一种治疗阿尔茨海默病的中药组合物及其制备方法

专利名称：一种治疗阿尔茨海默病的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗阿尔茨海默病的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
目前，全世界65岁以上人群中老年期痴呆患病率为10%，80岁以上可达20 %。在发达国家中该病在死亡原因中名列第四位，仅次于心脏病、阿尔茨海默病和中风。此病已列入老年医学和老年精神病学的重要课题。老年期痴呆的病理改变为大脑皮质萎缩，皮质神经减少，大脑皮质和海马中大量神经元纤维缠结和老年斑。临床上是以在意识清晰状态下出现的认识、思维、情感、人格、行为和语言等高级神经机能的全面衰退为特征，典型症状表现为痴呆、失言和语言障碍等。老年痴呆症由于病因复杂、多因异质的病因学特点，西医尚无有效的治疗方法。阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。AD的主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。现在市场上治疗药物主要有胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)、谷氨酸受体拮抗剂(NMDAR拮抗剂)、抑制A β形成和沉积的药物、钙离子拮抗剂、清除自由基剂及抗氧化性药物、雌激素等，上述药物主要以化学药为主，但化学药都有药效局限性和一定的毒副作用，使其临床应用受到一定限制。因此，国内外学者把目光转向了中草药。目前以中药为主治疗老年痴呆疾病的药物有很多，如CN101129608A公开了一种治疗阿尔茨海默病的胶囊，含有人参、当归、首乌、三七、枸杞子等十味中药，剂型为胶囊；CN102028910B公开了一种治疗老年痴呆的中药制剂及其制备方法，包括甘草、僵蚕、大黄、红花、薄荷、蝉蜕、姜黄、黄连等i^一味中药，为药汁浓缩所得的粘稠液体；CN101637590B公开了一种治疗老年痴 呆症的中药，包括茯神、石菖蒲、远志、蜈蚣、益智、桃仁、大黄、玄明粉、桂枝、龙骨、山茱萸等十五味中药，其主要剂型为蜜丸。上述药物主要是以中药组合物为主，中西相结合的产品较为少见。中医是以治本为主，西医以治标为主，将传统的中医中药知识和方法与西医西药的知识和方法结合起来，如用西医理论和方法对传统方剂的作用加以说明，即中西医结合，体现了标本兼治的优点。中西医结合工作，在我国不仅在临床医疗和预防保健等方面广泛开展，而且涌现出一批优秀的研究成果。在临床中，用中西医结合诊治常见病、多发病、难治病已较普遍。大量事实说明，用中西医结合治疗某些疾病有明显的疗效。本发明人根据多年来对中药药性药理的研究和临床观察，结合中西药的药性原理，进行分量比重配伍，严格遵照现代中药制药方法，得到本发明的治疗阿尔茨海默病的中药组合物。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗阿尔茨海默病的中药组合物。
本发明的另一个目的在于提供这种治疗阿尔茨海默病的中药组合物的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:一种治疗阿尔茨海默病的中药组合物，其特征在于:主要由下列重量份的中药组成:人参I 40份，当归5 30份，黄精5 30份，黄芪5 30份，首乌5 30份，菟丝子5 40份，三七I 20份，肉桂5 30份，枸杞子5 30份，熟地5 30份，川鄂山茱萸5 30份，怀山药5 30份，紫河车5 30份，远志5 30份，泽泻5 30份，石菖蒲5 30份，褪黑素2 30份，全蝎提取物2 30份，蜈蚣提取物2 30份，双氢青蒿素2 30份。 进一步的，本发明所用原料重量份数可以采用为:人参20 30份，当归10 20份，黄精10 20份，黄芪10 20份，首乌10 20份，菟丝子20 30份，三七10 15份，肉桂10 20份，枸杞子10 20份，熟地10 20份，川鄂山茱萸10 20份，怀山药10 20份，紫河车10 20份，远志10 20份，泽泻10 20份，石菖蒲10 20份，褪黑素10 20份，全蝎提取物10 20份，蜈蚣提取物10 20份,双氢青蒿素10 20份。更进一步的，本发明所用原料重量份数可以采用为:人参25份，当归15份，黄精15份，黄芪15份，首乌15份，菟丝子25份，三七13份，肉桂15份，枸杞子15份，熟地15份，川鄂山茱萸15份，怀山药15份，紫河车15份，远志15份，泽泻15份，石菖蒲15份，褪黑素15份，全蝎提取物15份，蜈蚣提取物15份，双氢
青蒿素15份。本发明中药组合物的制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、散剂、煎膏剂、糖浆剂、口服液。优选本发明中药组合物的制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。上述治疗阿尔茨海默病的中药组合物的制备方法主要包括以下步骤:(I)将紫河车在60 65°C低温干燥，粉碎成细粉备用；(2)将人参、当归、黄苗、三七、肉桂、川鄂山茱萸粉碎成细粉备用；(3)对石菖蒲进行蒸馏提取挥发油后收集挥发油，备用；(4)石菖蒲提取挥发油后的残渣与黄精、首乌、菟丝子、枸杞子、熟地、怀山药、远志、泽泻加入6 8倍量水煎煮2 3次，每次2 3h，分别煎煮进行过滤，合并三次滤液，减压浓缩成稠膏，加入人参、当归、黄芪、三七、肉桂、川鄂山茱萸细粉以及全蝎提取物、蜈蚣提取物和双氢青蒿素，混匀，烘干，粉碎成细粉，与紫河车细粉、褪黑素混匀后喷入用乙醇溶解的石菖蒲挥发油，并按照常规技术加入常规辅料制成所需制剂剂型。所述片剂的制备方法为:在步骤(I) (4)的基础上，加入0.3% 1%的硬脂酸镁压片，即得片剂。所述颗粒剂的制备方法为:在步骤(I) (4)的基础上，加入8% 15%的淀粉制粒，即得颗粒剂。所述冲剂的制备方法为:在步骤(I) (4)的基础上，过60目筛，消毒灭菌，并按常规方法灌装胶囊，即得胶囊剂。本发明所述中药组合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
本发明所述治疗阿尔茨海默病的中药组合物中:人参和三七有良好的抗衰老、抗疲劳、提高人体的免疫力、调节神经系统和兴奋造血系统功能等作用，其中含有的人参皂苷Rbl和Rgl有促智与抗老年性痴呆的作用。人参及其茎叶、果实有效成分对记忆的获得、回忆、巩固、再现都有不同程度的易化作用，对多种化学药物造成的记忆获得、巩固和再现障碍均有显著改善作用。Rbl促进记忆的获得、巩固和再现，Rgl则主要改善记忆的获得和再现全过程。人参常用于治疗各种类型的老年痴呆，尤其适用于心脾气血两虚症，或兼肺气亏虚、神疲乏力、虚咳喘促、自汗暴脱等症。当归的化学成分主要有多糖类、苯酞类、香豆素类、黄酮类、挥发油类化合物及其他成分，其中的水溶性成分含有阿魏酸、当归多糖等，挥发油中主要含藁本内酯、丁烯基苯酞等40多种有效成分。阿魏酸衍生物阿魏酸钠有提高抗氧化酶活性、清除自由基、减轻膜脂质过氧化的作用；苯酞类中的蒿本内酯有减轻氧化应激性损伤而发挥抗细胞凋亡作用，从而保护脑组织的缺血再灌注损伤；挥发油中的丁基苯酞具有改善缺血脑组织的能量代谢、保护神经细胞、改善脑微循环和脑血流、抑制细胞内钙超载、抗氧自由基、改善记忆障碍等作用；黄酮类化合物可以通过抗氧自由基，保护脑缺血再灌注损伤。黄精补脾益气，滋肾填精，养心安神等功效，还有提闻超氧化物歧化酶(SOD)、抗氧化、防治动脉硬化、预防心脑血管疾病作用等，常用于治疗老年痴呆心脾两虚，肝肾不足，筋骨软弱，食少口干等症。黄芪可扩张血管，抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液循环和脑的灌流量，有免疫增强和免疫调节作用。黄芪中含有的锌等微量元素对防治老年痴呆有一定作用。首乌含有葱醒类的大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄素甲醚、大黄酚葱酮、淀粉、粗脂肪、卵磷脂，锌、锰、铜、铁等多种微量元素。所含卵磷脂是构成神经组织，特别是脑脊髓的主要成分，同时也是血细胞及其他细胞膜的重要原料，对I NGF受体有明显增强作用，并能促进血细胞的生成，且能增强机体抗氧化能力，减少自由基对机体的损害而起到抗衰老的作用。因衰老是老年痴呆发 病率提高的一个重要因素，延缓衰老可延缓痴呆发病率和发病年龄。菟丝子的化学成分主要包括黄酮类、多糖类、生物碱类、萜类、留体类、挥发油以及木质素等化合物，其中，菟丝子多糖可以清除自由基或者抑制体内自由基的产生，以及抗脂质过氧化，具有抗衰老作用。菟丝子是通过延长细胞生存期，调节机体免疫功能，改善机体代谢，改善内脏机能以及提高应急能力而实现抗衰老作用的。肉桂有助于改善较弱和低效胰岛素(胰岛素不耐受)，帮助其正常处理糖份，有助于防止老年痴呆症的发生。枸杞子含胡萝卜素、维生素B1、维生素B2、维生素C、烟酸，钙、磷、铁，亚油酸等营养物质；枸杞多糖为其主要活性成分之一，具有促进免疫的作用；甜菜碱、玉蜀黍黄素及玉蜀黍黄素而棕榈酸、脑甙脂类、枸杞素等均有一定的生理活性，对四氯化碳引起的肝损害有保护作用。枸杞子有降血糖、降血脂、降胆固醇、耐缺氧、调节内分泌激素、提高人体免疫功能的作用，常用于治疗老年痴呆肝肾亏虚症，兼有虚劳咳嗽、心烦消渴等症。熟地所含的环烯萜苷类的主要组成部分梓醇不仅能够降低糖尿病模型动物的血糖，还能使降低的脑内M2受体明显增加，明显升高衰老的转M2受体基因CHO细胞系的M2受体密度，改善学习记忆功能；还能提高淀粉样β蛋白(Αβ )片段诱导PC12细胞的存活率，降低细胞凋亡率。熟地所含的熟地黄多糖可改善造血功能，同时对免疫系统有较好改善和刺激作用；所含的地黄低聚糖可促进脂肪源性间充质干细胞增殖，对Glu引起的海马神经元损伤具有保护作用以增强学习记忆能力。川鄂山茱萸具有补肝益肾、收敛固脱的作用，所含的熊果酸可促进免疫；没食子酸和没食子酸甲酯具有抗氧化作用；Vc、VE和Se等有清除自由基和抗衰老作用。怀山药含有丰富的氨基酸、蛋白质和微量元素以及多糖、总黄酮、山药碱、皂苷、多巴胺等生物活性物质，可健脾止泻、补肺益肾、延缓衰老，其含有的山药多糖和黄酮类化合物具有增强免疫、抗衰老、抗氧化、抗阿尔茨海默病、降血糖、抗突变等多种药理作用。紫河车含有多种抗体、干扰素、激素、红细胞生成素及微量元素等，具有提高免疫力、增强耐缺氧能力、抗氧化、抗衰老等多种作用。远志富含皂苷类、寡糖酯类等化合物，具有抗氧化衰老、抗诱变、抗癌、益智、镇静助眠、抗惊厥等作用，所含的三萜式皂苷单体可提高脑源性神经营养因子的水平，改善学习记忆，有利于治疗阿尔茨海默病。泽泻含有多种四环三萜、倍半萜、二萜化合物、暖磷脂、胆碱、糠醛等，可以清湿热、补阴益气、增强免疫力、降血脂、降血糖和抗动脉粥样硬化等。泽泻热水提取物对胆碱乙酰基转移酶有激活作用，因此认为对治疗阿尔茨海默病有一定的作用。石菖蒲是常用的醒脑开窍药，其挥发油含的β 细辛醚、α 细辛醚等，具有益智健脑、保护神经细胞、抗衰老、降血脂、化湿开脾、镇静抗惊厥等作用，常用于治疗阿尔茨海默病。褪黑素是一种吲哚类激素，在人体内调节着昼夜节律、睡眠、内分泌、免疫等多种重要生理功能。褪黑素的分泌减少是导致衰老过程出现的主要原因之一，补充褪黑素可通过矫正生物钟功能、增强免疫功能、抗氧化、抗应激和调整内分泌等多方面发挥作用，从而延缓衰老。全蝎提取物含有抗凝蛋白、抗癫痫肽、镇痛肽、抗阿尔茨海默病肽等，具有熄风镇痉、攻毒散结、通络止痛之功效，在镇痛、抗凝、抗阿尔茨海默病、抗癫痫、提高机体免疫系统等方面发挥了重要作用。蜈蚣提取物在抗惊厥、抗阿尔茨海默病、抗炎镇痛、抗衰老、抗心肌缺血、抗菌和促进消化、增强免疫功能等方面具有活性。双氢青蒿素是青蒿素类药物中活性较强的衍生物，具有过氧化桥，不仅具有抗疟活性还具有抗阿尔茨海默病、抗病毒、免疫调节等其他药理作用。以下为本发明中药组合物治疗阿尔茨海默病的药理学试验例和典型临床实验例:1.本发明中药组合物对老年认知障碍大鼠学习记忆能力的影响1.1 材料1.1.1实验动物和分组选用Wistar清洁级老年大鼠20只，22 24月龄，雌雄各半，体重360 650g ；Wistar清洁级青年大鼠10只，9 10周龄，雌雄各半，体重180 220g。动物适应性饲养I周后，用Morris水迷宫实验筛选认知障碍即学习记忆减退的老年大鼠10只，学习记忆正常的老年大鼠10只，青年大鼠10只。
1.1.2实验药物和试剂本发明实施例1所得中药组合物，即为下述“本发明中药”;阳性对照药物选用盐酸多奈哌齐，5mg/片，使用时粉碎，用双蒸水溶解。1.2实验方法1.2.1老年痴呆大鼠的筛选及实验分组以青年组大鼠平均寻台时间加2倍标准差为下限，加I倍标准差为上限，将老年大鼠分为学习记忆减退组和学习记忆正常组。Morris水迷宫定位实验训练时，水迷宫水深50cm，水温24 26°C，动物入池位置分别为站台所在象限的相对及相邻象限，将大鼠与该象限边缘中央头朝池壁入水。若大鼠站在平台上3s后不再滑落，实验中止并记录其抵达站台所用时间及所游距离，并让其在平台上停留10s。180s未找到平台者，将其引至平台，放置30s，引导其学习记忆。测试大鼠的学习记忆能力连续4d，每天测试I次。第5天正式实试验，录像系统自动记录大鼠的活动情况，并计算找到平台的平均时间和平均游泳路程，同时确定大鼠搜索策略，评价动物的学习记忆情况。以青年大鼠10只作为青年对照组(A组)，以同月龄正常老年大鼠10只作为老年正常组(B组)。根据SPSS统计软件产生的随机数字将老年痴呆大鼠随机分为:老年认知障碍组(C组)、盐酸多奈哌齐组(4.5mg/kg/d) (D组)、本发明中药低剂量组(6.84g生药/kg/d) (E组)和本发明中药高剂量组(13.68g生药/kg/d) (F组)，每组10只。老年正常组(B组)和老年认知障碍组(C组)给以等体积蒸馏水灌胃，均每日I次，连续8周。1.2.2认知障碍大鼠相关指标检测1.2.2.1病理组织制备及形态检测取血后，在冰砖 上将大鼠断头快速取脑分离海马，用预冷4°C的含多聚甲醛4%的固定液(PBS配制，pH=7.4)进行灌注固定，做石蜡切片苏木精 伊红染色，光镜下观察大鼠海马病理形态结构变化。1.2.2.2海马免疫组织化学测定 根据SABC法试剂盒说明书操作。随机取5只大鼠的脑组织切片，常规脱蜡，封闭内源性过氧化物酶,10%正常山羊血清封闭。滴加一抗(I: 100)，抗内质网Αβ相关结合蛋白多克隆抗体，370C孵育Ih，PBS溶液冲洗；滴加二抗生物素化山羊抗小鼠IgG，室温20min，PBS溶液冲洗；滴加SABC复合物，室温20敏，PBS溶液冲洗；DAB H2O2显色，苏木素轻度复染；乙醇脱水、透明、中性胶封片，选取同批染色切片进行显微镜观察。每张切片随机选取3个不同视野，每组共计15个视野，以胞浆染成棕褐色为阳性细胞标志，以阳性细胞数表示结果，结果表示为视野阳性细胞数的平均值。1.2.2.3脂质代谢及血管内皮相关指标检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)，TC采用CHOD PAP酶比色法测定，TG采用GPO PAP酶比色法测定，HDL C和LDL C采用直接测定法测定。1.2.2.4炎性因子及氧化应激相关指标检测10%海马组织勻衆,每组5只,冰浴下超声波破碎制成10%勻衆,离心3000r/min,4°C，IOmin,取上清液进行检测。1.2.2.5细胞凋亡指标测定
凋亡细胞计数，将取材的新鲜脑组织分离海马组织，用PBS液漂洗，冰浴下超声波破碎制成10%匀浆，加入适量0.5% TritonX 100裂解组织后，收集细胞悬液，IOOOr/min、4°C下低速离心lOmin，弃上清液。细胞用0.lmmol/L磷酸盐缓冲液(pH=7.4)洗2次并悬浮之，加入终浓度为50mg/L的RNAseA，混悬液200 μ I放入3ml75%冰乙醇溶液中混匀；离心，弃上清，4ml PBS溶液混匀，经尼龙网过滤；放入2ml75%冰乙醇溶液中，封口，待测。采用流式细胞检测细胞周期和细胞凋亡，氩离子激发光波长为488nm，测定各期细胞DNA含量、凋亡峰，并计算凋亡细胞百分率。应用EXP0TM32软件进行细胞凋亡分析，应用Phoenix Multicycle 5.0进行细胞周期分析。1.2.3统计学处理所得数据以均数土标准差( ±#)表示，采用统计软件SPSS13.0进行统计分析，组间数据比较用单因素方差分析，当各组方差齐时用LSD法进行检验，当各组方差不齐时用Dunnett’ sC法进行检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。1.3实验结果1.3.1药物对老年认知障碍大鼠学习记忆能力的影响与老年认知障碍组大鼠(C组)比较，盐酸多奈哌齐组(D组)、本发明中药高剂量组(F组)大鼠在寻台路线长度、寻台时间及寻台次数均有显著减少或提高(P < 0.05)，表明本发明中药配伍有明显改善老年认知障碍大鼠学习记忆功能的作用，结果见表I。表I药物对老年认知障碍大鼠学习记忆能力的影响G±J0
权利要求
1.一种治疗阿尔茨海默病的中药组合物，其特征在于:主要由下列重量份的中药制成: 人参I 40份，当归5 30份，黄精5 30份，黄芪5 30份，首乌5 30份，菟丝子5 40份，三七I 20份，肉桂5 30份，枸杞子5 30份，熟地5 30份，川鄂山茱萸5 30份，怀山药5 30份，紫河车5 30份，远志5 30份，泽泻5 30份，石菖蒲5 30份，褪黑素2 30份，全蝎提取物2 30份，蜈蚣提取物2 30份，双氢青蒿素2 30份。
2.根据权利要求1所述的治疗阿尔茨海默病的中药组合物，其特征在于:所用中药的重量份数是: 人参20 30份，当归10 20份，黄精10 20份，黄芪10 20份，首乌10 20份，菟丝子20 30份，三七10 15份，肉桂10 20份，枸杞子10 20份，熟地10 20份，川鄂山茱萸10 20份，怀山 药10 20份，紫河车10 20份，远志10 20份，泽泻10 20份，石菖蒲10 20份，褪黑素10 20份，全蝎提取物10 20份，蜈蚣提取物10 20份，双氢青蒿素10 20份。
3.根据权利要求1所述的治疗阿尔茨海默病的中药组合物，其特征在于:所用中药的重量份数是: 人参25份，当归15份，黄精15份，黄芪15份，首乌15份，菟丝子25份，三七13份，肉桂15份，枸杞子15份，熟地15份，川鄂山茱萸15份，怀山药15份，紫河车15份，远志15份，泽泻15份，石菖蒲15份，褪黑素15份，全蝎提取物15份，蜈蚣提取物15份，双氢青蒿素15份。
4.根据权利要求1 3任一所述的治疗阿尔茨海默病的中药组合物，其特征在于:所述制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、散剂、煎膏剂、糖浆剂、口服液。
5.根据权利要求4所述的治疗阿尔茨海默病的中药组合物，其特征在于:所述制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
6.根据权利要求1 3任一所述的治疗阿尔茨海默病的中药组合物的制备方法，其特征在于:主要包括以下步骤: (I)将紫河车在60 65°C低温干燥，粉碎成细粉备用； (2 )将人参、当归、黄苗、三七、肉桂、川鄂山茱萸粉碎成细粉备用； (3)对石菖蒲进行蒸馏提取挥发油后收集挥发油，备用； (4)石菖蒲提取挥发油后的残渣与黄精、首乌、菟丝子、枸杞子、熟地、怀山药、远志、泽泻加入6 8倍量水煎煮2 3次，每次2 3h，分别煎煮进行过滤，合并三次滤液,减压浓缩成稠膏，加入人参、当归、黄芪、三七、肉桂、川鄂山茱萸细粉以及全蝎提取物、蜈蚣提取物和双氢青蒿素，混匀，烘干，粉碎成细粉，与紫河车细粉、褪黑素混匀后喷入用乙醇溶解的石菖蒲挥发油，并按照常规技术加入常规辅料制成所需制剂剂型。
7.根据权利要求6所述的治疗阿尔茨海默病的中药组合物的制备方法，其特征在于:在步骤(I) (4)的基础上，加入0.3% 1%的硬脂酸镁压片，即得片剂。
8.根据权利要求6所述的治疗阿尔茨海默病的中药组合物的制备方法，其特征在于:在步骤(I) (4)的基础上，加入8% 15%的淀粉制粒，即得颗粒剂。
9.根据权利要求6所述的治疗阿尔茨海默病的中药组合物的制备方法，其特征在于:在步骤(I) (4)的基础上，过60目筛，消毒灭菌，并按常规方法灌装胶囊，即得胶囊剂。
10.权利要求1 3任一 所述的中药组合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗阿尔茨海默病的中药组合物及其制备方法，主要由下列中药制成人参、当归、黄精、黄芪、首乌、菟丝子、三七、肉桂、枸杞子、熟地、川鄂山茱萸、怀山药等；其制备方法主要包括以下步骤(1)将紫河车在60～65℃低温干燥，粉碎成细粉备用；(2)将人参、当归、黄芪、三七、肉桂、川鄂山茱萸粉碎成细粉备用；(3)对石菖蒲进行蒸馏提取挥发油后收集挥发油，备用；(4)石菖蒲提取挥发油后的残渣与黄精、首乌等煎煮2～3次，合并三次煎煮液，滤过，滤液减压浓缩成稠膏等。本发明中药配伍合理，对阿尔茨海默症有良好的治疗效果，有效率在96％以上；制备方法科学有效，避免了药物相克或者产生毒副作用，能充分发挥各中药的作用。
文档编号A61K35/64GK103071048SQ20131005095
公开日2013年5月1日 申请日期2013年2月7日 优先权日2013年2月7日
发明者张芝庭, 张涛涛 申请人:贵州神奇投资有限公司