一种杂环磺酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开一类丹参酮IIA磺酸衍生物，其结构如式(I)所示，其中R1和R2分别独立代表氢原子，带有0-1个W取代基的C1-5直链或支链烷基，烯基，炔基，W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基，或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，X为N、O或S，M为金属离子，如钠。此类化合物在保证丹参酮IIA活性的基础上，改善化合物的水溶性。相比丹参酮IIA磺酸钠，此类化合物的酸性明显降低，可避免出现注射刺激。
【专利说明】一种杂环磺酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及丹参酮ΠΑ磺酰胺衍生物，及其药学上可接受的 盐，其水合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，含有 这些化合物和一种或多种其它药物活性物质的复方药物，以及这些化合物在制备心脑血管 系统疾病治疗和预防药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 丹参为唇形科植物丹参Salvia miItiorrhizaBge.的干燥根和根莖，被收录于《神 农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成 分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。 丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的 药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心 肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮 喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮ΠΑ不溶于水，导致其在体内的生物利用 度较低。
[0003]
【权利要求】
1. 丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前 药，其结构通式如（式I)所示：
其中，Rl和R2分别独立的代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷 基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基， 被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、 甲氧基、甲巯基，或Rl和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4 个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自0、N或S ;M代表氢原子，金属离子，如 Li、Na、K。X 代表 N、0 或 S。
2. 如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或 其前药，或其盐的前药，其具有如下结构：
3. 如权利要求1-2任一所述的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合 物，或其前药，或其盐的前药。所述盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐。
4. 如权利要求1-2任一所述的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂 合物，或其前药，或其盐的前药。所述盐为盐酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸 盐、硫酸盐、柠檬酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
5. -种药物组合物，包括权利要求1-4任一所述的含有丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药 学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种药用载体 和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
6. 根据权利要求5所述药物组合物，其特征在于含有0. Ol-IOg权利要求1-5任一所述 的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其 盐的前药作为必需的活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释 胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5%葡萄糖输液、大 容量10 %葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
7. -种复方药物，包括权利要求1-4任一所述的含有丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学 上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种其它药物活 性成分，制成用于临床的药物制剂。
8. 根据权利要求7所述复方药物，其特征在于含有0. Ol-IOg权利要求1-4任一所述 的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其 盐的前药与一种或多种药物活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、 缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5%葡萄糖输 液、大容量10 %葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
9. 根据权利要求1-8任一所述的含有丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐， 溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病 毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓 闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。
10. 如权利要求1-4任一所述的含有丹参酮IIA磺酰胺衍生物的制备方法，通过下列步 骤得到：
在式⑴化合物中，X = N时： 以丹参酮IIA为起始原料，经磺酰化得中间体-1丹参酮磺酰氯，与取代胍反应得中间 体-II，最后成盐得化合物I_a。 在式⑴化合物中，X = O时： 将中间体-1与氨水反应得中间体-3,中间体_3与各种异氰酸酯，或胺与氯甲酸苯酯形 成的活性中间体反应得中间体-IV，最后成盐得化合物I_b。 在式⑴化合物中，X = S时： 将中间体-3在二硫化碳作用下被转换为中间体-V，随后中间体-V与胺反应得中间 体-VI，最后成盐的化合物I-c。
【文档编号】A61P9/06GK104341482SQ201310344929
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月9日 优先权日:2013年8月9日
【发明者】付翌秋, 陈剑 申请人:付翌秋, 陈剑