抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及结构式I所示化合物的晶型、其制备方法包括中间体的制备方法、其药物组合物，以及上述任一种晶型在治疗疾病、病症或病状的应用或制备治疗疾病、病症或病状的药物制剂中的应用。
【专利说明】抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新化合物的多种晶型，以及它们在抑制脯氨酸羟化酶(prolylhydroxylase)的活性中的应用。本发明也涉及应用至少上述之一的化合物的晶型来调节体内HIF水平或活性，治疗与体内HIF水平或活性提高或减低有关的疾病、病症或病状的方法。
【背景技术】
[0002]细胞转录因子HIF(Hypoxia Inducible Factor,缺氧诱导因子)在很多生物体内对氧的动态平衡起着中心的作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、血红蛋白F生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。HIF在癌症(通常在癌细胞中表达升高)以及在对缺血和缺氧的生理响应中也起作用。
[0003]HIF转录复合体包括α β异二聚体(HIFa β):HIF-^是一个与氧调控的HIF-a亚基形成二聚体的基本的核蛋白。氧调控通过HIF-α亚基的羟基化发生，其随后迅速被蛋白酶体破坏。在有充足氧的细胞中，pVHL蛋白(von Hippel-Lindau tumor suppressorprotein)与羟基化的HIF-亚基结合以促进其泛素(ubiquitin)依赖的蛋白分解。这个过程在缺氧条件下会被抑制，HIF-α变得更稳定，并促进HIFa β 二聚体的转录和活化。
[0004]HIF-α亚基的羟基化可以发生在脯氨酸和天冬氨酸残基上，并可以由一系列2-酮戊二酸依赖的酶来催化。这一系列酶包括羟基化人HIFl α的pro402和Pro564的HIF脑氨酸轻化酶(HIF prolyl hydroxylase isozymes, PHDs),以及羟基化人 HIFl 的 Asn803的HIF抑制因子(Factor Inhibiting HIF, FIH)。对PHDs或FIH的抑制会增加HIF的稳定性并更有利于其转录和活化。
[0005]通过对HIF复合体的PHDs的抑制也会增加HIF的稳定性并有利于其转录和活化，这可以反过来为治疗缺血和贫血提供可能。有多篇专利提到了潜在PHDjP制剂的化学结构设计，参见 W02004108681，W02007070359 和 W02011006355。
【发明内容】
[0006]本发明涉及多种基本上纯的晶型，这些晶型为如下结构式I所示化合物的多种晶型，和/或其水合物，和/或其溶剂化物，
[0007]
【权利要求】
1.结构式I所示化合物的晶型，
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2 Θ约为5.9° ,11.0°和25.9°的特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为14.9A、^AkMiAk0
4.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2 Θ 约为 5.9° ,11.0° ,17.6° ,22.6° ,25.9° 和 26.9° 的特征峰。
5.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为14.9A、8.0A、5.1A、3.9A、3.4Α和3.3A.=
6.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2 Θ 约为 5.9。,11.0° ,14.8° ,17.6° ,22.6° ,24.0° ,25.9° 和 26.9。的特征峰。
7.根据权利要求6所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为14.9Α, SM、6.0Α、5.1Α、3.9A, 3.7人、3.4Α和3.3Α,,
8.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
9.根据权利要求2~8任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型熔点为174-177?。
10.根据权利要求2~9任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>85%。
11.根据权利要求10所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>95%。
12.根据权利要求11所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>99%。
13.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2 Θ约为8.2°、14.5°和26.6°的特征峰。
14.根据权利要求13所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 10.8Α、6,lA和3.4Α?
15.根据权利要求13所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 8.2° ,13.3° ,14.5° ,21.2° 和 26.6° 的特征峰。
16.根据权利要求15所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 10Μ, 6.7A、6.1A, 4.2A和3.4Α?
17.根据权利要求13所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 8.2°、9.6° ,13.3° ,14.5° ,21.2° ,22.8° ,25.4° 和 26.6° 的特征峰。
18.根据权利要求17所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 10.8A、9.3A, 6.7A、6.1A、4.2A, 3.9A、3.5A和3.4A,,
19.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。
20.根据权利要求13~19任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型熔点为209-212。。。
21.根据权利要求13~20任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>85%。
22.根据权利要求21所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>95%。
23.根据权利要求22所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>99%。
24.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2 Θ约为6.2°、17.8°和26.2°的特征峰。
25.根据权利要求24所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为-14.3A, 5.0A^P3.4A?
26.根据权利要求24所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 6.2° ,17.8° ,22.0° ,26.2° 和 26.9。的特征峰。
27.根据权利要求26所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 14.3A、5.0A、4.0A、3.4A和3.3A。
28.根据权利要求24所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2 Θ 约为 6.2。,12.1° ,15.6° ,17.8° ,22.0° ,26.2° ,26.9° 和 28.9。的特征峰。
29.根据权利要求28所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 14.3A、7JA、5.7A、5.0A, 4.0A, 3.4A, 3'3A和3.1A?,
30.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:具有如图3所示的X-射线粉末衍射图。
31.根据权利要求24~30任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型熔点为198-200。。。
32.根据权利要求24~31任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>85%。
33.根据权利要求32所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>95%。
34.根据权利要求33所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>99%。
35.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2 Θ约为12.4°、20.3°和26.6°的特征峰。
36.根据权利要求35所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为7,lA, 4.4A和3.4A?
37.根据权利要求35所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 11.3。,12.4° ,20.3° ,21.4° 和 26.6。的特征峰。
38.根据权利要求37所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为7.9A' 7.1A、4.4人、4.1A和3處
39.根据权利要求35所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 11.3° ,12.4° ,15.0° ,17.9° ,20.3° ,21.4° ,24.8° 和 26.6。的特征峰。
40.根据权利要求39所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为7.9A、7.1A.5.9A、5.0A, 4.4A' 4.1A、3.6A和3.4A。
41.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:具有如图4所示的X-射线粉末衍射图。
42.根据权利要求35~41任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型熔点为204-207 °C。
43.根据权利要求35~42任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>85%。
44.根据权利要求43所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>95%。
45.根据权利要求44所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>99%。
46.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2 Θ约为6.0° ,11.1°和24.1°的特征峰。
47.根据权利要求46所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 14.8A、8.0A和3.7A =
48.根据权利要求46所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 6.0° ,11.1° >17.V ,24.1° 和 26.9。的特征峰。
49.根据权利要求48所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 14.8A、8.0A、5.0A、3.7A和3.3A?
50.根据权利要求46所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 6.0。、8.8。,11.1° >11.9° ,14.9° ,17.7° ,24.1° 和 26.9。的特征峰。
51.根据权利要求50所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 14.8A、ΙΟ.ΟΑ、8.0A、7.4A、6.θΑ、5.θΑ、3.7A和3.3Α?
52.根据权利要求 1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:具有如图5所示的X-射线粉末衍射图。
53.根据权利要求46~52任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型熔点为190-193°C。
54.根据权利要求46~53任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>85%。
55.根据权利要求54所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>95%。
56.根据权利要求55所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>99%。
57.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2 Θ约为7.1° ,22.2°和26.9°的特征峰。
58.根据权利要求57所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 12.4A、4.0A和3.3A。
59.根据权利要求57所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 7.1。,10.6° ,18.8° ,22.2° 和 26.9。的特征峰。
60.根据权利要求59所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 12.4A、8.4A、4.7A、4.0A和3.3Α?
61.根据权利要求57所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 7.1°、9.4° ,10.6° ,16.5° ,18.8° ,21.3° ,22.2° 和 26.9° 的特征峰。
62.根据权利要求61所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 12.4Α、9.4Α、8.4Α、5.4Α、4.7Α、4.2Α、4’θΑ和3.3Α,,
63.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:具有如图6所示的X-射线粉末衍射图。
64.根据权利要求57~63任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型熔点为200-203。。。
65.根据权利要求57~64任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>85%。
66.根据权利要求65所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>95%。
67.根据权利要求66所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>99%。
68.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2 Θ约为6.9° ,11.V和21.1°的特征峰。
69.根据权利要求68所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 12.8A、7.5A和4.2JL
70.根据权利要求68所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 6.9° ,11.V ,15.1° ,21.1° 和 25.8° 的特征峰。
71.根据权利要求70所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 12.8A、7.5A、5.9A, 4.2A和3.5A?
72.根据权利要求68所述的晶型，其特征在于:该晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角 2Θ 约为 6.9°、7.5° ,11.7° ,15.1° ,19.3° ,21.1° ,22.6° 和 25.8° 的特征峰。
73.根据权利要求72所述的晶型，其特征在于:所述衍射角2Θ对应的晶面间距分别为 12.8A、11.BA, 7.5A、5M、4處 4.2A.3.9A 和 3.5A。
74.根据权利要求1所述的结构式I所示化合物的晶型，其特征在于:具有如图7所示的X-射线粉末衍射图。
75.根据权利要求68~74任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>85%。
76.根据权利要求75所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>95%。
77.根据权利要求76所述的晶型，其特征在于，所述晶型纯度>99%。
78.结构式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤:
79.权利要求1~12任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤:室温下将按照权利要求78所述方法制备的结构式I所示化合物先溶解于甲醇/甲基叔丁基醚混合溶剂中，再挥发、沉淀，即得最终的晶型。
80.权利要求1，13~23任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤，按照权利要求78所述方法制备的过量的结构式I所示化合物在水/乙腈(3:1)，或水/乙醇的混合溶剂中，室温下或50°C下悬浮搅拌至少48小时；或者，在甲醇/水的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，即得最终的晶型。
81.权利要求1，24~34任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤，室温下将按照权利要求78所述方法制备的结构式I所示化合物先溶解于甲醇/乙腈混合溶剂中，再挥发、沉淀，即得最终的晶型。
82.权利要求1，24~34任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤，按照权利要求78所述方法制备的过量的结构式I所示化合物在水、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯/庚烷的混合溶剂中，50°C下悬浮搅拌至少48小时，即得最终的晶型。
83.权利要求1，35-45任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤，按照权利要求78所述方法制备的过量的结构式I所示化合物在甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯/庚烷或乙酸乙酯/庚烷的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，即得最终的晶型。
84.权利要求1，35~45任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤，按照权利要求78所述方法制备的过量的结构式I所示化合物在乙酸乙酯/庚烷的混合溶剂中，50°C下悬浮搅拌至少48小时，即得最终的晶型。
85.权利要求1，46~56任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤，按照权利要求78所述方法制备的结构式I所示化合物在甲基叔丁基醚/庚烷的混合溶剂中，50°C下悬浮搅拌至少48小时，即得最终的晶型；或者，按照权利要求78所述方法制备的结构式I所示化合物的甲醇溶液中加入水作为反溶剂使之析出，即得最终的晶型。
86.权利要求1，57~67任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤，按照权利要求78所述方法制备的过量的结构式I所示化合物在乙腈/水(I: I)或四氢呋喃/水的溶合溶剂中，室温下悬浮搅拌至少48小时，即得最终的晶型。
87.权利要求1，57~67任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤，室温下将按照权利要求78所述方法制备的结构式I所示化合物溶解在甲醇/乙酸乙酯的混合溶剂中，加入按照权利要求83或84制备的晶型作为晶种，再挥发，沉淀，即得最终的晶型。
88.权利要求1，68~77任一项所述晶型的制备方法，其特征在于:包括如下的步骤，将权利要求85所制备的晶型加热到180°C，即得最终的晶型。
89.—种药物组合物，其特征在于:含有治疗有效量的权利要求1~77任一项所述的晶型，和药学上可接受的辅料、辅助剂或载体。
90.一种药物组合物，其特征在于:含有治疗有效量的权利要求1~77任一项所述的晶型，联用至少一种其他有效成分。
91.根据权利要求89或90任一项所述的药物组合物，其特征在于:所述组合物用于口服给药。
92.根据权利要求91所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为片剂或胶囊。
93.根据权利要求89~92任一项所述的药物组合物，其特征在于:所述组合物中含有I重量％ -99重量％的权利要求1~77任一项所述的晶型。
94.根据权利要求93所述的药物组合物，其特征在于:所述组合物中含有I重量％-70重量％权利要求1~77任一项所述的晶型。
95.根据权利要求94所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物中含有10重量％ -30重量％权利要求1~77任一项所述的晶型。
96.权利要求1~77任一项所述的晶型在制备用于调节HIF水平或HIF活性的药物中的应用。
97.权利要求1~77任一项所述的晶型在制备用于治疗与HIF水平或HIF活性相关的疾病、病症或病状的药物中的应用。
98.权利要求1~77任一项所述的晶型在制备用于治疗贫血、缺血，或者与贫血或缺血相关的疾病、病症或病状的药物中的应用。
99.权利要求1~77任一项所述的晶型在制备用于治疗患者的疾病、病症或病状的药物中的应用，其中，所述患者的疾病、病症或病状选自缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、全身性高血压、地中海贫血、糖尿病、癌症或炎症，或者其中两种或两种以上疾病的组合。
100.—种调节体内HIF水平或活性的方法，其特征在于，对患者施用权利要求1-77任一项所述的晶型。
101.一种治疗与体内HIF水平或HIF活性相关的疾病、病症或病状的方法，其特征在于，对患者施用权利要求1-77任一项所述的晶型。
102.一种治疗贫血、缺血， 或者与贫血或缺血相关的疾病、病症或病状的方法，其特征在于，对患者施用权利要求1-77任一项所述的晶型。
103.—种治疗疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状选自缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、全身性高血压、地中海贫血、糖尿病、癌症或炎症，或者其中两种或两种以上的组合，其特征在于，对患者施用权利要求1-77任一项所述的晶型。
【文档编号】A61P35/00GK104024227SQ201280036322
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年7月23日 优先权日:2011年7月22日
【发明者】康心汕, 龙伟, 胡云雁, 王印祥 申请人:北京贝美拓新药研发有限公司