一种促进骨折愈合的药物透皮吸收剂的制备方法
【专利摘要】本发明创造涉及一种全乙酰化海藻酸钠透皮制剂的制备方法。本发明的治疗和预防骨折的药物是海藻酸钠经全乙酰化反应而制成；然后将海藻酸钠全乙酰化衍生物与胶粘剂、保湿剂、赋形剂、软化剂等组成具有透皮吸收治疗骨折、骨不连、股骨头坏死、骨质疏松的药物组合。本发明的优点是制备方法简单，原料来源广，成本低廉，无副作用。
【专利说明】一种促进骨折愈合的药物透皮吸收剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医学临床用药，具体说是涉及一种适用于骨折、骨不连、股骨头坏死、骨质疏松的治疗与预防的药物。
【背景技术】
[0002]如何早期促进骨折愈合一直是骨伤科领域研究的重点课题，随着人们对骨折愈合机理认识的不断拓展，近年在探讨促进骨折愈合方法及机制方面的研究取得了令人瞩目的进展。
[0003]透皮给药系统(transdermal delivery system, TDS),或称经皮治疗系统(GGN)是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的控释制剂，是80年代发展起来的第三代制剂。由于皮肤的结构、药物的性质及人体的生理状态作用，药物难以扩散、穿透、渗入吸收。增加透皮给药系统的有效释药面积和提高药物的透皮速率可促进药物的透皮吸收，但透皮给药系统的面积有限，因此要求有一定的透皮速率。提高药物的透皮速率是研究透皮给药系统的关键。促进药物透皮吸收的方法有药剂学方法、化学方法和物理方法。
药剂学方法使用透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤并降低药物通过皮肤时所受阻力的材料。它们应能可逆地降低皮肤的屏障性能，而又不损害皮肤的其他功能。理想的透皮吸收促进剂应具备的条件是:药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药等，常见的透皮给药系统包括巴布剂、软膏剂、搽剂、凝月父剂等。
透皮吸收促进剂种类`繁多，按其理化性质可分为两大类:非极性类:包括烃、脂肪酸、油酸和月桂醇等；极性类:包括乙醇、二甲亚砜、乙二醇、丙二醇、甘油、月桂醇硫酸盐和水等。按其作用机理可分为三类:亲脂性溶媒类，包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺、吡咯烷酮等；表面活性剂类，包括油酸、亚油酸、月桂醇硫酸盐和十二烷基甲基亚砜等；二组分系统类，包括丙二醇-油酸、亚麻油酸-丁二醇、氮酮-丙二醇和油酸-氮酮等。
月桂氮酮，简称氮酮，是一种新型经皮渗透促进剂，对亲水亲油性药物均有促进作用。本品具有强的穿透促进作用，1%氮酮透皮促进作用比50%二甲基甲酰胺大13倍，比50%二甲基亚砜的作用还大。氮酮对很多药物均有透皮促进作用，它可能是使角质层中类脂质产生不规则的排列和溶解皮肤的类脂来增加药物的吸收。有报道氮酮促进肽类药物透皮吸收的机理主要是改变细胞膜脂质双层的排列，形成汤匙状结构。氮酮有明显增加药物穿透皮肤的能力。
[0004]富含海藻酸钠的藻类海洋植物经化学修饰能快速促进骨折愈合(申请号201110298817.8)。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种全乙酰化海藻酸钠透皮制剂的制备方法。是提供一种制备方法简单，原料来源广泛的治疗和预防骨折的药物。
[0006]本发明的优点是制备方法简单，原料来源广，成本低廉，无副作用。
[0007]本发明的目的可通过下述技术措施来实现:
本发明的治疗和预防骨折的药物是海藻酸钠经全乙酰化反应而制成。然后将海藻酸钠全乙酰化衍生物与胶粘剂、保湿剂、赋形剂、软化剂等组成具有透皮吸收治疗骨折的药物组
口 ο
[0008]海藻酸钠全乙酰化衍生物制备:将海藻酸钠100g，乙酸酐50ml和氨基磺酸lg，混合于室温下反应30min，再将温度继续上升至60-90°C反应20min完成反应。至反应完全结束，产物中加入碳酸氢钠中和至PH7-7.5。然后干燥，过滤，减压浓缩得到产品
[0009]所述的透皮制剂药物组合物，其特征在于所述可溶于水的药用辅料包括pH调节剂、胶粘剂、保湿剂、软化剂、促渗剂、表面活性剂或稳定剂中的一种或几种。优选包括促渗剂、表面活性剂中的一种或几种。
[0010]所述可溶于水的药用辅料中的pH调节剂为磷酸及其盐、硼酸及其盐、构椽酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。优选醋酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
[0011]所述的胶粘剂为水溶性高分子物质，包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇，其用量为0.5% -50% (重量百分比，下同)，最好为2% -5%。
[0012]所述的保湿剂有`:乙二醇类或糖类，如乙二醇、二甘醇(一缩二乙二醇)、聚乙二醇、甘油、山梨醇、丙二醇、1，3_ 丁二醇等。任选一种，保湿剂常用范围为1^-70%,最好为10% -60%。
[0012]所述的软化剂常选用蓖麻油及其他油脂。其用量为药物总量的1% _10%。软化剂可增强巴布剂的柔软性和耐寒性。
[0013]其他附加剂必要时也可用一些传统的吸收剂，例如，水杨酸、透明质酸、油酸、N,N- 二乙基-m-苯甲酰胺、η-硬脂酸丁酯、苯甲醇、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、聚丙二醇、克罗他米通、月桂醇等。还可在凝胶基质中用表面活性剂，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯等。此外，防腐剂、抗氧化剂等也可适量加入，其用量和类型取决于是否影响药物的控制释放和对皮肤的刺激性。
[0014]所述的透皮制剂药物组合物，其组成处方为:海藻酸钠全乙酰化衍生物10g、羧甲基纤维素2-10g、甘油lg、蓖麻油lg、氮酮l_2g。称取海藻酸钠全乙酰化衍生物10g，加入水100ml，羧甲基纤维素2-10g搅拌至澄明胶液。搅拌下依次加入氮酮2-4g、甘油lg、蓖麻油lg，混匀，用碳酸氢钠调节PH值为7-7.5左右，超声15min。使用时涂布于纱布上，覆盖在治疗部位。
[0015]所述的药物组合物，在制备促进人或动物骨折愈合的治疗中的应用。
[0016]为了进一步的验证本发明成品制剂的疗效，我们将上述具体制备方法1-3中制备的药物进行了相应的动物试验，现将结果报告如下。
[0017]试剂:骨形态发生蛋白-2(BMP-2)抗体购于北京博奥森生物技术有限公司
[0018]动物:昆明小鼠30只，体重18_22g，雄性。[0019]方法:把30只体重20~30g，2~3月龄昆明小白鼠股骨骨制成骨折动物模型，分成治疗A组，空白对照B组两组。A组每只每天用全乙酰化海藻酸钠透皮制剂贴覆于骨折部位附近，B组小白鼠不处理，每组小鼠分别于7\14\28d各处死5只。取小白鼠股骨制病理切片。标本经10%甲醛固定后脱钙，免疫组化染色。结果两组差异显著，A组小白鼠I周即可出现大量BMP-2蛋白，2周即可形成连续性骨痂，临床愈合。
[0020]结果:BMP-2蛋白的免疫阳性产物表达于骨基质内和骨母细胞胞质内，呈棕黄色。采用半定量法判断BMP-2蛋白的表达情况:选10个高倍视野，显色的阳性反应细胞数< 25%为+，25~50%为++，> 75%为+++，无明显阳性反应细胞为_。计数资料的统计学分析采用卡方检验。检验标准α =0.05。
[0021]表1术后7d，15d，21d两组ΒΜΡ-2蛋白的表达情况比较(η = 15)
【权利要求】
1.本发明创造涉及一种适用于骨折、骨不连、股骨头坏死、骨质疏松的治疗与预防的药物。
2.根据权利要求书I所述一种促进骨折愈合的药物透皮吸收剂的制备方法；其特征在于:治疗和预防骨折、骨不连、股骨头坏死、骨质疏松的药物是海藻酸钠经全乙酰化反应而制成。然后将海藻酸钠全乙酰化衍生物与胶粘剂、保湿剂、赋形剂、软化剂等组成具有透皮吸收治疗骨折的药物组合。
3.根据权利要求书I所述一种促进骨折愈合的药物透皮吸收剂的制备方法；其组成处方为:海藻酸钠全乙酰化衍生物log、羧甲基纤维素2-10g、甘油lg、蓖麻油lg、氮酮2-4g。称取海藻酸钠全乙酰化衍生物10g，加入水100ml，羧甲基纤维素2-10g搅拌至澄明胶液。搅拌下依次加入氮酮l_2g、甘油lg、蓖麻油lg，混匀，用碳酸氢钠调节PH值为7-7.5左右,超声 15min。
4.根据权利要求书I所述一种促进骨折愈合的药物透皮吸收剂的制备方法；其组成处方为:海藻酸钠全乙酰化衍生物10g、聚乙烯醇2-10g、甘油lg、蓖麻油lg、氮酮2-4g。称取海藻酸钠全乙酰化衍生物10g，加入水100ml，聚乙烯醇2-10g搅拌至澄明胶液。搅拌下依次加入氮酮l_2g、甘油lg、蓖麻油lg，混匀，用碳酸氢钠调节PH值为7-7.5左右,超声15min。
5.根据权利要求书1、2、3所述一种促进骨折愈合的药物透皮吸收剂及制备方法；使用时涂布于纱布上， 覆盖在治疗部位。12小时换一次，一疗程半个月。
【文档编号】A61K31/734GK103816110SQ201310359008
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2013年8月19日 优先权日:2013年8月19日
【发明者】郭宏昌 申请人:郭宏昌