二(氟烷基)-1,4-苯二氮杂*酮化合物的制作方法
【专利摘要】本发明披露式(I)化合物或其前药；其中：R1为-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2为-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；且z为0、1或2。也披露使用这种化合物抑制洛奇蛋白受体的方法，和包含这种化合物的药物组合物。这些化合物适用于治疗、预防或减缓多种治疗领域中的疾病或障碍(诸如癌症)的进展。
【专利说明】二(氟烷基)-1,4-苯二氮杂蕈酮化合物
【技术领域】
[0001]本发明大体涉及适用作洛奇蛋白(Notch)抑制剂的苯并二氮杂--酮化合物。本发
明进一步涉及药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，适用于治疗与洛奇蛋白路径有关的病症(诸如癌症和其它增殖性疾病)。
【背景技术】
[0002]洛奇蛋白信号传导涉及多个细胞过程，诸如细胞命运特异化(celI fatespecification)、分化、增殖、细胞凋亡和血管生成。(Bray, Nature Reviews MolecularCell Biology, 7:678-689(2006) ；Fortini, Developmental Cell 16:633-647(2009))。洛奇蛋白为单次杂二聚跨膜分子。洛奇蛋白家族包括4种受体，即洛奇蛋白I至4，其在结合至DSL家族的配体(Delta_likel、3、4和Jaggedl和2)后活化。
[0003]洛奇蛋白的活化和成熟需要一系列加工步骤，包括由Y分泌酶介导的蛋白水解裂解步骤，Y分泌酶为含有早老素I (Presenilinl)或早老素2 (Presenilin2)、呆蛋白(nicastrin)、APHl和PEN2的多蛋白复合物。在洛奇蛋白裂解后，洛奇蛋白细胞内结构域(NI⑶)自膜释放。释放的NI⑶移位至核中，在核中其与CSL家族成员(RBPSUH、“无毛抑制子(suppressor of hairless) ”和LAG1)协力充当转录活化因子。洛奇蛋白目标基因包括HES家族成员，诸如HES-1。HES-1充当诸如HERPl (也称为HEY2)、HERP2 (也称为HEY1)和HATHl (也称为AT0H1)的基因的转录抑制因子。
[0004]洛奇蛋白路径异常活化会促进肿瘤形成。洛奇蛋白信号传导活化涉及各种实体肿瘤(包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌)和血液肿瘤(诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)的发病机制。洛奇蛋白抑制的作用和其在治疗各种实体和血液肿瘤中的效用描述于Miele, L.等人，Current Cancer DrugTargets, 6: 313-323 (2006) ；Bolos, V.等人，Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007)；Shih, 1.-M.等人，Cancer Research, 67: 1879-1882 (2007) ；Yamaguchi, N.等人，Cancer Research, 68: 1881-1888 (2008) ；Mi eIe, L., Expert ReviewAnt1-cancer Therapy, 8: 1197-1201 (2008) ；Purow,B., Current PharmaceuticalBiotechnology, 10:154-160 (2009) ；Nefedova, Y.等人，Drug ResistanceUpdates, 11:210-218(2008) ；Dufraine, J.等人，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);和Jun, Η.T.等人，Drug Development Research, 69:319-328 (2008)中。
[0005]仍需要适用作洛奇蛋白抑制剂且具有足够代谢稳定性以提供有效量的药物暴露的化合物。此外，仍需要适用作洛奇蛋白抑制剂且可口服或静脉内给予患者的化合物。
[0006]美国专利7，053, 084B1披露适用于治疗神经障碍(诸如阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease))的丁二酰氨基苯并二氮杂攀化合物。所述参考文献披露，这些丁二酰氨基苯并二氮杂革化合物抑制Y分泌酶活性和与类淀粉蛋白的神经沉积物形成有关的类淀粉前体蛋白的加工 。所述参考文献未披露这些化合物用于治疗诸如癌症的增殖性疾病的用途。
[0007]本发明 申请人:已发现具有作为洛奇蛋白抑制剂的活性且在静脉内给药或口服给药后具有足够代谢稳定性以提供有效量的药物暴露的有效化合物。提供这些化合物以适用作具有对可用药性而言重要的合乎需要的稳定性、生物可用率、治疗指数和毒性值的药物。
【发明内容】
[0008]本发明通过提供适用作洛奇蛋白信号传导路径的选择性抑制剂的二(氟烷基)-1，4_苯并二氮杂:擧酮化合物(包括其前药)来满足上述需要。
[0009]本发明也提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体；和至少一种式(I)化合物或其前药。
[0010]本发明也提供治疗与洛奇蛋白受体的活性有关的疾病或障碍的方法，所述方法包含给予哺乳动物患者式(I)化合物或其药学上可接受的前药。
[0011]本发明也提供制备式(I)化合物或其前药的方法和中间体。
[0012]本发明也提供用于疗法中的式(I)化合物或其前药。
[0013]本发明也提供式(I)化合物或其前药用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
[0014]式(I)化合物和包含这种化合物的组合物为洛奇蛋白抑制剂且可用于治疗、预防或治愈各种洛奇蛋白受体相关病症。包含这些化合物的药物组合物适用于治疗、预防或减缓多种治疗领域中的疾病或障碍(诸如癌症)的进展。
[0015]本发明的这些和其它特征将随着披露内容继续而以展开形式阐述。
【专利附图】
【附图说明】
[0016]通过参考下文所述的附图来说明本发明。
[0017]图1展示实施例1化合物的N-1形式的实验(在约25°C )和模拟(在约25°C )PXRD 图(CuKoa=l,5418A)e
[0018]图2展示实施例1化合物的A-2形式的实验(在约25V )和模拟(在约25V )PXRD 图(CuKa λ=1,5418 Α)β
[0019]图3展示实施例1化合物的ΕΑ-3形式的实验(在约25°C )和模拟(在约25°C )PXRD 图(CuKct λ= 1.5418 Α)?
[0020]图4展示实施例1化合物的THF-2形式的实验(在约25°C )和模拟(在约_50°C )PXRD 图(CuKa λ=1.5418 A)。
[0021]图5展示实施例2化合物的M2-1形式的实验(在约25°C )和模拟(在约25°C )PXRD S! CuKa λ=1.54181)=
[0022]图6展示实施例1针对TALLl人类T细胞急性淋巴母细胞性白血病的抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组；(□)实施例l，5mg/kg/adm，QDX3, IV。
[0023]图7展示实施例2对T细胞急性淋巴母细胞性白血病细胞系TALLl的体内抗肿瘤活性。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组；(Λ )实施例2，12mg/kg，QDX 15 ; ( )实施例 2，6mg/kg，QDX 15 ;()实施例 2，3mg/kg, QDX 15 ；( A)实施例 2，1.5mg/kg, QDX 15 ；(o)实施例 2,0.75mg/kg，QDX 15。
[0024]图8展示实施例2对人类乳腺癌细胞系MDA-MB-157的体内抗肿瘤活性。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(ο)对照组；(▲)实施例2，24mg/kg;(_)实施例2,18mg/kg ； (.)实施例 2,12mg/kg。
[0025]图9展示实施例1与达沙替尼(dasatinib)的组合化学疗法对ALL-SIL T细胞淋巴母细胞性白血病的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组;(?)实施例1,3.75mg/kg/adm,每周QDX3,并维持7周,PO ； ( )达沙替尼，IOmg/kg/adm, QDX49, PO ； ( □)实施例 1,3.75mg/kg/adm,每周 QDX 3，并维持 7 周，PO+达沙替尼，10mg/kg/adm, QDX49, PO。当在同一天给予时,大约同时给予两种药剂(实施例1在达沙替尼之前I小时以内给予)。
[0026]图10展示实施例1与达沙替尼的组合化学疗法对ALL-SILT细胞淋巴母细胞性白血病的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组；(?)实施例 1,7.5mg/kg/adm,每周 QDX 3,并维持 7 周,PO ; ( )达沙替尼，IOmg/kg/adm, QDX49,PO ； ( □)实施例 1,7.5mg/kg/adm,每周 QDX 3,并维持 7 周，PO+ 达沙替尼，I Omg/kg/adm,QDX49，P0。当在同一天给予时，大约同时给予两种药剂(实施例1在达沙替尼之前I小时以内给予)。
[0027]图11展示实施例1与紫杉醇的组合化学疗法对MDA-MB-468人类乳腺癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组；(?)紫杉醇，12mg/kg/adm, Q7DX6, IV ； ( A )实施例 1,3.75mg/kg/adm,每周 QDX 3,并维持 7 周,PO ; ( □)实施例I与紫杉醇的组合。
[0028]图12展示实施例1与紫杉醇的组合化学疗法对MDA-MB-468人类乳腺癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组；(?)紫杉醇，12mg/kg/adm, Q7DX6, IV ; ( ▲)实施例 1,7.5mg/kg/adm,每周 QDX 3,并维持 7 周，PO ; ( □)实施例I与紫杉醇的组合。
[0029]图13展示实施例1与他莫西芬的组合化学疗法对MCF7人类乳腺癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组；()他莫西芬，20mg/kg/adm, Q2DX 12, IP ； ( ?)实施例 1,3.75mg/kg/adm,每周 QDX 3，并维持 3 周，PO ; ( □)实施例1与他莫西芬的组合。
[0030]图14展示实施例1与他莫西芬的组合化学疗法对MCF7人类乳腺癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组；()他莫西芬，20mg/kg/adm, Q2DX 12, IP ； ( ?)实施例 1,7.5mg/kg/adm,每周 QDX 3,并维持 3 周,PO ; ( □)实施例I与他莫西芬的组合。
[0031]图15展示实施例1与地塞米松(Dexa)的组合化学疗法对人类T-ALL白血病异种移植物HPB-ALL的协同抗肿瘤功效。各符号表不一组6至8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组;(?)地塞米松，7.5mg/kg/adm, QDX 14, IP ； ( Δ )实施例 1,3.75mg/kg/adm,每周QDX 3，并维持3周，PO ; ( □)实施例1与地塞米松的组合。
[0032]图16展示实施例1与卡钼的组合化学疗法对PA-1人类卵巢畸胎癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(.)对照组；(□)卡钼，90mg/kg/adm, Q7DX3, IV ； ( Δ )实施例 1，lmg/kg/adm，QDX21，PO ; ( ?)实施例1 与卡钼的组合。【具体实施方式】
[0033]本发明的第一方面提供式(I)化合物或其前药，所述式(I)为:
[0034]
【权利要求】
1.一种式⑴化合物，
2.如权利要求1的化合物，其中:
R1 为-CH2CF3 或-CH2CH2CF3 ;且
R2 为-CH2CF3 或-CH2CH2CF315
3.如权利要求1的化合物，其中: z为O或I。
4.如权利要求1的化合物，其中:
R1 为-CH2CH2CF3 ;且
R2 为-CH2CH2CF315
5.如权利要求4的化合物，其中: z为O或I。
6.如权利要求1的化合物，其中: z为I或2。
7.如权利要求1的化合物，其选自:(2R，3S)-N-((3S)-1-甲基_2_氧代-5-苯基-2，3- 二氢-1H-1, 4-苯并二氮杂 xjl -3-基)-2, 3- 二(3，3, 3- 二氟丙基)丁二酸胺(I)；(2R, 3S) -N- ((3S) ~2~ 氧代 _5-苯基-2，3~ 二氧-1H-1, 4~ 苯并二氣杂ijL _3~ 基)-2，3~ _.(3，3，3-二氟丙基)丁二酰胺(2) ; (2R, 3S)-N-((3S)_1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢!4-苯并二氣杂」丨? _3_基)-2- (2，2，2_ 二氣乙基)-3- (3，3，3- 二氣丙基)丁二酰胺⑶；(2R，3S)-N-((3S)-1-甲基 _2_ 氧代-5-苯基-2，3- 二氢-1H-1，4-苯并二氮杂单_3_基)-3- (2，2，2- 二氟乙基)-2- (3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺⑷；(2R, 3S) -N- ((3S) -1- (2H3)甲基 _2_ 氧代-5-苯基-2，3- 二氧-1H-1, 4-苯并二氣杂草-3-基)-2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酸胺(5) ； (2R, 3S) -N- ((3S) -rJ-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3- 二氧-1H-1, 4-苯并二氣杂i|1-3-基)-2, 3- 二(3，3, 3- 二氣丙基)丁二酰胺(6) ;(2R，3S)-N-((3S)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂卓-3-基)-2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酸胺(7)；(2R，3S) -N-((3S) -8-氟-1-甲基 _2_ 氧代-5-苯基-2，3- 二氢-1H-1，4-苯并二氮杂草-3-基)_2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(8) ； (2R，3S)-N-((3S)_7-甲氧基-1-甲基 ~2~ 氧代 _5_ 苯基-2，3_ _氧-1H-1, 4-苯并一氣杂卓-3-基)-2，3- 一 (3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(9) ； (2R，3S) -N- ((3S) ~7~ 氟-1-甲基 _2_ 氧代-5-苯基-2，3- 二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基)_2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酸胺(10)；(2R，3S) -N- ((3S) -8-氣-1-甲基 _2-氧代 _5-苯基-2，3- 一氢^ -1H-1，4-苯并一氣杂.-3-基)_2，3- 二(3，3，3- 二氟 丙基)丁二酰胺(11) ； (2R，3S)-N-((3S)_9-甲氧基 _2_ 氧代_5_苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂片1-3-基)-2，3-二(3，3，3-二氟丙基)丁二酰胺(12) ； (2R，3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3- 二氢-1H-1，4-苯并二氮杂草-3-基)-2，3_ 二 (3，3，3-三氟丙基)丁二酰胺(13) ; (2R，3S)-N-((3S)_7-甲氧基 _2_ 氧代 _5-苯基-2，3- 一氢^ -1H-1，4-苯并一氣杂? -3-基)-2，3- 一(3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(14) ； (2R，3S)-N-((3S)_8-氰基-9-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂_.拳,-3-基)_2，3-二(3，3，3-二氟丙基)丁二酰胺(15)； (2R，3S) -N- ((3S) -8，9- 二氯-2-氧代-5-苯基-2，3- 二氢-1H-1，4-苯并二氮杂草-3-基)_2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(16) ； (2R，3S)-N-((3S)_9-氟-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂 -3-基)-2，3-二(3，3，3-二氟丙基)丁二酉先胺(17) ； (2R，3S) -N- ((3S) -9-氯-2-氧代-5-苯基-2，3- 二氢-1Η-1，4-苯并二氮杂萆-3-基)-2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酉先胺(18) ； (2R，3S) -N- ((3S) ~2~ 氧代-5-苯基 _2，3- 一氢^ -1Η-1，4-苯并一氣杂1:|1-3-基)-3- (4，4，4- 二氣丁基)~2~ (3，3，3- 二氣丙基)丁二酰胺(19) ;(2R，3S)-Nl-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂中._3_基)-3_(4，4，4- 二氟丁基)-2_(3，3，3- 二氟丙基)丁二酰胺(20);和(2R，3S) -N- ((3S) -9- ((2-甲氧基乙基)氣基)~2~ 氧代 _5-苯基-2，3-—氣-1H-1，4-苯并二氮杂卓-3-基)-2，3- 二(3，3，3- 二氟丙基)丁二酸胺(21)。
8.如权利要求1的化合物，其选自:
9.如权利要求8的化合物，其中所述化合物为:
10.如权利要求9的化合物，其中所述化合物呈结晶形式N-1，其特征在于以下中的一个:a)模拟粉末X射线衍射图实质上如图1所示和/或观测PXRD图实质上如图1所示；b)粉末X射线衍射图包含四个或四个以上，优选为五个或五个以上选自以下的2Θ 值(Ο?Καλ=1.5418 Α): 5.7±0.2、7.5±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、15.2±0.2、16.8±0.2、20.2±0.2和20.7±0.2，其中形式N-1的所述PXRD图是在约20°C的温度测量； c)单位晶胞参数实质上等于以下: 晶胞尺寸:
11.一种药物组合物,其包含如权利要求1至10中任一项的化合物；和药学上可接受的载体。
12.如权利要求1至10中任一项的化合物，其用于治疗癌症的疗法中。
13.如权利要求1至10中任一项的化合物，其用于制造治疗癌症的药物。
14.一种组合，其含有如权利要求1至10中任一项的化合物；和用于治疗癌症的选自达沙替尼、紫杉醇、他莫西芬、地塞米松和卡钼的一种或多种其它药剂，供相继或同时使用。
【文档编号】A61P35/00GK103717576SQ201280025022
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年3月22日 优先权日:2011年3月22日
【发明者】C.奎斯内里, 金崇薰, F.李, A.加瓦伊 申请人:百时美施贵宝公司