一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途
【专利摘要】本发明涉及一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途。具体的，本发明公开了通式(I)化合物,或其光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，及其制备方法。该化合物具有优异的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性，从而用于治疗或预防诸如自身免疫性疾病，类风湿性关节炎、红斑狼疮等炎症性疾病，破坏性骨症，恶性肾硬变病，血管类疾病，感染性疾病等疾病。
【专利说明】一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途。
【背景技术】
[0002]二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase, DH0DH)是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸嘧啶合成中细胞内限速酶，催化从头嘧啶生物合成途径中的第四步反应。抑制DH0DH，可以阻断新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，从而抑制活化淋巴细胞的增殖和B淋巴细胞中的T细胞依赖性自体抗体的形成。
[0003]1998年上市的来氟米特(leflunomide, LEF)是一种新型异恶唑类免疫调节剂，口服后经肝脏和肠壁的细胞质和微粒体迅速转化为活性的代谢产物A771726(MI)，MI通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响DNA和RNA的合成；此外MI可抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的粘附，并能抑制抗体的产生和分泌。研究表明它对多种自身免疫性疾病、器官移植的急、慢性排斥反应及异种排斥反应均有很强的抑制作用。
[0004]特立氟胺(teriflunomide)是由赛诺菲-安万特公司(Sanof1-Aventis)开发的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，它其实是类风湿性关节炎治疗药来氟米特(Ieflunomide)的一种活性代谢产物,可用于治疗多发性硬化症(MS)。
[0005]布喹那(Brequinar Sodium, BQR)是80年代中期很受重视的一种抗肿瘤药物,对其200余种衍生物的研究中，NSC368390具有广谱抗肿瘤活性和较好的水溶性，使BQR成为一期临床应用的抗肿瘤药。
[0006]现有的药物经长期使用，会出现严重的耐药性和很大的毒副作用。因此，寻找新型、高效、副作用小的DHODH抑制剂成为本领域的研究热点。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一类高效、低毒的具有DHODH抑制活性的化合物及其制备方法。
[0008]在本发明的第一方面中，提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐:
[0009]
【权利要求】
1.一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组:
3.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，Q为取代或未取代的Cu烷基、C2_6烯基、苯基、蔡基、硫服基、5兀或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个:卤素、氰基、硝基、C1^4烷基、CV4卤代烷基、C1^4烷氧基、氨基、CV4烷基胺基、C1^4烷基-羰基、C1^4烷氧基-羰基、C1^4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。
4.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，L为H,或者取代或未取代的Cp6烷基、C2_6烯基、苯基、蔡基、硫服基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个:卤素、氰基、硝基、C1^4烷基、C1^4卤代烷基、C1^4烷氧基、氨基、C1^4烷基胺基、C1^4烷基-羰基、CV4烷氧基-羰基、C1^4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。
5.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，X、R各自独立地为氰基、硝基、三氟甲基、C(0)0R’、C(0)NR’ R 〃、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。
6.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，R3为取代或未取代的苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个:卤素、氰基、硝基、CV4烷基、Cy卤代烷基、羟基、羟基Cu烷基、CV4烷氧基、氨基、CV4烷基胺基、Cy烷基-羰基或Cu烷氧基-羰基。
7.—种药物组合物，其特征在于，含有(a)权利要求1-6中任一项所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或晶型；和(b)药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射剂、囊剂(如、硬和软明胶胶囊)、片剂、包被的片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖衣片、溶液剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液剂、气雾剂、栓剂、输注剂、软膏、乳膏或酊剂。
9.如权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于， (1)用作二氢乳清酸 脱氢酶抑制剂；和/或 (2)用作嘧啶生物合成酶的抑制剂；和/或 (3)用作预防或治疗选自下组的疾病的药物:风湿病、急性免疫紊乱、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎性疾病、在人和动物中由原生动物感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、纤维变性、眼色素层炎、鼻炎、哮喘和关节病。
10.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或晶型的用途，其特征在于， (1)用于制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂；和/或 (2)用于制备嘧啶生物合成酶的抑制剂；和/或 (3)用于制备预防或治疗选自下组的疾病的药物:风湿病、急性免疫紊乱、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎性疾病、在人和动物中由原生动物感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、纤维变性、眼色素层炎、鼻炎、哮喘和关节病。
11.一种如权利要求1所述的通式(I)所示结构的化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤:在惰性溶剂中，在碱存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，然后再与式C化合物(所述的式C化合物为ClC (Y)(CH2)nC(Z)Cl或BrC (Y) (CH2)nC(Z)Br)反应，从而形成式⑴化合物:
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于， 所述方法包括步骤(a):在惰性溶剂中，在碱的存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，然后再与式Cl化合物进行反应，从而形成式(II)化合物:
【文档编号】A61P17/06GK103965133SQ201310039793
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月31日 优先权日:2013年1月31日
【发明者】徐晓勇, 李春燕, 黄瑾, 李洪林, 李忠, 李婷芳 申请人:华东理工大学