吡唑并喹啉衍生物的制作方法
【专利摘要】由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其对PDE9具有抑制作用，并且因此预期能够提高脑中的cGMP浓度水平。由于对PDE9的抑制作用以及cGMP水平的提高有助于学习和记忆行为的改进，前述的化合物或其药理学上可接受的盐可用作一种针对阿耳茨海默氏病中的认知功能障碍的疗法。在式(I)中，R1表示一个氢原子；R2表示一个芳香族环基团，等；R3表示一个氢原子，等；R4表示一个氢原子；R5表示一个氧杂环庚烷基基团，等；并且R6表示一个氢原子。
【专利说明】吡唑并喹啉衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及针对磷酸二酯酶9 (PDE9)具有抑制活性的吡唑并喹啉衍生物，以及其药理学上可接受的盐以及其药学应用。
【背景技术】
[0002]已知在细胞内作为第二信使而发挥作用的环鸟苷单磷酸(以下称为cGMP)对包括学习和记忆行为的各种生理功能发挥重要作用。
[0003]在脑神经回路的突触后部，通过一氧化氮合酶而生物合成的一氧化氮(以下称为NO)将作为cGMP合成酶的鸟苷酸环化酶活化。经活化的鸟苷酸环化酶从鸟苷三磷酸而生物合成cGMP。cGMP将cGMP依赖性蛋白激酶(以下称为PKG)活化，从而将参与突触可塑性的各种蛋白质磷酸化。已知，该NO/cGMP/PKG级联的活化参与已知为学习和记忆行为的神经基础的海马体的突触可塑性(Long Term Potentiation (长效增益)，以下称为LTP)的诱发(例如参见非专利文献I)。已知活化该级联的信号传递的药物可改善海马体的LTP以及动物的学习行为，另一方面，已知抑制该级联的药物显示出与上述改善作用相反的作用(非专利文献2)。因此，从这些发现，可预期脑内cGMP上升会改善学习和记忆行为。
[0004]cGMP通过磷酸二酯酶(以下称为I3DE)代谢为不具有PKG活化作用的5丨-GMP。已知PDE有11种家族，并且已知TOE9特异性代谢cGMP，且在脑、脾脏、小肠等中表达(例如参照非专利文献3)。即，通过抑制TOE9，可预期在脑内增加cGMP。报告了实际上Η)Ε9抑制剂使海马体LTP提高，并且改善了在动物中的新颖物体识别试验/被动回避学习试验或类似试验中的学习和记忆行为(非专利文献4)。在临床上，鸟苷酸环化酶活性降低，并且指示了阿耳茨海默(Alzheimer)氏病患者的颞上皮质中cGMP水平下降的可能性(非专利文献5)。因此，TOE9具有与许多神经变性疾病和精神疾病(特别是阿耳茨海默氏病的认知功能障碍等)的病理学密切相关的可能性，这些疾病是例如亚历山大病(Alexander' s disease)、阿皮尔斯病(Alpers ' disease)、阿耳茨海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS，作为路盖里格氏病(Lou Gehrig disease)或运动神经元病而为人知)、毛细血管扩张性运动失调、贝敦氏症(也作为斯皮尔梅伊尔-沃格特-舍格伦-巴腾(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten)氏症而为人知)、宾斯汪格失智症(皮质下动脉硬化性脑障碍)、躁郁症、牛海绵状脑病(BSE)、康纳丸氏病(Canavan' s disease)、化学疗法诱发失智症、柯凯因氏症候群(Cockayne Syndrome)、大脑皮质基底核退化症、克-雅二氏病、抑郁症、唐氏综合症、额颞叶退化症(包括额颞叶型失智症、语意性失智症及进行性非流畅型失语症)、吉斯特曼-斯召斯列综合征(GSS)、青光眼、亨丁顿氏症(舞踏病)、HIV相关失智症、行动癖(tasikinesia)、肯尼迪氏症(Kennedy Disease)、科尔萨科夫氏症候群(Korsakoff' Syndrome)(健忘-虚谈症候群)、克拉贝氏症(Krabbe disease)、路易体痴呆、进行性原发型失语症(progressive logopenic aphasia)、马卡多-约瑟夫氏病(Machado-Joseph disease)(第3型脊髓小脑失调)、多发性硬化症、多发性萎缩症(橄榄体桥脑小脑萎缩症)、重症肌无力症、帕金森病、佩梅氏病、匹克氏病(Pick disease)、初老年期失智症(轻度认知障碍)、原发性侧索硬化症、原发性进行性失语症、放射性诱发失智症、雷夫苏姆氏病症(Refsum disease)(植烧酸忙积症)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、谢耳德病(Schilder disease)、精神分裂症、语意性失智症、老年失智症、希-德二氏症候群(Shy-Drager syndrome)、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌肉萎缩症、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基(Steele-Richardson-Olszewski)氏病(进行性核上麻痹)、血管淀粉样变性(vascular amyloidosis)及血管性失智症(多发梗塞性失智症)。
[0005]最近，已知有具有TOE9抑制活性，且以阿耳茨海默氏病的预防或治疗为目的的以下化合物(专利文献I)。
[0006]
【权利要求】
1.一种由以下式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中 R2是一个选自由以下各项组成的组的芳香族环基团:苯基基团、3-吡啶基基团、4-吡啶基基团、以及5-嘧啶基基团，其中该芳香族环上与附接到吡唑并[4，3-c]喹啉环上的碳原子相邻的两个原子各自独立地具有一个选自组A2的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有一个选自组B2的取代基； R5是一个4-氧杂环庚烷基基团、1，4-二氧杂环庚烷-6-基基团、3，4，5，6-四氢-2H-3-吡喃基基团、3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团； 组A2由一个氯原子、以及任选地具有I至2个氟原子的甲基基团、乙基基团、甲氧基基团、以及乙氧基基团组成；并且 组B2由一个氟原子、氯原子、氰基基团、任选地具有I至3个氟原子的甲基基团、乙基基团、甲氧基甲基基团、任选地具有I至3个氟原子的甲氧基基团、乙氧基基团、异丙氧基基团、以及3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团组成。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是一个氟原子。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中 R3是一个氢原子；并且R5是一个任选地具有甲氧基基团的四氢吡喃基基团或四氢呋喃基基团。
5.根据权利要求2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中 R3是一个氢原子；并且 R5是一个3，4，5，6-四氢-2H-3-吡喃基基团、3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中 R2是一个选自以下各项组成的组的芳香族环基团:苯基基团、3-吡啶基基团、以及4-吡啶基基团，其中该芳香族环上与附接到吡唑并[4，3-c]喹啉环上的碳原子相邻的两个原子各自独立地具有一个选自组A3的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有一个选自组B3的取代基； R3是一个氢原子； R4是一个氢原子； R5是一个3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团； 组A3由一个甲基基团和甲氧基基团组成；并且 组B3由一个甲基基团、甲氧基基团、和甲氧基甲基基团组成。
7.一种选自下组的化合物或其药理学上可接受的盐: 1)7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 2)7- (2-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 3)(S) -7- (6-异丙氧基_2，4- 二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃_3_基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 4)8-氟-7- (2-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶-3-基)_1_ (四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_酮， 5)1-(1,4- 二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶_4_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 6)1-(1,4- 二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶_3_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 7)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_酮， 8)7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 9)(-)-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮， 10)(-)-7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_ 酮， 11)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)_酮12)(S)-7-(6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)_1Η_吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 13)(S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮以及 14)(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)_1Η_吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮。
8.7- (6-异丙氧基_2，4- 二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
9.(S) -7- (6-异丙氧基_2，4- 二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃_3_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐
10.8-氟-7- (2-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶-4-基)_1_ (四氢呋喃_3_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
11.(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃_3_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐:
12.7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)_1Η_吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
13.(S) -7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃_3_基)_1Η_吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐:
14.1-(1,4- 二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶_4_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)_酮或其一种药理学上可接受的盐:
15.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为一种活性成分。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，该组合物是一种PDE9抑制剂。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，用于提高大脑内cGMP浓度。
18.一种在阿耳茨海默氏病中改善认知功能障碍的药剂，包含根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
19.一种在阿耳茨海默氏病中改善认知功能障碍的方法，包括将根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐给予一位患者。
20.根据权利要求1所 述的化合物或其药理学上可接受的盐，用于在阿耳茨海默氏病中改善认知功能障碍。
【文档编号】A61P43/00GK103930423SQ201280046653
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年10月4日 优先权日:2011年10月7日
【发明者】乗嶺吉彦, 武田邦稔, 萩原幸司, 鈴木裕一, 石原祐樹, 佐藤信明 申请人:卫材R&D管理有限公司