喹啉基胰高血糖素受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供式I的化合物<img file="DDA0000459945260000011.TIF" wi="448" he="672" />或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、B1、B2、B3和B4为如本文定义的。已经发现式I的化合物充当胰高血糖素拮抗剂或反向激动剂。因此，式I的化合物及其药物组合物用于治疗胰高血糖素介导的疾病、障碍和病症。
【专利说明】喹啉基胰高血糖素受体调节剂
发明领域
[0001]本发明涉及化合物、包括所述化合物的药物组合物、及所述化合物或组合物的用途，所述化合物为胰高血糖素受体的拮抗剂、混合激动剂/拮抗剂、部分激动剂、负性变构调节剂或反向激动剂。
【背景技术】
[0002]糖尿病因为其普遍性的增加和相关的健康风险而成为主要的公共卫生问题。该疾病的特征在于糖类的产生和利用中的代谢缺陷，导致不能维持适当的血糖水平。公认两种主要形式的糖尿病。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDMT1DM)是胰岛素绝对缺乏的结果。II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDMT2DM)通常发生于正常或者乃至升高的胰岛素水平，且似乎是组织和细胞不能适当地响应胰岛素的结果。使用药物对NIDDMT2DM进行侵袭性控制是必需的；否则，它可以进展成β_细胞衰竭和胰岛素依赖。
[0003]胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其从胰腺的α细胞分泌入肝门静脉，由此暴露于肝的这种激素的水平比非肝组织水平更高。血浆胰高血糖素水平对高血糖症、高胰岛素血症、血浆非酯化脂肪酸水平升高和生长抑素的响应而降低，而胰高血糖素分泌对低血糖症和血浆氨基酸水平升高的响应而增加。通过其受体活化，胰高血糖素是一种通过活化糖原分解和糖原异生而成为肝糖产生的有效活化剂。
[0004]胰高血糖素受体是一种62kDa的蛋白质，其被胰高血糖素活化并且是受体的B类G-蛋白偶联家族的成员。其他接近相关的G-蛋白偶联受体包括胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1)、胰高血糖素- 样肽-2受体(GLP-2)和胃抑制性多肽受体。胰高血糖素受体由人类中的GCGR基因编码，且这些受体主要在肝中被表达，更少量地发现于肾、心脏、脂肪组织、脾、胸腺、肾上腺、胰腺、大脑皮质和胃肠道中。刺激胰高血糖素受体导致腺苷酸环化酶活化和胞内cAMP水平增加。
[0005]报道显示GCGR基因中罕见的错义突变与2型糖尿病相关，且报道了人中胰高血糖素受体的失活突变导致抵抗胰高血糖素并且与胰腺α -细胞增生、胰岛细胞增生症、高胰增血糖素血症和胰腺神经内分泌瘤相关。在使用GCGR敲除小鼠和用GCGR反义寡核苷酸处理的小鼠进行的啮齿动物研究中，小鼠显示出禁食葡萄糖、葡萄糖耐量和胰腺细胞功能改善。在健康对照动物及I型和2型糖尿病动物模型中，用选择性和特异性抗体除去循环胰高血糖素导致血糖水平降低。更具体地，已经显示用GCGR-拮抗性抗体(mAb B和mAbAc)治疗小鼠和短尾猴改善了血糖控制，不会导致低血糖症。近期小鼠研究进一步显示拮抗胰高血糖素受体通过需要功能GLP-1受体的机制导致葡萄糖动态平衡改善。拮抗胰高血糖素受体导致可能来自胰腺α -细胞的GLP-1代偿性过度产生，且这可能在胰岛内调节和β-细胞功能维持中起到重要作用。
[0006]糖尿病研究的富有希望的领域涉及使用胰高血糖素受体的小分子拮抗剂、混合激动剂/拮抗剂、部分激动剂、负性变构调节剂或反激动剂降低循环胰高血糖素水平且由此降低血糖水平。在治疗方面，预期使胰高血糖素受体失活可以通过减少肝葡萄糖输出和使葡萄糖刺激的胰岛素分泌正常化而成为降血糖的有效策略。因此，胰高血糖素拮抗剂、混合型激动剂/拮抗剂、部分激动剂、负变构调节剂或反激动剂可以提供对NIDDM T2DM、IDDMTlDM和相关并发症的治疗，特别是对高血糖症、血脂异常、胰岛素抵抗综合征、高胰岛素血症、高血压和肥胖的治疗。
[0007]各自通过不同机制起作用的5种主要类型的几种药物可利用于治疗高血糖症和由此的 NIDDM T2DM(Moller, D.E., " New drug targets for Type 2 diabetes and themetabolic syndrome" Nature 414;821_827, (2001)): (A)胰岛素促分泌素,包括磺酰脲类(例如格列吡嗪、格列美脲、格列本脲)和氯茴苯酸类(例如纳格列定和瑞格列奈)通过对胰腺β细胞起作用促进胰岛素分泌。尽管这种疗法可以降低血糖水平，但是它具有有限的功效和耐药性，导致体重增加且通常诱发低血糖症。(B)双胍类(例如二甲双胍)被认为主要通过减少肝脏葡萄糖产生起作用。双胍类通常导致胃肠道紊乱和乳酸酸中毒，从而进一步限制了其应用；(C) α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)减少了肠葡萄糖吸收。这些药物通常导致胃肠道紊乱；(D)噻唑烷二酮类(例如，吡格列酮、罗格列酮)对肝、肌肉和脂肪组织中的特异性受体起作用(过氧化物酶体增生物激活受体-Y)。它们调节脂肪代谢，由此促进这些组织对胰岛素的作用的响应。频繁使用这些药物可以导致体重增加，且可诱发水肿和贫血。(E)胰岛素在更严重的情况下单独使用或与上述试剂组用。
[0008]理想地，NIDDM T2DM的有效的新治疗方法可以满足如下标准:(a)不具有明显的副作用，包括诱发低血糖症；(b)不会导致体重增加；(c)通过经不依赖于胰岛素作用的机制起作用而至少部分替代胰岛素；(d)期望代谢稳定以降低频繁地使用；和(e)可与本文列举的耐受量的任意类型的药物组合使用。
[0009]许多出版物已经发表，其公开了对胰高血糖素受体起作用的非肽化合物。例如 W003/048109、W02004/002480, W02005/123668, W02005/118542, W02006/086488,W02006/102067, W02007/106181, W02007/114855, W02007/120270, W02007/123581,W02009/110520 和 Kurukulasuriya 等人，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters, 2004, 14 (9)，2047-2050各自公开了作为胰高血糖素受体拮抗剂起作用的非肽化合物。尽管研究尚在进行中，但是对糖尿病特别是NIDDM和IDDM的更有效和更安全的治疗性治疗仍然存在需求。
[0010]发明简述
[0011]本发明提供式I的化合物，其作为胰高血糖素受体调节剂、特别是胰高血糖素拮抗剂起作用；因此，可以用于治疗这种拮抗作用介导的疾病(例如与2型糖尿病、I型糖尿病相关的疾病，和与糖尿病相关的及与肥胖相关的并存病)。本发明的第一个实施方案为式I的化合物
[0012]
【权利要求】
1.式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，其中R2是氢并且R3是-(CH2)2CO2H15
3.根据权利要求2的化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环丙基甲基；其各自任选被1-3个氟取代并且其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基各自任选被1-2个甲基取代。
4.根据权利要求3的化合物，或其药学可接受的盐，其中B1，B2，B3和B4各自是CR5。
5.根据权利要求4的化合物，或其药学可接受的盐，其中 A1和A2各自是CR4并且A3是N ; R4每次出现时独立地是氢、氟、氯、甲基或乙基；以及 R5每次出现时独立地是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
6.根据权利要求1的化合物,选自 (+/-)-3-(4-(1-(3-甲基喹啉-2-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (+/-) -3- {4-[3-甲基-1-(喹啉-3-基氨基)-丁基]-苯甲酰基氨基}-丙酸； (+/-) -3- {4-[1- (7-氟-喹唑啉-2-基氨基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰基氨基}-丙酸； (+/-) -3- {4-[3-甲基-1-(喹啉-2-基氨基)-丁基]-苯甲酰基氨基}-丙酸； (+/-)-3-{4-[1-(8-甲氧基-喹啉-2-基氨基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰基氨基}_丙酸； (+/-) -3- {4- [3-甲基-1- (3-甲基-喹噁啉-2-基氨基)-丁基]-苯甲酰基氨基}-丙酸； (+/-) -3- {4-[3-甲基-1-(喹噁啉-2-基氨基)-丁基]-苯甲酰基氨基}-丙酸； (+/-) -3- {4- [3-甲基-1- (4-甲基-喹啉-2-基氨基)-丁基]-苯甲酰基氨基}-丙酸； (+/-) -3- {4- [3-甲基-1- (3-甲基-喹啉-2-基氨基)-丁基]-苯甲酰基氨基}-丙酸； (+/-) -3- {4-[1- (7-氟-4-甲基- 喹啉-2-基氨基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰基氨基}_丙酸； (+/-) -3- {4-[1- (8-氯-喹啉-2-基氨基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰基氨基}-丙酸； (+/-) -3- {4-[3-甲基-1-(喹唑啉-2-基氨基)-丁基]-苯甲酰基氨基}-丙酸； (+/-) 3- (4- (3-甲基-1- (7-(三氟甲基)喹啉-2-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (+\-) -3- (4- (3-甲基-1- (2-甲基喹啉-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (+\-) -3- (4- (3-甲基-1- (4-甲基喹啉-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (+/-) -3- {4- [ (3，3- 二甲基-环丁基)-(3-甲基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-苯甲酰基氨基}_丙酸； (+/-) -3- {4- [ (3，3- 二甲基-环丁基)-(6-氟-3-甲基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-苯甲酰基氨基}_丙酸； (+/-) -3- {4- [ (3，3- 二甲基-环丁基)-(7-氟-3-甲基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-苯甲酰基氨基}_丙酸； (+/-) 3- (4- ((3，3- 二甲基环丁基)(6-氟喹啉-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸； (+/-)-3-(4-((3，3-二甲基环丁基)(7-氟喹啉-3-基氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸； (+/-) -3- (4- (4，4，4-三氟-1-(喹啉-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (+/-) -3- (4- ((6，7- 二氟喹啉-3-基氨基)(3，3- 二甲基环丁基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸； (+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(7-甲基喹啉-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(8-甲基喹啉-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (+/-) -3- (4- (3-甲基-1- (6-甲基喹啉-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；和 (+/-) -3- (4- (3-甲基-1- (5-甲基喹啉-3-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； 或其药学可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物,选自 (+)-3-(4-(1-(3-甲基喹啉-2-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (-)-3-(4-(1-(3-甲基喹啉-2-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸； (+) -3- (4- (3-甲基-1- (3-甲基喹啉-2-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；和 (-)-3-(4-(3-甲基-1-(3-甲基喹啉-2-基氨基)丁基)苯甲酰氨基)丙酸；或其药学可接受的盐。
8.3- {4- [ (3，3- 二甲基-环丁基)-(3-甲基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-苯甲酰基氨基}-丙酸，异构体I，或其药学可接受的盐。
9.3- {4- [ (3，3- 二甲基-环丁基)-(3-甲基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-苯甲酰基氨基}-丙酸，异构体2，或其药学可接受的盐。
10.3- {4- [ (3，3- 二甲基-环丁基)-(6-氟-3-甲基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-苯甲酰基氨基}-丙酸，异构体I，或其药学可接受的盐。
11.3- {4- [ (3，3- 二甲基-环丁基)-(6-氟-3-甲基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-苯甲酰基氨基}-丙酸，异构体2，或其药学可接受的盐。
12.药物组合物，包含(i)权利要求1-11的任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及(?)药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
13.权利要求1-11的任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗肥胖和肥胖相关病症。
14.权利要求1-11的任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗或者延迟2型糖尿病、I型糖尿病和糖尿病相关障碍的发展或者发作。
15.权利要求1-11的任 一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述的药物用于用治疗由胰高血糖素受体失活所调节的疾病、病症或者障碍。
【文档编号】A61K31/47GK103732578SQ201280036268
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年7月12日 优先权日:2011年7月22日
【发明者】M·狄第乌克, K·J·菲利普斯基, A·古斯曼-佩雷斯, E·C·李, J·A·弗科恩, B·史蒂文斯, M·图 申请人:辉瑞大药厂