.Agents Chemother.48:1856-1864 (2004)中进行了详细表征。这些参考文献特此以引用的方式整体并入。
[0015]相比之下，以Hurley等为发明人的专利公布是针对适用于蛋白激酶介导的疾病和病状(如癌症)的蛋白激酶抑制剂。参见，例如，US2008 / 0051414、US2009 / 0143399以及 US2009 / 0099165。`
[0016]概述[0017]式I的三环促旋酶化合物抑制DNA促旋酶B (GyrB)和拓扑异构酶IV (ParE)。式I
的化合物具有以下结构
[0018]
【权利要求】
1.一种化合物，其具有式I的结构:
2.如权利要求1所述的化合物，其中L是O。
3.如权利要求1所述的化合物，其中L是S。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R8为H、Cl、F、Br、OH、NH2、1_3C烷基、氨基-1-3C烷基、氨基环丙基、OCH3> OCH2CH3、环丙基、CH2环丙基、CH2C1、CHCl2, CC13、CH2CH2Cl、CH2Br、CHBr2、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、NHNH2、NHOH、NHNHCH3、NHOCH3、NHCD3 > SCH3 或 NHCOH。
5.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是H、CH3>CH2CH3、Cl、OCH3> NHCD3>NHCH3 > NHCH2CH3 或 NH2。
6.如以上权利要求中任一项所述的化合物,其中R8是NHCH3。
7.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中X、Y以及Z分别是CRX、CRy以及CRz；并且
Rx 是 H、CH3、Cl、fc 或F ;
Ry 是 H、CH3> CHF2, CF3> CN、CH2CH3^ Cl、Br 或 F ;并且 Rz 是 H、CH3、CUr 或 F。
8.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R2的所述任选取代的6元芳基或杂芳基环是任选取代的杂芳基环。
9.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R2的所述6元芳基或杂芳基环上的所述O至3个非干扰性取代基是:
选自由 OH、CO2H, CN、NH2, Br、Cl、F、SO3H, SO2NH2, S02CH3> SOCH3> NHOH、NHOCH3 以及 NO2组成的组的取代基；或
含有 O 至 5 个 O、S 或 N 杂原子、任选被 OH、CN、=0、NH2, NHOH、=NOH, =NNH2, =NOCH3^ Br,F、Cl、SO3H或NO2取代的任选取代的C1-15烃基残基。
10.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R2上的2个相邻非干扰性取代基形成一个或多个稠环；并且 其中所述一个或多个稠环与R2的所述6元芳基或杂芳基环的组合包含5至15个成员，以及O至5个0、S或N杂原子，任选被0H、=0、CN、NH2, Br、F或Cl取代。
11.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R2选自由任选取代的嘧啶基、苯基以及吡啶基组成的组；或 其中存在与所述一个或多个稠环组合的R2的所述任选取代的6元芳基或杂芳基环，并且所述6元芳基或杂芳基环选自由以下组成的组:任选取代的吲哚基、氮杂吲哚基、嘧啶并吡啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、异吲哚啉基、苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、二氢咪唑并吡啶基、四氢异吲哚基、苯并吡喃基(chromenyl)、苯并噻吩、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、吲噪琳、氣杂吲哚噪琳基以及
12.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是任选被CH(OH) CH3、C (OH) (CH3) 2、OCH3> CN、CH3, CH2CH3, 0-环丙基、SCH3、Br、Cl、F或NH2取代的嘧啶基或吡啶基。
13.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R2选自图表1中的取代基的组。
14.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是任选取代的ORa并且Ra是任选取代的嘧啶基或吡啶基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中Ra是未取代的嘧啶基或被CH3或NH2取代的嘧啶基。
16.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是任选取代的仲胺或叔胺，所述仲胺或叔胺通过其N附接至所述C环，R4进一步包含伯胺或仲胺，其中所述伯胺或仲胺不直接地附接至所述C环； 其中不直接附接至所述C环的所述伯胺或仲胺位于呈结合构象的所述化合物中，其中: Y的C或N原子与所述伯胺或仲胺的N之间的距离是约7人至约10.5 A； R8所附接的C原子与所述伯胺或仲胺的N之间的距离是约6入至约9 A； R4所附接的C原子与所述伯胺或仲胺的N之间的距离是约3.5 A至约6人;并且 R2所附接的C原子与所述伯胺或仲胺的N之间的距离是约5 A至约7.5 A。
17.如以上权利要求中任一项所述的化合物 其中R4是含有I至3个N原子、O至3个O原子以及O至I个S原子的任选取代的4至14元饱和环杂脂族叔胺环系统；并且 其中所述任选取代的4至14元饱和环杂脂族环系统是任选取代的单环、稠环系统、桥环系统或螺环系统。
18.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是所述任选取代的叔胺，所述叔胺通过其N附接至所述C环，其中所述任选取代的叔胺包含与所述叔胺的N相隔2至3个原子的至少一个另外N。
19.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是被I至2个非干扰性取代基取代的非环状仲胺或叔胺。
20.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4选自由任选取代的吡唑基、苯基、哌嗪基、吡啶基以及四氢吡啶基组成的组。
21.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是所述含有O至3个N、O或S杂原子的任选取代的5至10元不饱和环状或杂环残基，其包含选自由CH3、NH2、F、C1以及CH2NH2组成的组的O至2个任选的取代基。
22.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4上的所述非干扰性取代基是选自由0H、NO、CO2H, CN、順2、Br、Cl、F、SO3H以及NO2组成的组的取代基，或是含有O至5个O、S或 N 杂原子、任选被 OH、CN、=0、NH2、=NOH、=NNH2、=NOCH3、Br、F、C1、SO3H 或 NO2 取代的 C1-15经基残基。
23.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是H或选自图表3、4以及5中的取代基的组的取代基。
24.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中` L是O ;
R8 是 NHCH3 ；X、Y以及Z分别是CRX、CRy或CRZ，并且其中Rx是H或F ;RY是H、F、Cl或CF3 ;并且Rz是 H、CH3 或 F ; R2选自图表2中的取代基；并且 R4选自图表6中的取代基。
25.如以上权利要求中任一项所述的在实施例中的化合物。
26.如以上权利要求中任一项所述的在图表7中的化合物。
27.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其中R4是任选取代的仲胺或叔胺，所述仲胺或叔胺通过其N附接至所述C环，所述方法包括:用HR4处理
28.如权利要求27所述的方法，其中在所述处理步骤之前，所述方法进一步包括: 使
29.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其中R4是任选取代的仲胺或叔胺，所述仲胺或叔胺通过其N附接至所述C环，所述方法包括: 在碱性条件下用R2LH处理
30.如权利要求29所述的方法，其中在所述处理步骤之前，所述方法进一步包括:
31.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其中R4是任选取代的仲胺或叔胺，所述仲胺或叔胺通过其N附接至所述C环，所述方法包括:用HR4处理
32.如权利要求31所述的方法，其中在所述处理步骤之前，所述方法进一步包括: 使
33.如权利要求31所述的方法，其中在所述处理步骤之前，所述方法进一步包括: 在所述反应步骤之前使
34.一种中间体化合物，其具有以下结构:
35.如权利要求34所述的中间体化合物，其中所述中间体化合物是胺保护的中间体，其中所述化合物中的一个或多个氮被苄氧羰基(Cbz)或BOC保护。
36.如权利要求34或35所述的中间体化合物，其中所述G1和G2是独立地选自由甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、O-嘧啶、O-苯基以及O-吡啶组成的组的离去基团。
【文档编号】A61P31/04GK103562208SQ201280020849
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月14日 优先权日:2011年3月15日
【发明者】丹尼尔·本森, 约翰·芬恩, 李锡忠, 陈智勇, 坦·土·莱姆, 李晓明, 迈克尔·奇佐斯, 迈克尔·郑, 托安·B·恩古耶, 菲利斯·莱特斯通, 莱斯莉·威廉·塔里, 张均笏, 保罗·阿里斯托夫, 道格拉斯·W·菲利普森, 塞尔吉奥·E·王 申请人:特留斯治疗公司, 劳伦斯利弗莫尔国家安全有限公司