具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的新型环己胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新型化合物，涉及含有此新型化合物的药物组合物，涉及此新型化合物的制备方法并且涉及其在呼吸疗法中的用途。
【专利说明】具有β 2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的新型环己胺衍生物【技术领域】
[0001]本发明涉及具有β 2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新型化合物。本发明还涉及含有此新型化合物的药物组合物、此新型化合物的制备方法及其在呼吸疗法中的用途。
【背景技术】
[0002]支气管扩张剂在呼吸障碍(例如coro和哮喘)的治疗中起着杰出的作用。β肾上腺素能激动剂和胆碱能毒蕈碱拮抗剂在广泛的临床应用中是公认的支气管扩张剂。目前通过吸入途径使用的β肾上腺素能激动剂包括短效剂如沙丁胺醇(salbutamol)(每日四次(qid))或特布他林(terbutaline)(每日三次(tid)),以及长效剂如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)(每日两次(bid)),这些药剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而产生支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前使用的吸入性毒蕈碱拮抗剂包括短效的异丙托铵(ipratiOpium)溴化物(每日四次(qid))或欧西托平(oxitropium)溴化物(每日四次(qid))及长效的噻托溴铵(tiotropium)(每日四次(qd))。这些药剂通过减少气道平滑肌的迷走神经类胆碱能的作用而产生支气管扩张。除了改善肺功能，这些药剂也可改善生活质量并减少病情恶化。在临床文献中，大量研究有力地证明了对于COPD的治疗而言，联合给予β -2激动剂与M3拮抗剂比单独给予其中一种更有效(例如，van Noord, J.A.，et al.，Eur.Respir.J., 2005 ；26:214-222)。将包含这二种类型的支气管扩张剂的组合的药物组合物用在呼吸疗法中也是本领域已知的。例如，W02009013244公开了一种药物组合物，其含有作为β -肾上腺素能激动剂的沙美特罗和作为抗毒蕈碱剂的噻托溴铵。
[0003]β 2肾上腺素能类型是本领域技术人员(例如外科医生、药剂师或药理学家)熟知的并且广泛用于治疗呼吸疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD) (Paul A.Glossop etal.,Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007,41, 237-248)。大多数的 β 2 肾上腺素能激动剂是天然儿茶酚胺类(例如肾上腺素和去甲肾上腺素)的衍生物，这些衍生物与天然儿茶酚胺类享有一些共同的结构特征，而这些共同的结构特征使得这些化合物与β 2受体有相似的相互作用(“Goodman&Gilman’ s The Pharmacological Basis of Therapeutics，，，第 10 版,第 10 章，第 215-233 页；Textbook of respiratory medicine,第 3 版,第 11 章，第267-272页)。事实上，大多数的β 2肾上腺素能激动剂化合物具有通用结构类型，该结构类型存在于儿茶酚(肾上腺素和去甲肾上腺素)中，即，两侧具有芳基基团的氨基乙醇核(J.R.Jacobsen, FutureMWedicinal Chemistry, 2011, 3 (13), 1607-1622)。提供 β 2 效力的芳基基团的实例为，但不限于，儿茶酚、水杨醇、甲酰胺和8-喹诺酮基团(Paul A.Glossopet al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007,41, 237-248)。
[0004]具有双重药理活性的毒蕈碱拮抗剂-β 2激动剂(MABA)分子通过将毒蕈碱拮抗作用与β2激动作用结合在一个单一的实体中而呈现出一种治疗呼吸疾病的令人兴奋的新方法。在文献中已经公开了既具有毒蕈碱受体拮抗剂又具有β 2-激动剂活性的各种化合物(A.D.Hughes et al., Future Medicinal Chemistry, 2011, 3 (13)，1585-1605)。所有的这些分子在M3拮抗剂和β 2激动剂部分之间均具有种类繁多的共价连接臂片段，表明连接臂基团的结构对维持两种活性不是决定性的，虽然这些连接臂片段已经显示出是用于调节对每个靶标的物理性质和效力的一种重要的工具。
[0005]就COPD治疗中的功效及副作用而言，具有对毒蕈碱M3和肾上腺素能β 2受体(MABA)的双重活性的单一分子因而是需要的。与双组分的结合物相比，其还会显示出在制剂方面的相关优点。而且，其也会更容易与其他治疗剂如吸入性抗炎剂共同配制以形成三重疗法的结合物。因此，需要研发新型化合物，其同时具有β 2受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的活性并适合于治疗呼吸疾病如哮喘及coro。
【发明内容】
[0006]本发明提供了新型化合物，其同时具有β 2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的活性。因此，提供式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物:
[0007]
【权利要求】
1.式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物:
2.权利要求1的化合物，其中G选自C5-C6芳基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8元至10元饱和或不饱和的双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8元至10元双环杂芳基基团和与选自以下的环体系相连的C5-C6芳基基团:C5_6芳基基团、C3_7环烷基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或多个选自卤原子、Cy烷基基团、Cy烷氧基基团、氰基基团、硝基基团、羟基基团和氧代基团的取代基任选地取代，优选地，G选自苯基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9元至10元不饱和双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9元至10元双环杂芳基基团，与选自以下的环体系相连的C5-C6芳基基团:C5_6芳基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或两个选自卤原子、甲基基团、甲氧基基团、氰基基团、羟基基团和氧代基团的取代基任选地取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中L1选自直连键、-NRc-,-S-、-SO2-, -C(O)-, -C(O)O-、-S(0)2NRc-、-NRcS(O)2-, -NRc (CO) (CH2)O-' -O (CH2) (CO) NRc-, -NRc (CO) NRd-和-⑶N坩S(O)2-,其中Re和Rd独立地选自氢原子和甲基基团，优选地，L1选自直连键、-NH-、-S-、-SO2-、-C (O) -、-NRc (CO) NRd-和-O (CH2) (C O) NRc-基团。
4.权利要求3的化合物，其中L1选自直连键、-NH-、-SO2-、-NH(CO)NH-和-O(CH2) (CO)NRc-,优选地，L1选自直连键和-O (CH2) (C O) NRc-基团。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中-G-L1-具有下式:
6.权利要求5的化合物，其中-G-L1-具有下式(IWa):
7.权利要求6的化合物，其中G-L1-具有下式(IWaa):
8.权利要求1-7任一项的化合物，具有下式(IA):
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中A1和A2独立地表示Cu亚烷基基团，所述CV6亚烷基基团任选地被一个或多个选自Cu烷基基团、Cu烷氧基基团和苯基基团的取代基取代，优选被一个或两个选自甲基基团和甲氧基基团的取代基取代，更优选甲基基团。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中B表示式(IB)的基团:
11.权利要求10的化合物，其中Ar表示下式的基团:
12.权利要求11的化合物，其中Ar表示式(a)或(b)的化合物，
13.权利要求11的化合物，其中Ar选自3-溴异噁唑-5-基、3，4-二羟基苯基、4-羟基-3-(甲基亚磺酰氨基)苯基、3，4_双(4-甲基苯甲酰氧基)苯基、3，5_双(二甲基氨基甲酸氧基)苯基、(5-羟基-6-羟基甲基)批淀-2-基、(4-氣基-3, 5- 二氣)苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3- (2-羟基乙基)苯基、4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、[4-氣基-3-氣-5- (二氣甲基)]苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基、5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-8-基和4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噻唑-7-基，优选地，4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基和5-羟基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-8-基。
14.权利要求12的化合物，其中Ar表示式(b)的化合物，其中T、X和Y如权利要求12所定义。
15.权利要求1-14任一项的化合物，具有下式(IC):
16.权利要求15的化合物，其中在式(IWb)中，LX表示具有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，优选地，Lx表示吡啶基，噁二唑基、咪唑基或噻唑基基团，最优选唑基基团。
17.权利要求15的化合物，其具有下式(ID):
18.权利要求15-17的化合物，其中X与Y—起形成基团-CH = CH-或-CH2-O-,优选地，X与Y —起形成基团-CH = CH-。
19.权利要求15-18任一项的化合物，其中W表示氮原子或羰基基团，优选地，W表示氮原子。
20.权利要求15-19任一项的化合物，其中V表示氮原子、氧原子或硫原子，优选地，V是氮原子或氧原子。
21.权利要求15-20任一项的化合物，其中V表示氮原子或氧原子，而W表示羰基基团。
22.权利要求15-20任一项的化合物，其中V和W均表示氮原子。
23.权利要求15-22任一项的化合物，其中η具有O的值和/或m具有3的值。
24.权利要求15-23任一项的化合物，其中Rki表示氢原子或甲基基团和/或R8和R9独立地表示氢原子或甲基基团，优选地，R10表示甲基基团和/或R8和R9均表示氢原子。
25.权利要求15-23任一项的化合物，其中R3表示式i)的基团，其中: ?R4表示氢原子、甲基基团或羟基基团，优选地R4表示羟基基团， -R5和R6独立地表示噻吩基基团、环戊基基团或苄基基团，优选地，R5和R6均为噻吩基基团。
26.权利要求15的化合物,其中-G-L1-表不下式的基团:
27.权利要求26的化合物，其中-G-L1-表示式(Iwaa)的基团:
28.权利要求1的化合物，是以下化合物之一: 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-l，3-苯并噁唑-3(2H)_基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯，二氢氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)_基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)_4_羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代 _2，3_ 二氢 _1，3_ 苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [6- (2-{[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-亚甲基-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3 (2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {2- [6- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-l，3-苯并噁唑-3(2H)_基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {4- [6- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-l， 3-苯并噁唑-3(2H)_基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基环戊基(羟基)2_噻吩基乙酸酯， 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)_基]丙基}(甲基)氨基]环己基-9-甲基-9H-咕吨-9-羧酸酯， 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羟基-2- (5-羟基-3-氧代 _3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)_基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4-[(2-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)_4_羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)(甲基)氨基]环己基9H-芴-9-羧酸酯， 反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)_4_羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基2-羟基-3-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸酯， 反-4- [ {3- [5- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基} -2-甲基丙基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基2, 2- 二苯基丙酸酯， 反-4- [ {2- [5- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}-2_甲基丙基)-1H-吲唑-1-基]乙基}(甲基)氨基]环己基2-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸酯， 反-4- [ {3- [6- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-亚甲基-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}丙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3 (2H)-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ (3- {3- [4- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {2- [ {[4- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ [2- ({[4- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基 _2_ 氧代-1，2- 二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯，
反-4- [ (3- {3- [2-氯-4- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_基)乙基]氨基}甲基)-5_甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {2- [ {[2-氯-4- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [1- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基 _2_ 氧代-1，2- 二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1Η- Π引哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物， 反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(乙酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2-氧代_2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物， 反-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)_4_羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3 (2H) —基]丙基}(甲基)氨基]环己基-9-甲基-9H-咕吨-9-羧酸酯二氢氟化物 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (5-羟基-3-氧代 _3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯二氢氟化物， 反-4- {[2- ({2- [4- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物，和 反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代 _2，3_ 二氢 _1，3_ 苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基乙酸酯 或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物:
29.权利要求1-28任一项的化合物，用于通过疗法治疗人或动物体。
30.权利要求1-28任一项的化合物，用于治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂活性均相关的病理学病症或疾病，所述病理学病症或疾病优选选自肺病、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症以及胃肠疾病，更优选哮喘和慢性阻塞性肺病。
31.一种药物组合物，其包含权利要求1-28任一项中所限定的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
32.用于治疗患有权利要求30中所限定的病理学病症或疾病的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-28中任一项所限定的化合物。
33.一种结合产品，其包含(i)权利要求1-28任一项的化合物，和(ii)选自皮质类固醇和TOE4抑制剂的另 一种化合物，用于同时、单独或序贯地用于治疗人或动物体。
【文档编号】A61P11/00GK103998443SQ201280055447
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年11月9日 优先权日:2011年11月11日
【发明者】J·艾瓜德博世, S·高罗伊格, M·帕拉特坤诺斯, C·普伊贺杜兰 申请人:阿尔米雷尔有限公司