二肽基肽酶-iv抑制剂的新晶形的制作方法
【专利摘要】(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的新晶形是二肽基肽酶IV的有效抑制剂，并且可用于治疗非胰岛素依赖的(2型)糖尿病。本发明还涉及含有这些新晶形的药物组合物，制备这些晶形和它们的药物组合物的方法，以及其用于治疗2型糖尿病的用途。
【专利说明】二肽基肽酶-1V抑制剂的新晶形
发明领域
[0001] 本发明涉及二肽基肽酶-1V抑制剂的新晶形。更具体地，本发明涉及{2R, ?,S, 57?) -2- (2，5- 二氟苯基)-5- [2-(甲基磺酰基)-2，6- 二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4/? -基]四氢-2H-吡喃-3-胺的新晶形，其为二肽基肽酶-1V的有效的、长效抑制剂。这些新晶形可用于治疗和预防需要二肽基肽酶-1V抑制剂的疾病和病况，尤其是2型糖尿病、肥胖症和高血压。本发明还涉及包含本发明的新晶形的药物组合物以及用于制备这种晶形和它们的药物组合物的方法，所述药物组合物用于治疗2型糖尿病、肥胖症和高血压。
[0002]发明背景
二肽基肽酶-1V抑制剂(DP-1V)是一种可以灭活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的酶，代表了一种新的治疗和预防2型糖尿病(也被称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法。DP-1V抑制剂治疗2型糖尿病的治疗潜力已经综述于:C.F.Deacon 和 J.J.Holst, “Dipeptidyl peptidase IV inhibition asan approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historicalperspective, ” Biochem.Biophys.Res.Commun., 294: 1-4 (2000) ；K.Augustyns,等人,“Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for thetreatment of Type 2 diabetes, ” Expert.0pin.Ther.Patents, 13: 499-510 (2003)；D.J.Drucker, “Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors forthe treatment of Type 2 diabetes, ” Expert Opin.1nvestig.Drugs, 12: 87-100(2003);和 M.A.Nauck 等人，“Incretins and Their Analogues as New AntidiabeticDrugs, ” Drug News Perspect., 16: 413-422 (2003)。
[0003]属于Merck & C0.的WO 2010/056708 (公开于2010年5月20日)描述了一类有效的DP-1V抑制剂氨基四氢吡喃类，因此可用于治疗2型糖尿病。特别地，WO 2010/056708公开了(2/?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)_2，6-二氢吡咯并[3，4_c]吡唑-5 (4/? -基]四氢-2H-吡喃-3-胺。
[0004]然而，本 申请人:目前已经公开了(27?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5_[2-(甲基磺酰基)-2，6- 二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5 (妨)-基]四氢-W-吡喃-3-胺(化合物I)的
新晶形。
[0005]发明概述
本发明涉及二肽基肽酶-1V(DP-1V)抑制剂(27?，3^, 57?)-2-(2, 5- 二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)_2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4/?-基]四氢-2/7-吡喃-3-胺(化合物I )的新晶形。在(27?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2，6- 二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4/? -基]四氢-W-吡喃-3-胺的药物组合物的制备中，某些新晶形具有优点，诸如易于加工和结晶、处理、压力稳定性和给药。具体而言，它们显示出改进的理化性能，诸如压力稳定性(stability to stress),这些使它们尤其适于各种药物剂型的制造。本发明还涉及含有其新晶形的药物组合物以及将它们用作DP-1V抑制剂，尤其是用于预防或治疗2型糖尿病、肥胖症和高血压的方法。在某些实施方案中，本文描述了包含(27?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)_2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5 (妨)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体和药学可接受的载体的药物组合物。
[0006]附图简单说明
图1化合物I的晶形I的X射线衍射图。
[0007]图2是化合物I的晶形I的热重分析(TGA)曲线。
[0008]图3是化合物I的晶形I的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0009]图4是化合物I的晶形I的固态NMR谱。
[0010]图5是化合物I的晶形II的IR谱。
[0011]图6是化合物I的晶形II的X射线衍射图。
[0012]图7是化合物I的晶形II 的热重分析(TGA)曲线。
[0013]图8是化合物I的晶形II的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0014]图9是化合物I的晶形II的固态NMR谱。
[0015]图10是化合物I的晶形II的IR谱。
[0016]图11是化合物I的晶形III的X射线衍射图。
[0017]图12是化合物I的晶形III的热重分析(TGA)曲线。
[0018]图13是化合物I的晶形III的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0019]图14是化合物I的晶形IV的X射线衍射图。
[0020]图15是化合物I的晶形IV的热重分析(TGA)曲线。
[0021]图16是化合物I的晶形IV的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0022]发明详述
本发明涉及化合物I的(27?，3^, 57?) -2- (2，5- 二氟苯基)_5_ [2-(甲基磺酰基)_2，6- 二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5 (姻-基]四氢-2/7-吡喃-3-胺的晶体:
【权利要求】
1.化合物I{2R, 3夕，57?)-2-(2, 5- 二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)_2，6- 二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5 (勒-基]四氢-2/7-吡喃-3-胺的晶体:
2.权利要求1的(2/?，57?)-2-(2,5- 二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)_2，6- 二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4/? -基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形I)，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰=10.3 土 0.1 2 Θ ,12.7 + 0.1 2 Θ ,14.6土 0.1 2 θ、16.I 土 0.1 2 θ、17.8 土 0.1 2 θ、19.2 土 0.1 2 θ、22.2 土 0.1 2 θ、24.I 土0.1 2 Θ 和 26.9 土 0.1 2 Θ。
3.权利要求2的晶形，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰:17.8土0.1 2 θ、19.2 土 0.1 2 θ、22.2 土 0.1 2 Θ 和 24.1 土 0.1 2 Θ。
4.权利要求2-3中任一项的晶形，其特征进一步在于图3的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图2的热重分析(TGA)曲线。
5.权利要求2-4中任一项的晶形，其特征进一步在于图4的核磁共振(NMR)谱或其特征进一步在于图5的IR谱。
6.权利要求1的(2/?，57?)-2-(2,5- 二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)_2，6- 二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5 (姻-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形II)，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰:7.5 ± 0.1 2 Θ ,15.0 + 0.1 2Θ、16.2土 0.1 2 Θ ,20.9 土 0.1 2 Θ ,22.0 土 0.1 2 Θ ,27.0 土 0.1 2 Θ ,27.6 土 0.1 2 Θ ,33.3 土0.1 2 Θ 。
7.权利要求6的晶形，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰:20.9 土0.1 2 θ、22.0 土 0.1 2 θ、27.0 土 0.1 2 Θ 和 27.6 土 0.1 2 Θ。
8.权利要求6-7中任一项的晶形，其特征进一步在于图8的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图7的热重分析(TGA)曲线。
9.权利要求6-8中任一项的晶形，其特征进一步在于图9的核磁共振(NMR)谱或其特征进一步在于图10的IR谱。
10.权利要求1的(27?，57?)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)_2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5 (4/? -基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形III)，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰=14.5 土 0.1 2 Θ ,15.9 + 0.1 2Θ、17.3土 0.1 2 θ、18.7 土 0.1 2 θ、19.5 土 0.1 2 θ、19.5 土 0.1 2 Θ ,21.2 土 0.1 2 Θ ,22.0 土0.1 2 Θ 和 23.2 土 0.1 2 Θ。
11.权利要求10的晶形，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰:19.5土 0.1 2 θ、21.2 土 0.1 2 θ、22.0 土 0.1 2 Θ 和 23.2 土 0.1 2 Θ。
12.权利要求10-11中任一项的晶形，其特征进一步在于图13的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图12的热重分析(TGA)曲线。
13.权利要求1的(2/?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)_2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5 (姻-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形IV)，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰:8.1 ± 0.1 2Θ、10.6 + 0.1 2Θ、16.0土 0.1 2 θ、16.9 土 0.1 2 θ、19.5 土 0.1 2 θ、21.3 土 0.1 2 θ、23.3 土 0.1 2 Θ 和 25.4 土0.1 2 Θ 。
14.权利要求13的晶形，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰:16.9土 0.1 2 θ、19.5 土 0.1 2 θ、21.3 土 0.1 2 Θ 和 23.3 土 0.1 2 Θ。
15.权利要求13-14中任一项的晶形，其特征进一步在于图16的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图15的热重分析(TGA)曲线。
16.治疗2型糖尿病的方法，其包括向需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1的晶形。
17.根据权利要求1的晶形作为活性成分在制备用于治疗哺乳动物中的2型糖尿病的药物中的用途。
18.药物组合物，其包含含有权利要求1-15中任一项的(2/?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2，6_ 二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(妨)-基]四氢-2/7-吡喃-3-胺的晶体的原料药和药学可接受的载体。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述原料药中存在至少50重量％的所述晶形。
20.权利要求18的药物组合物，其中所述原料药中存在至少5重量％的所述晶形。
【文档编号】A61K31/4985GK103987388SQ201280032077
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年6月25日 优先权日:2011年6月29日
【发明者】I.阿罗由, D.克吕格尔, P.陈, A.莫门特, T.比夫图, F.希恩, Y.张 申请人:默沙东公司, 默沙东有限公司