芳族阳离子肽和使用它们的方法
【专利摘要】本公开内容提供了预防或治疗哺乳动物受试者中的肾缺血-再灌注损伤的方法和用于长期治疗ARVD的方法，所述方法包括：给有此需要的受试者施用有效量的芳族阳离子肽。所述方法包括：在肾动脉狭窄治疗期间，施用芳族阳离子肽来预防或治疗肾损伤。所述方法包括：给有此需要的受试者施用有效量的芳族阳离子肽。
【专利说明】芳族阳离子肽和使用它们的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年9月29日提交的美国临时申请号61/540，910、2012年2月8日提交的美国临时申请号61/596，455、2011年11月10日提交的美国临时申请号61/558，177,2012年5月3日提交的美国临时申请号61/642，282和2012年8月9日提交的美国临时申请号61/681，444的权益和优先权，它们都通过引用整体并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明技术一般地涉及用于预防或治疗肾缺血/再灌注组织损害的组合物和方法。具体地，本发明技术的实施方案涉及施用有效量的芳族阳离子肽来预防或治疗与肾动脉通畅恢复有关的缺血/再灌注损伤，所述肾动脉通畅恢复用于治疗肾动脉狭窄和用于长期治疗动脉粥样硬化性肾血管疾病(ARVD)。
【背景技术】
[0004]提供以下描述来辅助读者的理解。提供的信息或引用的参考文献不被承认为现有技术。
[0005]肾动脉狭窄(RAS)最常见地由动脉粥样硬化造成，在超过65岁的成年人中具有几乎7%的发病率。具有动脉粥样硬化性RAS或(ARVD)的患者经常发展高血压或肾血管性高血压，其显著增加冠状动脉疾病、中风、外周血管病和进展至末期肾病的风险。此外，肾功能本身的下降与增加的心血管发病率和死亡率有关。
[0006]在治疗动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)时，即效治疗目标是恢复肾动脉的通畅。经皮腔内肾血管成形术(PTRA)经常是推荐的疗程。但是，肾动脉通畅的成功恢复不一定转化为组织灌注的恢复。
[0007]肾微脉管系统的稀薄化和再灌注损伤可以造成减少的肾灌注和长期肾功能不全。减轻这些效应的方法会改善经历PTRA疗法的患者和具有ARVD的患者的长期预后。
【发明内容】
[0008]本发明技术涉及通过给有此需要的受试者施用治疗有效量的芳族阳离子肽(诸如D-Arg-2'，6' -Dmt-Lys-Phe-NH2)或其药学上可接受的盐(诸如乙酸盐或三氟乙酸盐)来治疗或预防哺乳动物的肾缺血-再灌注损伤和ARVD。在某些实施方案中，本发明技术涉及可用于治疗或预防肾微脉管系统稀薄化的方法。在某些方面，本发明技术涉及通过给有此需要的受试者施用治疗有效量的芳族阳离子肽(诸如D-Arg-2'，6, -Dmt-Lys-Phe-NH2)或其药学上可接受的盐(诸如乙酸盐或三氟乙酸盐)来长期治疗具有ARVD的受试者。
[0009] 在某些方面，本公开内容提供了治疗或预防肾缺血/再灌注损伤、肾微脉管系统稀薄化和/或长期治疗动脉粥样硬化性肾血管疾病(ARVD)的方法，所述方法包括:给有此需要的受试者施用治疗有效量的芳族阳离子肽或其药学上可接受的盐，例如，D-Arg-2; , 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2,或其药学上可接受的盐,诸如乙酸盐或三氟乙酸盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括:对所述受试者执行血运重建手术。在某些实施方案中，所述芳族阳离子肽是这样的肽，其具有:
[0010]至少一个净正电荷；
[0011]最少4个氨基酸；
[0012]最多约20个氨基酸；
[0013]净正电荷的最小数目(Pm)和氨基酸残基的总数(r)之间的关联，其中3pm是小于或等于r+Ι的最大数字；和芳族基团的最小数目(a)和净正电荷的总数(Pt)之间的关联，其中2a是小于或等于pt+l的最大数字，例外是，当a是I时，pt也可以是I。在特定实施方案中，所述受试者是人。
[0014]在某些实施方案中，2pm是小于或等于r+Ι的最大数字，且可以等于pt。所述芳族阳离子肽可以是具有最少2个或最少3个正电荷的水溶性肽。在某些实施方案中，所述肽包含一个或多个非天然存在的氨基酸，例如，一个或多个D-氨基酸。在某些实施方案中，所述氨基酸的C-端羧基在C-端处被酰胺化。在某些实施方案中，所述肽具有最少4个氨基酸。所述肽可以具有最多约6个、最多约9个、或最多约12个氨基酸。
[0015]在某些实施方案中，所述肽包含在N-端处的酪氨酸或2' ,6' -二甲基酪氨酸(Dmt)残基。例如，所述肽可以具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2' -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一个实施方案中，所述肽包含在N-端处的苯丙氨酸或2' , 6' -二甲基苯丙氨酸残基。例如,所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2'，6' -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在一个特定实施方案中，所述芳族阳离子肽具有式D-Arg-2; , 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐诸如乙酸盐或三氟乙酸盐。
[0016]在一个实施方案中，所述肽由式I定义:
[0017]
【权利要求】
1.一种用于治疗有此需要的受试者的动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的方法，所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的肽D-Arg-2'，6, -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法另外包括下述步骤:对所述受试者执行血运重建手术。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述血运重建手术包括经皮腔内肾血管成形术。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述动脉粥样硬化性肾动脉狭窄包括所述受试者的肾微脉管系统的破裂或阻塞。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者处于肾微脉管系统稀薄化的风险中或者正在遭受肾微脉管系统稀薄化。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在肾微脉管系统稀薄化开始之前，给所述受试者施用所述肽。
7.根据权利要求2所述的方法，其中在所述血运重建手术之前，在所述血运重建手术之后，在所述血运重建手术过程中和之后，或在所述血运重建手术之前、过程中和之后连续地，给所述受试者施用所述肽。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少3小时，在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少5小时，在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少8小时，在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少12小时，或在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少24小时。
9.根据权利要求7所述的方法，其中从所述血运重建手术之前至少8小时开始，从所述血运重建手术之前至少4小时开始，从所述血运重建手术之前至少2小时开始，从所述血运重建手术之前至少I小时开始，或从所述血运重建手术之前至少10分钟开始，给所述受试者施用所述肽。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述血运重建手术包括除去肾动脉阻塞。
11.根据权利要求2所述的方法，其中所述血运重建手术包括施用一种或多种血栓溶解剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述一种或多种血栓溶解剂选自:组织型纤溶酶原激活物、尿激酶、尿激酶原、链激酶、酰化形式的纤溶酶原、酰化形式的纤溶酶和酰化的链激酶-纤溶酶原复合物。
13.一种用于治疗有此需要的受试者的动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的方法，所述方法包括:对所述受试者执行经皮腔内肾血管成形术，和给所述受试者施用治疗有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者处于肾微脉管系统稀薄化的风险中或者正在遭受肾微脉管系统稀薄化。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在肾微脉管系统稀薄化开始之前，给所述受试者施用所述肽。
16.根据权利要求13所述的方法，其中在所述血管成形术之前，在所述血管成形术之后，在所述血管成形术过程中和之后，或在所述血管成形术之前、过程中和之后连续地，给所述受试者施用所述肽。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在所述血管成形术之后给所述受试者施用所述肽至少3小时，在所述血管成形术之后给所述受试者施用所述肽至少5小时，在所述血管成形术之后给所述受试者施用所述肽至少8小时，在所述血管成形术之后给所述受试者施用所述肽至少12小时，或在所述血管成形术之后给所述受试者施用所述肽至少24小时。
18.根据权利要求16所述的方法，其中从所述血管成形术之前至少8小时开始，从所述血管成形术之前至少4小时开始，从所述血管成形术之前至少2小时开始，从所述血管成形术之前至少I小时开始，或从所述血管成形术之前至少10分钟开始，给所述受试者施用所述肽。
19.根据权利要求13所述的方法，所述方法包括:施用一种或多种血栓溶解剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种血栓溶解剂选自:组织型纤溶酶原激活物；尿激酶；尿激酶原；链激酶；酰化形式的纤溶酶原；酰化形式的纤溶酶；和酰化的链激酶-纤溶酶原复合物。
21.一种用于治疗有此需要的受试者中与单侧或两侧动脉粥样硬化性肾动脉狭窄有关的对侧肾损伤的方法，所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，所述方法另外包括下述步骤:对所述受试者执行肾血运重建手术。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述血运重建手术包括经皮腔内肾血管成形术。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述动脉粥样硬化性肾动脉狭窄包括所述受试者的肾微脉管系统的破裂或阻塞。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者处于肾微脉管系统稀薄化的风险中或者正在遭受肾微脉管系统稀薄化。
26.根据权利要求21所述的方法，其中在肾微脉管系统稀薄化开始之前，给所述受试者施用所述肽。
27.根据权利要求22所述的方法，其中在所述血运重建手术之前，在所述血运重建手术之后，在所述血运重建手术过程中和之后，或在所述血运重建手术之前、过程中和之后连续地，给所述受试者施用所述肽。
28.根据权利要求27所述的方法，其中在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少3小时，在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少5小时，在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少8小时，在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少12小时，或在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少24小时。
29.根据权利要求27所述的方法，其中从所述血运重建手术之前至少8小时开始，从所述血运重建手术之前至少4小时开始，从所述血运重建手术之前至少2小时开始，从所述血运重建手术之前至少I小时开始，或从所述血运重建手术之前至少10分钟开始，给所述受试者施用所述肽。
30.根据权利要求22所述的方法，其中所述血运重建手术包括除去肾动脉阻塞。
31.根据权利要求22所述的方法，其中所述血运重建手术包括施用一种或多种血栓溶解剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种血栓溶解剂选自:组织型纤溶酶原激活物、尿激酶、尿激酶原、链激酶、酰化形式的纤溶酶原、酰化形式的纤溶酶和酰化的链激酶-纤溶酶原复合物。
33.一种用于治疗有此需要的受试者中与动脉粥样硬化性肾动脉狭窄有关的充血性心力衰竭的方法，所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的方法，所述方法另外包括下述步骤:对所述受试者执行肾血运重建手术。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述血运重建手术包括经皮腔内肾血管成形术。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述动脉粥样硬化性肾动脉狭窄包括所述受试者的肾微脉管系统的破裂或阻塞。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者处于肾微脉管系统稀薄化的风险中或者正在遭受肾微脉管系统稀薄化。
38.根据权利要求33所述的方法，其中在肾微脉管系统稀薄化开始之前，给所述受试者施用所述肽。
39.根据权利要求34所述的方法，其中在所述血运重建手术之前，在所述血运重建手术之后，在所述血运重建手术过程中和之后，或在所述血运重建手术之前、过程中和之后连续地，给所述受试者施用所述肽。
40.根据权利要求39所述的方法，其中在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少3小时，在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少5小时，在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少8小时，在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少12小时，或在所述血运重建手术之后给所述受试者施用所述肽至少24小时。
41.根据权利要求39所述的方法，其中从所述血运重建手术之前至少8小时开始，从所述血运重建手术之前至少4小时开始，从所述血运重建手术之前至少2小时开始，从所述血运重建手术之前至少33小时开始，或从血运重建手术之前至少10分钟开始，给所述受试者施用所述肽。
42.根据权利要求34所述的方法，其中所述血运重建手术包括除去肾动脉阻塞。
43.根据权利要求34所述的方法，其中所述血运重建手术包括施用一种或多种血栓溶解剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述一种或多种血栓溶解剂选自:组织型纤溶酶原激活物、尿激酶、尿激酶原、链激酶、酰化形式的纤溶酶原、酰化形式的纤溶酶和酰化的链激酶-纤溶酶原复合物。
45.一种用于治疗有此需要的受试者中的动脉粥样硬化性肾血管疾病(ARVD)的方法，所述方法包括:给所述 受试者施用治疗有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述ARVD包含动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述ARVD包含与正常对照相比受损的肾血液动力学。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括增加的平均肾动脉血压。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括减小的肾容量。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括减小的皮质灌注。
51.根据权利要求47所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括减小的肾血流量(RBF)。
52.根据权利要求47所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括降低的肾小球滤过率(GFR)。
53.根据权利要求47所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括减少的皮质血液氧合。
54.根据权利要求45所述的方法，其中所述ARVD包括肾小管间质性纤维化。
55.根据权利要求45所述的方法，其中治疗包括长期施用所述肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求55所述的方法，其中长期施用包括:施用所述肽D-Arg-2; , 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐大于I周的时段。
57.根据权利要求55所述的方法，其中长期施用包括:施用所述肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐大于I年的时段。
58.一种用于治疗有此需要的受试者中由动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)造成的受损的肾血液动力学的方法，所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
59.根据权利要求45所述的方法，其中所述ARAS包括与正常对照相比受损的肾血液动力学。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括增加的平均肾动脉血压。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括减小的肾容量。
62.根据权利要求59所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括减小的皮质灌注。
63.根据权利要求59所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括减小的肾血流量(RBF)。
64.根据权利要求59所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括降低的肾小球滤过率(GFR)。
65.根据权利要求59所述的方法，其中所述受损的肾血液动力学包括减少的皮质血液氧合。
66.根据权利要求59所述的方法，其中所述ARAS包括肾小管间质性纤维化。
67.根据权利要求58所述的方法，其中治疗包括长期施用所述肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求67所述的方法，其中长期施用包括:施用所述肽D-Arg-2; , 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐大于I周的时段。
69.根据权利要求67所述的方法，其中长期施用包括:施用所述肽D-Arg-2' ,6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐大于I年的时段。
70.一种用于治疗有此需要的受试者中由动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)造成的受损的肾血液动力学的方法，所述方法包括:与一种或多种抗高血压剂联合地给所述受试者施用治疗有效量的肽D-Arg-2'，6, -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述一种或多种抗高血压剂包括利尿剂、肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、血管扩张剂或α -2激动剂。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述利尿剂包括袢利尿剂、噻嗪利尿剂、噻嗪类利尿剂或保钾利尿剂。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述利尿剂包括布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄氟噻嗪、吲达帕胺、氯噻酮、美托拉宗、阿米洛利、氨苯蝶啶或螺内酯。
74.根据权利要求71所述的方法，其中所述肾上腺素能受体拮抗剂包括β阻滞剂、α阻滞剂或混合的α和β阻滞剂。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述肾上腺素能受体拮抗剂包括阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑林、布新洛尔、卡维地洛或拉贝洛尔。
76.根据权利要求71所述的方法，其中所述钙通道阻滞剂包括二氢吡啶或非二氢吡啶。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述钙通道阻滞剂包括氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、地尔硫卓或维拉帕米。
78.根据权利要求71所述的方法，其中所述肾素抑制剂包括阿利1仑Do
79.根据权利要求71所述的方法，其中所述血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂包括卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或贝那普利。
80.根据权利要求71所述的方法，其中血管紧张素II受体拮抗剂包括厄贝沙坦?。
81.根据权利要求71所述的方法，其中所述醛固酮拮抗剂包括依普利酮或螺内酯。
82.根据权利要求71所述的方法，其中所述血管扩张剂拮抗剂包括硝普钠或肼屈嗪。
83.根据权利要求71所述的方法，其中所述α-2激动剂拮抗剂包括可乐定、胍那苄、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶或利舍平。
【文档编号】A61K38/00GK103987397SQ201280058908
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2011年9月29日
【发明者】D·特拉维斯·威尔逊, 利拉奇·O·莱尔曼, 斯蒂芬·C·特克斯托尔 申请人:梅约医学教育与研究基金会, 康肽德生物医药技术有限公司