一种可治疗类风湿关节炎的生物医用可降解金属及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种可治疗类风湿关节炎的生物医用可降解金属，所述生物医用可降解金属为镁合金，含有镁和第二组分，所述第二组分为锌、锰、硒、锶、钙中的一种或多种，第二组份的含量≤10wt%，余量为镁。本发明提供的镁合金具有良好的生物相容性和满意的耐腐蚀性能，无明显细胞毒性，在生物体液或血液中可降解吸收，在血管内介入治疗和骨内植入等医疗领域具有应用价值，尤其通过体内降解释放有益元素，可抑制巨噬细胞和其它炎症细胞活化，促进成骨细胞骨形成，抑制破骨细胞骨吸收功能，具有潜在的治疗类风湿关节炎等作用。
【专利说明】-种可治疗类风湿关节炎的生物医用可降解金属及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合金材料，尤其涉及一种可用作医用植入材料的有良好生物相容 性的可生物降解吸收的镁合金及其应用。
【背景技术】
[0002] 生物体内可降解吸收材料具有巨大潜在应用前景。目前生物体内可降解吸收材料 主要有两大类，分别为聚合物材料和陶瓷材料，但两者存在力学性能低或塑韧性差等缺点。 然而金属材料则具备良好的综合性能，因此，金属基生物体内可降解吸收材料具有重要的 医疗应用价值。
[0003] 镁离子是人体细胞内含量第二大阳离子，是人体不可或缺的重要营养元素，参与 人体一系列新陈代谢过程，包括促进成骨细胞的形成和加速骨愈合能力等。近期有证据表 明，镁离子缺乏在类风湿关节炎（RA)患者病情进展中有重要作用。RA是一种慢性炎症性疾 病，关节滑膜及关节周围组织常有大量活化的巨噬细胞或其它炎性细胞，致使软骨、骨及免 疫系统功能紊乱，晚期可造成骨与软骨缺损，严重影响患者生活质量。国外大量对于活动性 RA患者营养状况调查研究发现，患者体内常有多种微量元素缺乏表现，尤其是一些金属元 素，比如Mg、Zn、Mn、Se、Cu等。而这些微量金属元素是体内抗氧化金属酶的重要组成部分， 抗氧化金属酶可以抑制组织或免疫细胞内的活性氧自由基的活化及释放，以上金属元素的 缺乏可导致抗氧化金属蛋白酶的功能受抑制，活化的巨噬细胞或其它炎性细胞进而释放氧 自由基等活性因子加重RA病理进程。补充治疗剂量的微量金属元素可以抑制巨噬细胞活 性，减少氧化自由基释放，同时还可激活超氧化物歧化酶等酶类，进而清楚体内毒性氧自由 基团。目前很多临床治疗都在围绕补充微量金属元素或其相关酶类，比如关节腔内注射超 氧化物歧化酶可明显缓解RA患者症状及疾病进程；在一个开放性研究中，肌肉内放置铜络 合物使得60%RA患者病情获得明显缓解；另有学者发现，RA患者补充硒元素可以明显缓解 疼痛及晨僵等症状。
[0004] 镁及镁合金作为骨植入材料具有70多年历史，尽管临床证明镁及镁合金具有较 好的生物相容性，但在人体内腐蚀降解过快，且会产生氢气，成为其临床应用的一大障碍。 同时，镁合金中常含有杂质，比如Al元素和稀土元素等，Al元素不是人体必需的微量元素， 且有神经毒性，稀土元素的生物相容性存在争议，累积表现有毒性作用。因此，有必要发展 既有良好生物相容性，又具有可降解性能，同时毒性小的镁合金。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服上述不足，提供一种可治疗类风湿关节炎的生物医用可降 解金属，所述生物医用可降解金属为镁合金，该合金具有良好的生物相容性和耐腐蚀性能， 且生物毒性低。
[0006] 本发明的第一个方面是提供一种可治疗类风湿关节炎的生物医用可降解金属， 所述生物医用可降解金属为镁合金，所述镁合金含有镁和第二组分，所述第二组分为锌、 锰、硒、锶、铜中的一种或多种，第二组份的含量< l〇wt% (优选为0.01-9. 9wt%，更优选为 0. 5-9wt%，更优选为1-8. 5wt%，更优选为3-6wt%，更优选为4-5. 5wt%)，余量为镁。
[0007] 优选地，按镁合金的总量计，第二组分含有：
[0008] 锌 0-10wt% (优选为 0· 01-9. 9wt%，更优选为 0· 5-9wt%，更优选为 1-8. 5wt%，更优 选为3-6wt%，更优选为4-5. 5wt%);
[0009] 锰 0-10wt% (优选为 0· 01-9. 9wt%，更优选为 0· 5-9wt%，更优选为 1-8. 5wt%，更优 选为3-6wt%，更优选为4-5. 5wt%);
[0010] 硒 0-10wt% (优选为 0· 01-9. 9wt%，更优选为 0· 5-9wt%，更优选为 1-8. 5wt%，更优 选为3-6wt%，更优选为4-5. 5wt%);
[0011] 锶 0-10wt% (优选为 0· 01-9. 9wt%，更优选为 0· 5-9wt%，更优选为 1-8. 5wt%，更优 选为3-6wt%，更优选为4-5. 5wt%);
[0012] 铜 0-10wt% (优选为 0· 01-9. 9wt%，更优选为 0· 5_9wt%，更优选为 1-8. 5wt%，更优 选为3-6wt%，更优选为4-5. 5wt%);
[0013] 且锌、锰、硒、锶、铜中至少有一种元素的含量不为0。
[0014] 优选地，第二组分为锌、锰、硒、锶、铜中的四种或五种，即锌、锰、硒、锶、铜中有四 种或五种元素的含量不为0。
[0015] 第二组分可以为锌、锰、硒和锶，或者为锌、锰、硒和铜，或者锌、锰、锶、铜，或者为 锌、硒、银、铜，或者为猛、硒、银、铜，或者为锌、猛、硒、银、铜。
[0016] 其中，所述镁合金，还可以含有少量杂质元素，例如稀土元素中的一种或多种，和/ 或铁、锆、锡、镍、铜和铝中的一种或多种，
[0017] 优选地,所述杂质元素中的每种含量不超过lwt%,更优选为不超过0. 5wt%,更优 选为不超过〇. lwt%，更优选为不超过0. 05wt%。
[0018] 优选地,所述杂质元素总量不超过lwt%,更优选为不超过0. 6wt%,更优选为不超 过0. 4wt%，更优选为不超过0. lwt%。
[0019] 本发明的第二个方面是提供一种医用可降解吸收的镁合金植入体，所述镁合金植 入体由本发明第一个方面中所述的任意一种可治疗类风湿关节炎的生物医用可降解金属 制成。
[0020] 其中，所述镁合金植入体可以为致密结构或多孔结构。
[0021] 优选地，所述镁合金植入体上涂覆由可降解高分子涂层和/或可降解陶瓷涂层， 来减缓镁合金植入体被植入体内后的降解速度。
[0022] 其中，所述可降解高分子涂层的组成成分优选为聚羟基乙酸、聚乳酸、L-聚乳酸、 聚己酸内酯、聚羟基丙烯酸酯、聚对二氧杂环乙烷酮、聚酸酐、聚膦腈、氨基酸类聚合物、聚 B-羟基丁酸酯和羟基戊酸脂及其共聚物等中的一种或多种任意组合。
[0023] 其中，所述可降解陶瓷涂层的组成成分优选为羟基磷灰石、含锶羟基磷灰石、含硅 羟基磷灰石、B-磷酸三钙和磷酸氧四钙等的一种或多种任意组合。
[0024] 优选地，所述可降解高分子涂层厚度为0. 01_5mm，更优选为0. 05-4. 5mm，更优选 为 0. l_4mm，更优选为 0. 5-3. 2mm，更优选为 0. 5-2. 6mm。
[0025] 优选地，所述可降解陶瓷涂层的厚度为0. 01_5mm，更优选为0. 05-4. 5mm，更优选 为 0. l_4mm，更优选为 0. 5-3. 2mm，更优选为 0. 5-2. 6mm。
[0026] 其中，所述镁合金植入体可以为支架、网状物、补片、颗粒、微球、骨棒、骨钉、骨板 等。
[0027] 本发明的第三个方面是提供一种第一个方面中所述的任意一种可治疗类风湿关 节炎的生物医用可降解金属在制备在人体或动物体环境下使用的植入材料中的应用。
[0028] 本发明第一个方面中所述的任意一种镁合金可应用于制备心血管介入治疗材料 或骨内植入材料。
[0029] 优选地，本发明第一个方面中所述的任意一种镁合金应用于制备治疗类风湿关节 炎的产品。
[0030] 本发明提供的镁合金具有良好的生物相容性和满意的耐腐蚀性能，无明显细胞毒 性，在生物体液或血液中可降解吸收，在血管内介入治疗和骨内植入等医疗领域具有应用 价值，尤其通过体内降解释放有益元素，可抑制巨噬细胞和其它炎症细胞活化，促进成骨细 胞骨形成，抑制破骨细胞骨吸收功能，具有潜在的治疗类风湿关节炎等作用。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
[0032] 实施例1
[0033] 本实施例提供了一种Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金，Zn含量为3. 5wt%，Mn含量为0· 5wt%， Se含量为0. 4wt%，Cu含量为0. 2wt%，Mg余量。通过高纯度的原材料和高洁净度的熔炼技 术来制造。经热处理和形变加工后可制成所需的外形和形状，进一步制成各种骨科内植物 器械应用于临床治疗。
[0034] 经检测，本实施例提供的Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金抗拉强度为200Mpa，延伸率为 12%。按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例提供的 Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金对软骨细胞、成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝 血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。
[0035] 将本实施例提供的Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金加工成直径1mm、长IOmm的多孔支架材 料，用环氧乙烷消毒。选择16只9月龄的新西兰兔，建立类风湿关节炎模型。将新西兰兔 随机分成A、B组，每组8只。股骨远端造直径1mm、长IOmm骨缺损，将Mg-Zn-Mn-Se-Cu多 孔支架材料植入A组新西兰兔缺损部位处，将直径1mm、长IOmm的纯钛多孔支架材料植入B 组新西兰兔缺损部位处。术后定期观察关节肿胀程度、血清学、组织切片观察。8周时，相比 于B组，A组新西兰兔的新骨长入支架材料处，周围骨密度增高，软骨及软骨下骨破坏程度 显著减小，类风湿因子RF、红细胞沉降率ESR、C-反应蛋白CRP显著降低，滑膜处炎症反应 变轻，说明本实施例提供的Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金具有良好的生物相容性，具有治疗类风湿 关节炎的作用。8周时，材料降解30%。
[0036] 实施例2
[0037] 本实施例提供了一种Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金，Zn含量为2. 5wt%，Mn含量为0· 5wt%， Sr含量为2wt%，Cu含量为0. 9wt%，Mg余量。通过高纯度的原材料和高洁净度的熔炼技术 来制造。经热处理和形变加工后可制成所需的外形和形状，进一步制成各种骨科内植物器 械应用于临床治疗。
[0038] 经检测，本实施例提供的Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金抗拉强度为220Mpa，延伸率为 11%。按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例提供的 Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金对软骨细胞、成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝 血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。
[0039] 将本实施例提供的Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金加工成直径1mm、长IOmm的多孔支架材 料，用环氧乙烷消毒。选择16只9月龄的新西兰兔，建立类风湿关节炎模型。将新西兰兔 随机分成A、B组，每组8只。股骨远端造直径1mm、长IOmm骨缺损，将Mg-Zn-Mn-Sr-Cu多 孔支架材料植入A组新西兰兔缺损部位处，将直径1mm、长IOmm的纯钛多孔支架材料植入B 组新西兰兔缺损部位处。术后定期观察关节肿胀程度、血清学、组织切片观察。8周时，相比 于B组，A组新西兰兔的新骨长入支架材料处，周围骨密度增高，软骨及软骨下骨破坏程度 显著减小，类风湿因子RF、红细胞沉降率ESR、C-反应蛋白CRP显著降低，滑膜处炎症反应 变轻，说明本实施例提供的Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金具有良好的生物相容性，具有治疗类风湿 关节炎的作用。8周时，材料降解25%。
[0040] 实施例3
[0041] 本实施例提供了一种Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金,Mn含量为0· 6wt%，Se含量为I. 4wt%, Sr含量为I. 8wt%，Cu含量为0. 5wt%，Mg余量。通过高纯度的原材料和高洁净度的熔炼技 术来制造。经热处理和形变加工后可制成所需的外形和形状，进一步制成各种骨科内植物 器械应用于临床治疗。
[0042] 经检测，实施例提供的Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金抗拉强度为2lOMpa，延伸率为 11%。按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例提供的 Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金对软骨细胞、成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝 血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。
[0043] 将本实施例提供的Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金加工成直径1mm、长IOmm的多孔支架材 料，用环氧乙烷消毒。选择16只9月龄的新西兰兔，建立类风湿关节炎模型。将新西兰兔 随机分成A、B组，每组8只。股骨远端造直径1mm、长IOmm骨缺损，将Mg-Mn-Se-Sr-Cu多 孔支架材料植入A组新西兰兔缺损部位处，将直径1mm、长IOmm的纯钛多孔支架材料植入B 组新西兰兔缺损部位处。术后定期观察关节肿胀程度、血清学、组织切片观察。8周时，相比 于B组，A组新西兰兔的新骨长入支架材料处，周围骨密度增高，软骨及软骨下骨破坏程度 显著减小，类风湿因子RF、红细胞沉降率ESR、C-反应蛋白CRP显著降低，滑膜处炎症反应 变轻，说明本实施例提供的Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金具有良好的生物相容性，具有治疗类风湿 关节炎的作用。
[0044] 实施例4
[0045] 本实施例提供了一种Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金，Mn含量为0· lwt%，Se含量为4. 2wt%, Sr含量为I. 8wt%，Zn含量为3. 6wt%，Mg余量。通过高纯度的原材料和高洁净度的熔炼技 术来制造。经热处理和形变加工后可制成所需的外形和形状，进一步制成各种骨科内植物 器械应用于临床治疗。
[0046] 经检测，实施例提供的Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金抗拉强度为2lOMpa，延伸率为 11%。按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例提供的 Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金对软骨细胞、成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝 血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。
[0047] 将本实施例提供的Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金加工成直径1mm、长IOmm的多孔支架材 料，用环氧乙烷消毒。选择16只9月龄的新西兰兔，建立类风湿关节炎模型。将新西兰兔 随机分成A、B组，每组8只。股骨远端造直径1mm、长IOmm骨缺损，将Mg-Mn-Zn-Se-Sr多 孔支架材料植入A组新西兰兔缺损部位处，将直径1mm、长IOmm的纯钛多孔支架材料植入B 组新西兰兔缺损部位处。术后定期观察关节肿胀程度、血清学、组织切片观察。8周时，相比 于B组，A组新西兰兔的新骨长入支架材料处，周围骨密度增高，软骨及软骨下骨破坏程度 显著减小，类风湿因子RF、红细胞沉降率ESR、C-反应蛋白CRP显著降低，滑膜处炎症反应 变轻，说明本实施例提供的Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金具有良好的生物相容性，具有治疗类风湿 关节炎的作用。
[0048] 实施例 5_24
[0049] 实施例5-24提供的镁合金的组分如表1所示。
[0050] 表1实施例5-24提供的镁合金
[0051]
【权利要求】
1. 一种可治疗类风湿关节炎的生物医用可降解金属，其特征在于，所述生物医用可降 解金属为镁合金，含有镁和第二组分，所述第二组分为锌、锰、硒、锶、铜中的一种或多种，第 二组份的含量彡10wt%,余量为镁。
2. 根据权利要求1所述的生物医用可降解金属，其特征在于，所述第二组份为锌、锰、 硒、锶、铜中的四种或五种。
3. 根据权利要求1所述的生物医用可降解金属，其特征在于，还含有少量杂质元素，所 述杂质元素为稀土元素中的一种或多种，和/或铁、锆、锡、镍、铜和铝中的一种或多种，杂 质元素中的每种含量不超过lwt%。
4. 根据权利要求3所述的生物医用可降解金属，其特征在于，所述杂质元素中的每种 含量不超过0. 1%，总量不超过0. 4%。
5. -种医用可降解吸收的镁合金植入体，其特征在于，所述镁合金植入体由权利要求 1-4所述的可治疗类风湿关节炎的生物医用可降解金属制成。
6. 根据权利要求5所述的镁合金植入体，其特征在于，所述镁合金植入体为致密结构 或多孔结构。
7. 根据权利要求5所述的镁合金植入体，其特征在于，所述镁合金植入体上涂覆由可 降解高分子涂层和/或可降解陶瓷涂层。
8. 根据权利要求7所述的镁合金植入体，其特征在于，所述可降解高分子涂层的组成 成分为聚羟基乙酸、聚乳酸、L-聚乳酸、聚己酸内酯、聚羟基丙烯酸酯、聚对二氧杂环乙烷 酮、聚酸酐、聚膦腈、氨基酸类聚合物、聚B-羟基丁酸酯和羟基戊酸脂及其共聚物中的一种 或多种任意组合；所述可降解陶瓷涂层的组成成分为羟基磷灰石、含锶羟基磷灰石、含硅羟 基磷灰石、B-磷酸三钙和磷酸氧四钙的一种或多种任意组合。
9. 根据权利要求7或8中任意一项所述的镁合金植入体，其特征在于，可降解高分子涂 层厚度为〇. 〇l_5mm，可降解陶瓷涂层的厚度为0. 〇l_5mm。
10. -种权利要求1所述可治疗类风湿关节炎的生物医用可降解金属在制备治疗类风 湿性关节炎的产品中的应用。
【文档编号】A61L27/04GK104511049SQ201310454427
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年9月27日 优先权日:2013年9月27日
【发明者】曲新华, 戴尅戎, 翟赞京, 秦安 申请人:上海交通大学医学院附属第九人民医院