Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式的制作方法
【专利摘要】本发明提供SGLT2抑制剂的无定形形式和结晶复合物，用作新型物质，特别是药学上可接受的形式。SGLT2抑制剂卡纳格列净的晶型称为CS1型、CS2型、CS3型、CS4型和CS5型。
【专利说明】SGLT2抑制剂的结晶和非结晶形式
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年10月31日提交的美国临时申请序列号61/553，776的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。
[0003]联邦资助研究和开发下所作发明的权利声明
[0004]不适用
[0005]以光盘形式递交的〃序列表"、表格或计算机程序列表附件的引用
[0006]不适用
[0007]发明背景
[0008]糖尿病(Diabetes mellitus)是特征为高血糖的严重和慢性代谢病(高血糖症)，并影响全世界数百万的人。SGLT2是影响肾脏中葡萄糖重吸收的钠依赖性葡萄糖共转运蛋白。据估算，SGLT2促进90%的肾脏葡萄糖重吸收。由于葡萄糖的重吸收主要由SGLT2介导，并且因为高葡糖水平被认定为是糖尿病的病因，SGLT2已成为了 2型糖尿病治疗的药物靶标。通过抑制葡萄糖在肾脏的重吸收以及通过在尿中排出来消除葡萄糖(糖尿)，选择性抑制SGLT2具有降低高血糖症的能力。
[0009]达格列净(Dapagliflozin,商品名:Forxiga)是开发用于治疗2型糖尿病的活性药物成分(API)和SGLT2的选择性抑制剂。达格列净仍在寻求上市批准。
[0010]达格列净的IUPAC系统标准名为(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇，亦作(IS)-1, 5-脱水-1-C-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-D-葡糖醇。达格列净是一种白色至米色的粉末，分子式为C21H25ClO6,分子量为408.87。达格列净的结构如化合物A所不。
[0011]
【权利要求】
1.一种卡纳格列净的结晶复合物形式，选自下组:CS1型、CS2型、CS3型、CS4型和CS5型，其中所述的晶型基本上不含其它晶型。
2.如权利要求1所述的结晶复合物形式，具有CSl型。
3.如权利要求1所述的结晶复合物形式，具有CS2型。
4.如权利要求1所述的结晶复合物形式，具有CS3型。
5.如权利要求1所述的结晶复合物形式，具有CS4型。
6.如权利要求1所述的结晶复合物形式，具有CS5型。
7.—种卡纳格列净的无定形形式。
8.—种达格列净的无定形形式。
9.一种组合物，包含药学上可接受赋形剂以及权利要求2、3、4、5、6、7或8任一项所述的结晶复合物形式或无定形形式。
10.一种组合物，包含药学上可接受的赋形剂以及具有选自下组的形式的卡纳格列净的结晶复合物形式:CS1型、CS2型、CS3型、CS4型和CS5型。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述的卡纳格列净的结晶复合物形式是CSl型。
12.如权利要求10所述的组合物，其中所述的卡纳格列净的结晶复合物形式是CS2型。
13.如权利要求10所述的组合物，其中所述的卡纳格列净的结晶复合物形式是CS3型。
14.如权利要求10所述的组合物`，其中所述的卡纳格列净的结晶复合物形式是CS4型。
15.如权利要求10所述的组合物，其中所述的卡纳格列净的结晶复合物形式是CS5型。
16.一种制备权利要求2所述的CSl型的方法，包括自L-脯氨酸和卡纳格列净的含水醇溶液中，进行CS I型的结晶。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述醇为乙醇。
【文档编号】A61K31/7034GK103889429SQ201280052078
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年10月30日 优先权日:2011年10月31日
【发明者】J·P·亨史克, 何孟芬, 陈淑萍, 陈勇发 申请人:台湾神隆股份有限公司