一种头孢地尼干混悬剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂【技术领域】，公开了一种头孢地尼干混悬剂及其制备方法。本发明的头孢地尼干混悬剂包括活性成分头孢地尼、填充剂、助悬剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、芳香剂、助流剂，活性成分采用超临界流体技术进行微粉化，使得粒径小于10μm，减慢粒子的沉降速度，增加其溶出。本发明头孢地尼干混悬剂采用干法制粒工艺，既可以避开湿法制粒过程，湿热条件对活性成分头孢地尼稳定性的影响；也可以避开直接粉末混合带来的流动性差等问题，提高了生产效率，制得的干混悬剂口感好，口服吸收快，生物利用度高，混合使用矫味剂和芳香剂提高患者尤其是儿童患者用药的顺从性。
【专利说明】-种头抱地尼干混悬剂及其制备方法
[0001] 一、【技术领域】。
[0002] 本发明涉及药物制剂【技术领域】，具体的涉及一种头抱地尼干混息剂及其制备方 法。
[000引二、技术背景。
[0004] 头抱类抗生素药物是抗感染药物中一支强大而有力的生力军，它具有疗效高、畐U 作用小、抗菌谱广、抗菌活性强等特点。头抱菌素类是W冠头抱菌培养得到的天然头抱菌素 C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。头抱素类抗生素是分子中含有头 抱帰的半合成抗生素，它属于目-内醜胺类抗生素，是目-内醜胺类抗生素中的7-氨基 头抱焼酸的衍生物。头抱菌素类，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，对多数目-内 醜胺酶稳定。
[0005] 头抱地尼是在头抱克巧的基础上开发的第H代口服头抱菌素，其化学结构特点是 在7 -氨基头抱焼酸骨架的7位侧链上引入氨基喔哇基、轻亚氨基，3位侧链上引入己帰基， 结构式如图1所示。与头抱克巧比增强了对G+菌(包括MRSA在内）的活性。头抱地尼弥 补了原有第H代头抱菌素对革兰氏阳性菌作用弱的缺点，使其成为真正意义上的广谱抗生 素。其特点是能够在治疗的第一阶段就具有足够的抗菌能力而避免耐药性的产生。
[0006] 头抱地尼作为第H代头抱菌素，头抱地尼对G +、菌有广谱抗菌活性，可抑制 90 %?100%的临床分离菌，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌 (MSSE)、链球菌(包括肺炎链球菌)、流感血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌， 甚至对淋球菌、卡他布兰汉菌、剛巧阳性的变形杆菌也有良好疗效，但对铜绿假单胞菌、洋 葱假单胞菌无效。
[0007] 艾博特公司公开了一种新的头抱地尼口服混息剂用粉剂巧请号： 200480036573. 4，），采用的是粉末直接混合技术，还公开了制备该混息剂的方法W及使用 该混息剂进行治疗的方法。目前此专利属于无权状态。
[0008] 北京玻巧光华医药科技开发有限公司申请公开一种头抱地尼干混息剂（申请号： 200710308430. X，），采用的是湿法制粒工艺，主要是用于治疗葡萄球菌、链球菌、丙酸杆菌、 淋球菌、大肠杆菌、克雷白菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、普鲁威登斯菌等引起的感染，如咽 喉炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎、肾孟肾炎、膀脫炎、淋菌性尿道炎及妇科、外科、皮肤、如组 织感染等。目前该专利处于无权状态。
[0009] 广东恒健制药有限公司公开了一种头抱菌素类混息颗粒及其制备方法（申请号： 201010176154. 8,），采用湿法制粒方法制备头抱菌素类混息颗粒，并应用流化床干燥方法 干燥。流化床干燥技术，与传统的烘箱干燥相比，有干燥时间短，对活性物质的影响小等优 点，既保证了产品的质量又大大提高了生产效率。
[0010] 目前市面已有的头抱地尼制剂比较少，仅有胶囊、颗粒和分散片的生产。本发明研 制开发了一种头抱地尼干混息剂，与其他剂型比较，干混息剂具有如下优点；1、干混息剂比 普通的颗粒剂分散度大，吸收性好，更容易被人体吸收，更加适用于儿童；2、服用方便，加水 即可冲服，剂量规格一定；3、生产工艺简单，与普通的颗粒剂生产设备条件相当，在颗粒剂、 片剂、胶囊剂生产车间均可生产。结合头抱地尼本身所具有的高效、安全的特点，我们所研 制的头抱地尼干混息剂填补了市场空白，方便了患者尤其是儿童患者用药，具有广阔的市 场前景。
[0011] 同时由于头抱菌素类原料在湿、热条件下质量不稳定，易降解，目前市场上此类产 品的质量稳定性普遍较差，故不适合采用湿法制粒工艺，采用干法制粒可W避开湿法制粒 过程，湿热条件对活性成分头抱地尼稳定性的影响；也可W避开直接粉末混合带来的流动 性差等问题，提高了生产效率，制得的干混息剂口感好，口服吸收快，生物利用度高，混合使 用矫味剂和芳香剂提高患者尤其是儿童患者用药的顺从性。
[0012] 本发明中对活性成分的粒度进行了控制，小于lOym。药物微粉化后可显著提 高难溶性药物的比表面积和溶出速率，对在胃肠中易被降解的药物就可通过透皮、粘膜 等方式给药，从而提高疗效。传统的微粉化方法可能损伤药效成分，而基于超临界流体 (supercriticalfluid，SCF)技术的微粉化方法条件温和，适用于制备具热敏性、易降解的 超细药物颗粒，且无溶剂残余，有利于药物后续处理及环境保护。基本原理是使溶液在极短 的时间内达到高度过饱和状态，从而使溶质瞬时析出形成超细颗粒。
[001引 S、
【发明内容】
。
[0014] 本发明的目的是开发一种头抱地尼干混息剂，给药方便简单、口感好，口服吸收 快，生物利用度高，可W提高患者尤其是儿童患者用药的顺从性。
[0015] 本发明的一种头抱地尼干混息剂活性成分采用超临界流体技术进行微粉化，使得 粒径小于IOym,减慢粒子的沉降速度，增加其溶出。采用干法制粒工艺制备头抱地尼干混 息剂，既可W避开湿法制粒过程，湿热条件对活性成分头抱地尼稳定性的影响；也可W避开 直接粉末混合带来的流动性差等问题，提高了生产效率。
[0016] 本发明的目的可W通过W下技术方案实现。
[0017] 本发明的头抱地尼干混息剂采用的是干法制粒工艺，是由活性成分头抱地尼、稀 释剂、助息剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、助流剂组成，其中先将活性成分微粉化，使得粒径小 于10 Ji m。其中微粉化的方法选自胶体磨、气流粉碎机、球磨机、超临界流体（supercritical fluid, SC巧技术中一种或几种，优选超临界流体技术。其微粉化方法条件温和，适用于制 备具热敏性、易降解的超细药物颗粒，且无溶剂残余，有利于药物后续处理及环境保护。
[0018] 本发明的头抱地尼干混息剂中的稀释剂选乳糖、甘露醇、藏糖、山梨醇、木糖醇、葡 糖糖、果糖中的一种或几种。
[0019] 本发明的头抱地尼干混息剂中的助息剂选自黄原胶、轻丙甲基纤维素、阿拉伯胶、 海藻酸轴、聚己帰化咯焼丽、卡波姆、駿甲基纤维素轴、明胶、轻丙基纤维素中的一种或几 种。
[0020] 本发明的头抱地尼干混息剂中的崩解剂选自低取代的轻丙甲基纤维素、交联駿甲 基纤维素轴、交联聚维丽和駿甲基淀粉轴的一种或几种，或联合使用泡腾崩解剂；泡腾崩解 剂选自碳酸氨轴与构稼酸、碳酸氨轴与酒石酸、碳酸氨轴与巧樣酸W及碳酸氨轴与富马酸 中的一种或几种。
[0021] 本发明的头抱地尼干混息剂中的稳定剂选自絮凝剂、反絮凝剂和表面活性剂中的 一种，优选构稼酸盐、就是酸盐、磯酸盐和十二焼基硫酸轴中的一种或几种。
[0022] 本发明的头抱地尼干混息剂中的矫味剂选自甜味剂、芳香剂、胶浆剂中的一种或 几种，其中甜味剂选自阿斯帕特、甜菊糖巧、糖精、糖精轴中一种或几种；芳香剂选自甜澄香 精、巧樣香精、橘子香精、薄荷香精、奇异果香精、辛香料、留兰香中一种或几种；胶浆剂选自 淀粉、阿拉伯胶、西黄香胶、駿甲基纤维素轴、海藻酸轴中的一种或两种。
[0023] 本发明的头抱地尼干混息剂中的助流剂选自微粉娃胶、气相二氧化娃、硬脂酸镇、 滑石粉、聚己二醇中的一种或几种。
[0024] 本发明的头抱地尼干混息剂的制备，包括如下步骤： 步骤1 ;预处理 将辅料均粉碎过100筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 y m，备用； 步骤2 ;混和粉末的制备 将活性成分、稀释剂、助息剂、崩解剂、稳定剂采用等量递加的方式，100目筛混合均 匀，得混和粉末I ; 步骤3 ;颗粒的制备 取步骤2制得的混和粉末I，分别采用干法制粒，制得颗粒I ; 步骤4 ;总混 对步骤3的颗粒进行筛分，选择粒度大小为18目到80目之间的颗粒，将其称重，加入 处方量的助流剂和矫味剂，混合均匀，分包装。
[00巧]四、说明书附图 图1头抱地尼的结构式； 图2实施例1-实施例5溶出度研究； 图3实施例1-实施例5稳定性研究。
[0026] 五、【具体实施方式】。
[0027] 实施例1 :
【权利要求】
1. 一种头孢地尼干混悬剂的制备，其特征在于该干混悬剂采用的是干法制粒工艺，是 由活性成分头孢地尼、稀释剂、助悬剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、助流剂组成，其中将活性成 分微粉化，使得粒径小于10 μ m。
2. 根据权利要求1所述的头孢地尼干混悬剂的制备，其特征在于活性成分的微粉化的 方法选自胶体磨、气流粉碎机、球磨机、超临界流体（supercritical fluid, SCF)技术中一 种或几种，优选超临界流体技术。
3. 根据权利要求1所述的头孢地尼干混悬剂的制备，其特征在于稀释剂选乳糖、甘露 醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡糖糖、果糖中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的头孢地尼干混悬剂的制备，其特征在于助悬剂选自黄原胶、 阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙 甲基纤维素中的一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的头孢地尼干混悬剂的制备，其特征在于崩解剂选自低取代的 羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种，或使用 泡腾崩解剂；泡腾崩解剂选自碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与酒石酸、碳酸氢钠与柠檬酸以 及碳酸氢钠与富马酸中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的头孢地尼干混悬剂的制备，其特征在于稳定剂选自絮凝剂、 反絮凝剂和表面活性剂中的一种，优选枸橼酸盐、就是酸盐、磷酸盐和十二烷基硫酸钠中的 一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的头孢地尼干混悬剂的制备，其特征在于矫味剂选自甜味剂、 芳香剂、胶浆剂中的一种或几种，其中甜味剂选自阿斯帕特、甜菊糖苷、糖精、糖精钠中一种 或几种；芳香剂选自甜橙香精、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇异果香精、辛香料、留兰香 中一种或几种；胶浆剂选自淀粉、阿拉伯胶、西黄耆胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种 或两种。
8. 根据权利要求1所述的头孢地尼干混悬剂的制备，其特征在于助流剂选自微粉硅 胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。
9. 根据权利要求1所述的头孢地尼干混悬剂的制备，其特征在于它是由以下步骤组 成： 步骤1 :预处理 将辅料均粉碎过1〇〇筛，备用；将活性成分进行微粉化，使得粒径小于10 μ m，备用。
10. 步骤2 :混和粉末的制备 将活性成分、稀释剂、助悬剂、崩解剂、稳定剂采用等量递加的方式，100目筛混合均匀， 得混和粉末； 步骤3:颗粒的制备 取步骤2制得的混和粉末，采用干法制粒，制得颗粒； 步骤4 :总混 对步骤3的颗粒进行筛分，选择粒度大小为18目到80目之间的颗粒，将其称重，加入 处方量的助流剂和矫味剂，混合均匀，分包装。
【文档编号】A61K47/42GK104224719SQ201310084603
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月6日 优先权日:2013年6月6日
【发明者】靳静, 张霞, 丁峰 申请人:南京亿华药业有限公司