专利名称：骨化三醇控释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种骨化三醇控释片及其制备方法。
背景技术：
骨化三醇(Calcitriol)为白色结晶粉末，对光和空气敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm为111-115°C。它是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用；主要用于骨质疏松症；慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需 要长期血液透析的病人；手术后自发性及假性甲状旁腺机减退；维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病；银屑病等皮肤病；以及其他维生素D缺乏症。骨化三醇的口服吸收快，3 6小时达高峰，tl/2约3 6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3 5日。目前，骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且骨化三醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。骨化三醇控释片在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。
发明内容
研究人员意外发现，制备骨化三醇控释片时，适量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的骨化三醇控释片。该控释片由片芯和控释包衣层组成，其中控释包衣层包含重量百分比为10-20%的控释材料，片芯由下列重量百分比的组分制成:骨化三醇 0.002%
葡甲胺 2.0-4.0%
聚乙二醇 400 1.2-1 8°u 聚乙:醇 6000 15-25%
填充剂 50.0-70.0%
崩解剂 5.0-10.0%
粘合剂适量 润滑剂适量。其优选处方中控释包衣层包含重量百分比为15%的控释材料，片芯由下列重量百
分比的组分制成:
骨化三醇 0.002%
葡甲胺 3.0%
聚乙二醇400 1.5%
聚乙.^ 60 00 20%填充剂 60%
崩解剂 8.0%
粘合剂适量 润滑剂适量。进一步地，上述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。进一步地，上述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交
联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。进一步地，上述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维
酮中的一种或几种。进一步地，上述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。进一步地，上述控释材料选自甲基纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸酯共聚物中
的一种或几种。该控释片的制备方法为:
I)称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；2)取过筛后的粘合剂和控释材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后，50-70°C下干燥30_60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。该控释片的制备方法进一步优选为:I)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；2)取过筛后的粘合剂和控释材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后，60°C下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。本发明的有益效果是:1.该制剂中骨化三醇的含量`显著增加，降低了药物的服用量；2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。
具体实施例方式下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。实施例1骨化三醇控释片1000片的处方为:片芯由下列重量百分比的组分制成:
骨化三醇 6.0mg 葡甲胺 6.0g 聚乙 'M 400 3.6g 聚乙:酚6000 45^
淀粉 210g 羧甲基淀粉钠 15g 羟丙纤维素适量 硬脂酸镁适量，
控释包衣层包含重量百分比为10%的甲基纤维素。制备方法为:I)称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用；2)取过筛后的羟丙纤维素和甲基纤维素分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、淀粉和羧甲基淀粉钠按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后，50°C下干燥30min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，制得片芯；5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。实施例2骨化三醇控释片1000片的处方为:片芯由下列重量百分比的组分制成:
骨化三醇 6.0mg葡甲胺 12g 聚乙二醇400 5 4g聚乙二醇6000 7Sg乳糖 150g
低取代羟丙基纤维素 30g 预胶化淀粉适量 滑石粉适量，控释包衣层包含重量百分比为20%的甲基丙烯酸酯共聚物。制备方法为:I)称取处方量的原辅料，分别过120目筛备用；2)取过筛后的预胶化淀粉和甲基丙烯酸酯共聚物分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羟丙基纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后，70°C下干燥60min，过20目筛整粒，加入滑石粉混匀后压片，制得片芯；5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。实施例3骨化三醇控释片1000片的处方为:
片芯由下列重量百分比的组分制成:
骨化三醇 6.0mg 葡甲胺 9.0g 聚乙二醇400 4.5g 聚乙.JliIi/ 6000 60g 糊精 180g 微晶纤维素 24.0g 聚维酮适量
微粉硅胶适量，控释包衣层包含重 量百分比为15%的乙基纤维素。制备方法为:1)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；2)取过筛后的聚维酮和乙基纤维素分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后，60°C下干燥45min，过20目筛整粒，加入微粉硅胶混匀后压片，制得片芯；5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。比较实施例1骨化三醇控释片(1000片)片芯由下列重量百分比的组分制成:骨化三醇 6.0mg 聚乙二醇400 4.5g 聚乙:^ 6000 60g 糊精 180g 微晶纤维素 24.0g 聚维酮适量
微粉硅胶适量，控释包衣层包含重量百分比为15%的乙基纤维素。制备方法为同实施例3:比较实施例2骨化三醇控释片(1000片)片芯由下列重量百分比的组分制成:
骨化三醇 6.0mg 葡甲胺 9%
聚乙二f1!1 : 6000 60g 糊精 180g 微晶纤维素 24.0g 聚维酮适量
微粉硅胶适量，控释包衣层包含重量 百分比为15%的乙基纤维素。制备方法同实施例3。比较实施例3骨化三醇控释片(1000片)片芯由下列重量百分比的组分制成:骨化三醇 6.0mg
葡甲胺 9Dg聚乙::醇400 4.5g糊精 180g微晶纤维素 24.0g
聚维酮适量
微粉硅胶适量，控释包衣层包含重量百分比为15%的乙基纤维素。
制备方法同实施例3。实施例4稳定性实验及结果1.加速稳定性试验光照强度45001x，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件是:色谱柱:0DS_C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相:乙腈-水(75:25);检测波长:265nm ;流速:1.0mL/min ;进样量:50μ L。理论塔板数按骨化三醇峰计算应不低5000，骨化三醇峰与反式骨化三醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果(测得量与标示量的百分比)见下表I。结果表明本发明的骨化三醇控释片中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。表I加速稳定性试验含量测定结果(％)
O Jk 510 Jk
实施例1 100.0 98.3 95.4
实施例 2 100 1 97.9 96.9实施例 3 100.1 99.1 97.2比较实施例1 100.4 91.3 85.6比较实施例2 100.1 89.9 84.2
比较实施例3 100.2 90.3 84 I2.长期稳定性试验温度25°C、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果(测得量与标示量的百分比)见下表2。结果表明本发明的骨化三醇控释片中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。表2长期稳定性试验含量测定结果(％)
权利要求
1.一种骨化三醇控释片，其特征在于，该控释片由片芯和控释包衣层组成，其中控释包衣层包含重量百分比为10-20%的控释材料，片芯由下列重量百分比的组分制成: 骨化三醇 0.002% 葡甲胺 2.0-4.0%聚乙二醇 400 1.2-1.8% 聚乙二醇 6000 15-25%填充剂 50.0-70.0%崩解剂 5.0-10.0% 粘合剂适量 润滑剂适最。
2.根据权利要求1所述的骨化三醇控释片，其特征在于，所述控释包衣层包含重量百分比为15%的控释材料，所述片芯由下列重量百分比的组分制成: 骨化三醇 0.002% 葡甲胺 3.0% 聚乙二醇400 1.5% 聚乙二醇6000 20% 填充剂 60.0%崩解剂 8.0% 粘合剂适量 润滑剂适量。
3.根据权利要求1或2所述的骨化三醇控释片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的骨化三醇控释片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的骨化三醇控释片，其特征在于，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的骨化三醇控释片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉娃胶中的一种或几种。
7.根据权利要求1或2所述的骨化三醇控释片，其特征在于，所述控释材料选自甲基纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或几种。
8.权利要求1-7所述的骨化三醇控释片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: .1)称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用； .2)取过筛后的粘合剂和控释材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液； .3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材； .4)用40目筛制粒后，50-70°C下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯； .5 )用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
9.权利要求8所述的骨化三醇控释片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: .1)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用； .2)取过筛后的粘合剂和控释材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液； .3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材； .4)用40目筛制粒后，60°C下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得 片芯 ； .5 )用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
全文摘要
本发明涉及一种骨化三醇控释片及其制备方法。该控释片由片芯和控释包衣层组成，其中控释包衣层包含重量百分比为10-20%的控释材料，片芯由下列重量百分比的组分制成骨化三醇0.002%、葡甲胺2.0-4.0%、聚乙二醇4001.2-1.8%、聚乙二醇600015-25%、填充剂50.0-70.0%、崩解剂5.0-10.0%、粘合剂适量和润滑剂适量。该控释片中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。
文档编号A61K31/593GK103142534SQ201310092640
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月21日 优先权日2013年3月21日
发明者王明刚, 陈阳生, 任莉 申请人:青岛正大海尔制药有限公司