聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束的制备方法为：将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，得到混合溶液；将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束。该方法制备聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束，操作简单，条件温和，生成的纳米胶束粒子能够呈现很好的单分散状态，而且该方法制备的纳米胶束内核可以包裹水溶性差的小分子药物，并大大提高药物的包封率与溶解性，所得的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。
【专利说明】聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及高分子领域，特别涉及聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束的制备方法。
【背景技术】
[0002]高分子载体药物是随着药物学研究、生物材料科学和临床医学的发展而新兴的给药技术。低分子药物具有疗效高、使用方便等优点，但同时也存在很大副作用。通常，低分子药物通过口服或注射进入人体内，代谢速度快，半衰期短，缺乏选择性。高分子载体药物是指本身没有药理作用、也不与药物发生反应的高分子作为药物的载体，依靠与药物之间微弱的氢键结合形成，或者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚合物主链上而得到的一类药物。其中高分子化合物充当低分子药物的传递系统。
[0003]用高分子材料作为小分子药物的载体可以增加药物的作用时间，提高药物的选择性，降低小分子药物的毒性，定位准确。近期迅速发展起来的是微米和纳米尺度的高分子载体，如:纳米胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。
[0004]其中，纳米胶束可以包裹住药物分子，纳米胶束的稳定性能直接影响载药胶束的性能。目前，纳米胶束的制备方法主要有:自组装法、透析法、化学结合法及静电作用法等，但是这些方法都存在缺点。自组装法制备的纳米胶束，材料层与层之间仅仅依靠范德华力、氢键或静电力等非共价键连接，因此纳米胶束的力学稳定性差，效率低。化学结合法需要合适的官能团才能进行反应，对于高分子材料与小分子药物的选择较为严格。透析法和静电作用法，不适用于大范围生产。
[0005]因此，载药胶束的制`备方法也受到一定的限制。
【发明内容】
[0006]本发明解决的技术问题在于提供一种聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束的制备方法，操作简单，易于产业化，得到的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束包封率高，结构稳定。
[0007]本发明公开了一种聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤:
[0008](A)将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，得到混合溶液；
[0009]( B )将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束；
[0010]所述聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物如式(I)所示，
[0011][0013]m为聚合度，10≤m≤250 ；n为聚合度，10≤η≤220。
[0014]优选的，所述步骤(A)中，所述小分子药物为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类。
[0015]优选的，所述步骤(A)中，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度为0.1~10mg/mL。
[0016]优选的，所述步骤(A)中，所述小分子药物与聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物的质量比为0.01~I。
[0017]优选的，所述第一次搅拌的速度为100~2000rpm。
[0018]优选的，所述滴加超纯水的速度为0.05~5mL/min。
[0019]优选的，所述超纯水的用量与有机溶剂用量的体积比为0.01~20。
[0020]优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃、1，4- 二氧六环、二甲基亚砜或N，N- 二甲基甲酰胺。
[0021]与现有技术相比，本发明采用纳米沉降法制备了聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药的纳米胶束。即将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，搅拌，得到混合溶液，将所述混合溶液进行搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束后得到载药纳米胶束。该方法制备聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束，操作简单，条件温和，生成的纳米胶束粒子能够呈现很好的单分散状态，而且该方法制备的纳米胶束内核可以包裹水溶性差的小分子药物，并大大提高药物的包封率与溶解性，所得的载药纳米胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]图1为实施例9得到的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；
[0023]图2为实施例19得到的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；
[0024]图3为实施例37~39、62及84得到的纳米胶束粒径分布图；
[0025]图4为实施例43~45制备的得到的纳米胶束粒径分布图；
[0026]图5为50~52制备的不同浓度的纳米胶束的粒径分布图；
[0027]图6为实施例62制备的纳米胶束的透射电镜图；
[0028]图7为实施例47、57和79得到的纳米胶束对MCF-7细胞存活率的影响曲线图；
[0029]图8为实施例87~89制备的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束的粒径分布图；
[0030]图9为实施例87~89制备的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束在3个星期内的粒径分布图。
【具体实施方式】[0031]为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
[0032]本发明实施例公开了一种聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤:
[0033](A)将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，得到混合溶液；
[0034]( B )将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束；
[0035]所述聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物如式(I)所示，
[0036]
【权利要求】
1.一种聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤: (A)将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，得到混合溶液； (B)将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束； 所述聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物如式(I)所示，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述小分子药物为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度为0.1~10mg/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述小分子药物与聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物的质量比为0.01~I。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一次搅拌的速度为100~2000rpmo
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述滴加超纯水的速度为0.05~5mT ,/mi η η
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述超纯水的用量与有机溶剂用量的体积比为0.01~20。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
【文档编号】A61K47/34GK103479598SQ201310319370
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年7月26日 优先权日:2013年7月26日
【发明者】丁建勋, 刘东红, 陈学思, 庄秀丽 申请人:中国科学院长春应用化学研究所