新型双氨基喹啉化合物及其制备的药物组合物和它们的用途
【专利摘要】本发明公开了一种新型的双氨基喹啉化合物、包含这些新型双氨基喹啉化合物的药物组合物以及在生物系统中用于抑制自噬的方法。作为本发明的另一个方面，根据本发明单独使用化合物和/或组合物，或与至少一种额外的抗癌剂联合治疗癌症患者的方法。作为本发明的另一个方面，采用根据本发明的化合物治疗病状和/或病况的方法，其中抑制自体吞噬起到良好的治疗作用，所述病状和/或病况包括类风湿性关节炎、疟疾、抗磷脂抗体综合症、狼疮、慢性荨麻疹和干燥（Sjogren′s）病。
【专利说明】新型双氨基喹啉化合物及其制备的药物组合物和它们的用途
[0001]相关申请及基金资助
[0002]本申请要求了标题与本申请一样的美国临时申请的优先权，其申请号为US61/480,641,申请日为2011年4月29日，该申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
[0003]本发明由政府 支持完成，由美国国家癌症研究所的Abramson癌症中心试办基金赞助。政府拥有本发明的某些权利。
【技术领域】
[0004]本发明涉及新型的双氨基喹啉化合物、包含这些新型双氨基喹啉化合物的药物组合物以及在生物系统中用于抑制自噬的方法。作为本发明的另一个方面，根据本发明单独使用化合物和/或组合物，或与至少一种额外的抗癌剂联合治疗癌症患者的方法。作为本发明的另一个方面，单独采用本发明化合物联合放射治疗，或与本文另作说明的额外的抗癌剂联合的用途。作为本发明的另一个方面，采用根据本发明的化合物治疗病状和/或病况的方法，其中抑制自体吞噬起到良好的治疗作用，所述病状和/或病况包括类风湿性关节炎、疟疾、抗磷脂抗体综合症、狼疮、慢性荨麻疹和干燥(Sjogren' s)病。
【背景技术】
[0005]自噬由将细胞器和蛋白隔离在自噬小泡(AV)中，并通过溶酶体融合将其消化(I)组成。自噬允许肿瘤细胞在代谢和治疗压力下存活(2-5)。多篇文献指出，治疗诱导的自噬对许多的抗癌剂是重要的抵抗机制。
[0006]氯喹(CQ)(化合物1，图1)衍生物通过抑制溶酶体来阻断自噬(3、6、7)。氯喹和安慰剂与卡莫司汀和放射疗法治疗神经胶质瘤患者的随机对照III期临床试验中，报道了用氯喹治疗的患者中存活时间翻倍的趋势。基于这些结论，已经启动了将癌症治疗与羟化氯喹(HCQ ;图1化合物2)(增加剂量时比氯喹更安全)联合的临床试验。初步结果显示，这些联合具有活性(9)，但是，是否由于HCQ的加入使得活性恒定依然不清楚。抑制自噬需要高微摩尔浓度的HCQ。虽然在癌症患者中存在一些使用HCQ抑制自噬的药效证据，但不是恒定的，因为在所有患者中都没有获得足够的浓度(10)。开放更多潜在的自噬抑制剂的需求没有得到满足。利用多价赋予的热力学优势(11、12)，氯喹的二聚体类似物的设计和合成已经是有超过10年的深入研究对象了( 13-15)。Vennerstrom (14)的一份早期报告描述了异烷烃桥接的双喹啉的合成，其作为潜在的抗疟药，但是没有一个化合物具有充分的抗痕疾活性来保证进一步的研究。其后，Sergheraert (13)报道了四喹啉，即双喹啉的二聚体，其能提供有效的抗疟药，证实了多价策略的应用能提供增加的效力的可能性，至少对于抗疟活性来说。
[0007]最近，Lee (16)描述了 AKT抑制剂的增强作用通过氟化喹啉类似物来实现。Solomon (17)报道了基于使用哌嗪连接物,来制备“改变位置(reposition)的”氯喹二聚体。这些结果暗示了这些喹啉类似物可以作为有效癌症化学治疗的新组别发展的基础。[0008]发明目标
[0009]本发明的目的是提供新型的化合物用于在生物系统中抑制自噬，特别地，包括需要帮助的患者或对象。
[0010]本发明的另一个目的是治疗病状和/或病况，其中患者或对象的病状和/或病况受益于自噬的抑制。
[0011]本发明的又一个目的是提供药物组合物，其用于抑制自噬，特别地，与包括癌症及其转移的病状和/或病况相关的自曬。
[0012]本发明的进一步目的是采用本发明的化合物、组合物和/或方法抑制、治疗或预防需要帮助的患者或对象的癌症，包括癌症的转移。
[0013]本发明的另一个目的是抑制、治疗或预防疾病，包括类风湿性关节炎、疟疾、抗磷脂抗体综合症、狼疮、慢性荨麻疹和干燥(Sjogren' s)病等，在这些疾病中，抑制自噬能提供有利的效果。
[0014]本发明的这些和/或其他目的中的任意一个或多个可容易地从接下来本发明的说明书中收集到。
【发明内容】
[0015]本发明涉及化学结构I的化合物:
[0016]
【权利要求】
1.一种具有以下化学结构I的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1和R1,每个独立地为H、卤代基团、硝基或三氣甲基基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R和R'每个独立地为H、任选取代的C1-C3烷基，其本身任选地被至少一个羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基团取代，其中所述氨基或所述单烷基氨基团任选在氨基的位置被7-取代-4-喹啉基取代，其中所述氨基连接到喹啉基的4-位置，以及所述喹啉基的7-位置被权利要求1所述的R1或R1,取代，或所述单烷基氨基或二烷基氨基的一个或两个烷基本身进一步任选地被至少一个羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基团取代，其中所述氨基或所述单烷基氨基任选在氨基的位置被一个或两个1-取代-喹啉基取代，其中，所述氨基连接到喹啉基的4-位置，以及所述喹啉基的7-位置被权利要求1所述的R1或R1,取代，并且每个所述的烷氧基可进一步被一烷氧基，优选甲氧基取代(从而形成一二醚取代基)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，L是 -(CH2Y)n-X- (Y/ CH2)n—基团，其中X是N-R" ;n是1、2或3 ;Y和Y'每个独立地为不存在或CH2 ;以及R"为H或任选取代的C1-C3烷基，其本身任选地被至少一个羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基团取代，其中所述氨基或所述单烷基氨基团任选在氨基的位置被7-取代-4-喹啉基取代，其中所述氨基连接到喹啉基的4-位置，以及所述喹啉基的7-位置被权利要求1所述的R1或R1,取代，或所述单烷基氨基或二烷基氨基的一个或两个烷基本身进一步任选地被至少一个羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基团取代，其中所述氨基或所述单烷基氨基任选在氨基的位置被一个或两个7-取代-喹啉基取代，其中，所述氨基连接到喹啉基的4-位置，以及所述喹啉基的7-位置被权利要求1所述的R1或R1,取代，并且每个所述的烷氧基可进一步被第二烷氧基取代，从而形成一二醚取代基。
5.一种根据权利要求3或4所述的化合物，其中，所述C1-C3烷基基团被一氨基取代，所述氨基被一个7-取代-4-喹啉基团取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述烷基是C2烷基。
7.根据权利要求3或4所述的化合物，其中，所述C1-C3烷基基团被一烷氧基取代，所述烷氧基被第二个烷氧基取代，从而形成二醚基团。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述第二个烷氧基是甲氧基或乙氧基。
9.如方案I或3-10所描画的化合物。
10.一种权利要求9所述的化合物，为方案3的化合物28-40中的任意一种。
11.一种权利要求9所述的化合物，为`方案4的化合物41-46中的任意一种。
12.—种权利要求9所述的化合物，为方案5的化合物47-48两者中的一种。
13.一种权利要求9所述的化合物，为方案6的化合物49-50两者中的一种。
14.一种权利要求9所述的化合物，为方案7的化合物51-58中的任意一种。
15.一种权利要求9所述的化合物，为方案8的化合物63-70中的任意一种。
16.—种权利要求9所述的化合物，为方案9的化合物71-78中的任意一种。
17.一种权利要求9所述的化合物，为方案10的化合物79-82中的任意一种。
18.根据权利要求9所述的化合物，为方案I的化合物3。
19.如图14、15或15A所描画的化合物。
20.化合物: N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙烷_1，2- 二胺； N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-乙烷-1, 2- 二胺； N，N，-((乙烧-1, 2- 二基二(氧基))二(乙烧-2, 1- 二基))二(7-氯喹啉-4-胺)； N1-(7-甲氧基喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙烧 _1, 2- 二胺； N，N，-((乙烧-1, 2- 二基二(氧基))二(乙烧-2, 1- 二基))二(7-氯喹啉-4-胺); N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙烷_1，2- 二胺三盐酸化物； N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-氯喹啉-4-基)(甲基)氨基)乙基)-N1，N2- 二甲基乙烧-1, 2- 二胺； N，N’-((甲基氮烷二基)二(乙烷_2，1-二基))二(N-(7-氯喹啉-4-基)乙酰胺)； (S)-N2- (7-氯喹啉-4-基)-N1-((S) -2 ((7-氯喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1-甲基丙烧 _1, 2- 二胺； 2-( 二(2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基)乙醇； N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2, N2- 二 (2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-乙烷-1, 2- 二胺，或 它们药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，为N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2-(2-((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙烷-1，2-二胺或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，为N1-G-氯喹啉-4-基)-N2-(2-((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙烧-1, 2- 二胺二盐酸化物。
23.一种药物组合物，包括一有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的至少一种化合物与一药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合，并任选地与至少一种另外的抗癌剂组合。
24.一种在生物系统中抑制自噬的方法，其中自噬的抑制是期望的，所述方法包括将所述生物系统暴露到一有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的至少一种化合物。
25.—种抑制或治疗需要帮助的患者的癌症的方法，包括给所述患者给药一有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的至少一种化合物，任选地与至少一种另外的抗癌剂联八口 o
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症是耐药的癌症。
28.一种降低患者出现癌症或患者中出现癌症转移的可能性的方法，包括给与一有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的至少一种化合物，任选地与至少一种另外的抗癌剂联合。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是食道、头、肾脏、肝、肺、鼻咽、颈、卵巢、胰腺、前列腺和胃的癌、癌症；白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤、中枢神经系统肿瘤、生殖细胞肿瘤、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤、混合类型的瘤。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述白血病是急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性T细胞淋巴性白血病、成人T细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、粒细胞性白血病、毛细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴细胞性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴球性白血病、巨核细胞白血病、小原粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、中性粒细胞白血病、干细胞性白血病。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述肉瘤是尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤或滑膜肉瘤。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述中枢神经系统的肿瘤是神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤或神经鞘瘤。
34.根据权利要求28所述的方法，其中所述生殖细胞肿瘤是肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌或子宫癌。
35.根据权利要求28所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌、小细胞和非小细胞癌混合、胸膜间皮瘤、转移的胸膜间皮瘤、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
36.根据权利要求28所述的方法，其中所述混合类型的瘤是癌肉瘤和霍奇金氏病，并且所述混合的起源细胞肿瘤是维尔姆斯瘤和畸胎癌。
37.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、头和颈癌、成神经管细胞瘤和B细胞淋巴瘤。
38.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤或非小细胞肺癌。
39.根据权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述另外的抗癌剂选自以下物质组成的组，包括依维莫司、曲贝替定、abraxane、TLK286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA744、0N0910.Na、AZD6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TK1-258、GSK461364、AZD1152、enzastaurin、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞、埃罗替尼、达沙替尼、尼罗替尼、德卡坦尼、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、洛拉曲克、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、伊朵堤卡林、粉防己碱、鲁吡替康、替米利芬、奥利默森、替兹木单抗、易普利姆玛、棉酚、BiollU131-1-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO1001、IPdRiKRX-0402、硫蒽酮、LY317615、neuradiab、维特斯潘、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr311、罗咪酯肽、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、阿霉素、伊立替康、阿霉素脂质体、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西利；PD032590U AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]_、二钠盐、七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、三苯氧胺、枸橼酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES (乙烯雌酚)、雌二醇、雌激素、雌激素缀合物、贝伐单抗、IMC-1ClU CHIR-258 ；3-[5-(甲基磺酰基哌啶基甲基)-吲哚-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser (But)6, Azgly 10](pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2醋酸盐[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)x,其中，x=l到2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714 ;TAK-165、HK1-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡拉替尼、ABX-EGF 抗体、爱必妥、EKB-569、PK1-166、GW-572016、1nafarnib, BMS-214662、替吡法尼；阿米福汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、安吖啶、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡钼、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺钼、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖孢苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、乙烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、格列卫、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋四咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利钼、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、叶吩姆钠、甲基苄肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式视黄酸、苯丙氨酸氮芥、乌拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春花碱、长春瑞滨、拓扑替康、razoxin、马立马司他、C0L-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、頂862、血管抑素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥单抗、白介素融合毒素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、伊立替康、拓扑替康、阿霉素、多烯紫杉醇、长春瑞滨、贝伐单抗(单克隆抗体)和爱必妥、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇、埃坡霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、吲哚昔酚、丁5￡-424、腿1?-3339、21(186619、？1'1(787/21(222584、￥父-745、？0184352、雷帕霉素、40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779, 450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸、强的松、西妥昔单抗、粒细胞-巨噬细胞集刺激因子、组氨瑞林、PEG化干扰素a -2a、干扰素a -2a、PEG化干扰素a _2b、干扰素a-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全 反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、替伊莫单抗、雄激素、地西他滨、六甲嘧胺、蓓萨罗丁、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢霉素、柔红霉素脂质体、Edwina-天冬酰胺酶、银89、卡索匹坦、奈妥匹坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞吡坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、普鲁氯嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、ssPEG非格司亭、红细胞生成素、依泊汀a、达贝泊汀a、易普利姆玛、维罗非尼以及它们的混合物。
40.根据权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述另外的抗癌剂是FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl_2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗-HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检测点_1或2抑制剂、粘附斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF trap抗体或它们的混合物。
41.一种治疗需要帮助的患者的病状或病况的方法，其中，所述病状或病况有利地响应于自噬的抑制，包括给与所述患者一有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的化合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述病状或病况是类风湿性关节炎、疟疾、抗磷脂抗体综合症、狼疮、慢性荨麻疹和干燥病。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述病状是疟疾。
44.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物在药剂制造中的用途，所述药剂用于在生物系统中抑制自噬，其中自噬的抑制是期望的。
45.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物在药剂制造中的用途，所述药剂用于抑制和治疗需要帮助的患者的癌症，任选地，与至少一种另外的抗癌剂联合。
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述癌症是转移的。
47.根据权利要求45所述的用途，其中所述癌症是耐药的。
48.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物在药剂制造中的用途，所述药剂用于降低患者出现癌症或患者中出现癌症转移的可能性，任选地，与至少一种另外的抗癌剂联合。
49.根据权利要求45-48所述的用途，其中所述癌症是食道、头、肾脏、肝、肺、鼻咽、颈、卵巢、胰腺、前列腺和胃的癌、癌症；白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤、中枢神经系统肿瘤、生殖细胞肿瘤、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤、混合类型的瘤。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述白血病是急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性T细胞淋巴性白血病、成人T细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、粒细胞性白血病、毛细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴细胞性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴球性白血病、巨核细胞白血病、小原粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、中性粒细胞白血病、干细胞性白血病。
51.根据权利要求49所述的用途，其中所述淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤。
52.根据权利要求49所述的用途，其中所述肉瘤是尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤或滑膜肉瘤。
53.根据权利要求49所述的用途，其中所述中枢神经系统的肿瘤是神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细 胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤或神经鞘瘤。
54.根据权利要求49所述的用途，其中所述生殖细胞肿瘤是肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌或子宫癌。
55.根据权利要求49所述的用途,其中所述肺癌是小细胞肺癌、小细胞和非小细胞癌混合、胸膜间皮瘤、转移的胸膜间皮瘤、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
56.根据权利要求49所述的用途，其中所述混合类型的瘤是癌肉瘤和霍奇金氏病，并且所述混合的起源细胞肿瘤是维尔姆斯瘤和畸胎癌。
57.根据权利要求49所述的用途，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、头和颈癌、成神经管细胞瘤和B细胞淋巴瘤。
58.根据权利要求49所述的用途，其中所述癌症是黑素瘤或非小细胞肺癌。
59.根据权利要求45-59中任一项所述的用途，其中所述另外的抗癌剂选自以下物质组成的组，包括依维莫司、曲贝替定、abraxane、TLK286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA744、0N0910.Na、AZD6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TK1-258、GSK461364、AZD1152、enzastaurin、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞、埃罗替尼、达沙替尼、尼罗替尼、德卡坦尼、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、洛拉曲克、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、伊朵堤卡林、粉防己碱、鲁吡替康、替米利芬、奥利默森、替兹木单抗、易普利姆玛、棉酚、Biolll、131-1-TM-601、ALT-110、B10140、CC8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、IN01001、IPdRiKRX-0402、硫蒽酮、LY317615、neuradiab、维特斯潘、Rta744、Sdxl02、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr311、罗咪酯肽、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、阿霉素、伊立替康、阿霉素脂质体、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西利；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]_、二钠盐、七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、三苯氧胺、枸橼酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES (乙烯雌酚)、雌二醇、雌激素、雌激素缀合物、贝伐单抗、IMC-1ClU CHIR-258 ;3_[5_(甲基磺酰基哌啶基甲基)_吲哚-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005, [D-Ser (But) 6, AzglylO] (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (But) -Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 醋酸盐[C59H84N18Oi4-(C2H4O2) x,其中，x=l到2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714 ;TAK-165、HK1-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡拉替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PK1-166、GW-572016、1nafarnib, BMS-214662、替吡法尼；阿米福汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、安吖啶、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡钼、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺钼、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖孢苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、乙烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、格列卫、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋四咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利钼、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、叶吩姆钠、甲基苄肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式视黄酸、苯丙氨酸氮芥、乌拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戍柔比星、光神霉素、长春花碱、长春瑞滨、拓扑替康、razoxin、马立马司他、C0L-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥单抗、白介素融合毒素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、伊立替康、拓扑替康、阿霉素、多烯紫杉醇、长春瑞滨、贝伐单抗(单克隆抗体)和爱必妥、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇、埃坡霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、吲哚昔酚、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-0- (2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779, 450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸、强的松、西妥昔单抗、粒细胞-巨噬细胞集刺激因子、组氨瑞林、PEG化干扰素a _2a、干扰素a -2a、PEG化干扰素a _2b、干扰素a _2b、阿扎胞苷、PEG_L_天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥单抗、氢化可的松、白介素-U、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素_2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、替伊莫单抗、雄激素、地西他滨、六甲嘧胺、蓓萨罗丁、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢霉素、柔红霉素脂质体、Edwina-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞吡坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、普鲁氯嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、ssPEG非格司亭、红细胞生成素、依泊汀a、达贝泊汀a、易普利姆玛、维罗非尼以及它们的混合物。
60.根据权利要求 45-58中任一项所述的用途，其中所述另外的抗癌剂是FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl_2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗-HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检测点_1或2抑制剂、粘附斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF trap抗体或它们的混合物。
61.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物在药剂制造中的用途，所述药剂用于治疗需要帮助的患者的病状或病况，其中，所述病状或病况有利地响应于自噬的抑制。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述病状或病况是类风湿性关节炎、疟疾、抗磷脂抗体综合症、狼疮、慢性荨麻疹和干燥病。
63.根据权利要求62所述的用途`，其中所述病状或病况是疟疾。
【文档编号】A61P29/00GK103687853SQ201280032260
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年4月26日 优先权日:2011年4月29日
【发明者】R·K·阿玛拉瓦迪, J·温克勒 申请人:宾夕法尼亚大学托管会