一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂、制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物领域，特别涉及一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂、制备方法。该缓释微丸由空白丸芯、载药层、缓释层和速释层组成；载药层由单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂组成；缓释层由缓释材料、致孔剂、抗粘剂、增塑剂、第二粘合剂组成；速释层由单硝酸异山梨酯、第二填充剂、第三粘合剂组成。本发明提供的单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂性质稳定，质量可靠，生物利用度高，可避免由于单硝酸异山梨酯析晶造成的药物体外释放度的显著变化，提高了单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂的稳定性。
【专利说明】—种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂、制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及药物领域，特别涉及一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂、制备方法。
【背景技术】
[0002]我们常说的单硝酸异山梨酯是5-单硝酸异山梨酯的简称，它是采用山梨醇脱水、硝化，生产2，5-二硝酸异山梨酯，然后进一步还原反应生成5-单硝酸异山梨酯。5-单硝酸异山梨酯是新一代抗心绞痛药物，用于血管扩张和缓解、预防心绞痛，也用于充血性心力衰竭。实验证明，其与硝酸甘油有类似的扩张血管和平滑肌的作用，但效果比硝酸甘油显著，且持续时间长，能明显的增加冠脉流量，降低血压。它具有2，5-二硝酸异山梨酯同样的功能，因为2，5- 二硝酸异山梨酯进入人体后需进一步反应生成5-单硝酸异山梨酯后才能被人体吸收。而5-单硝酸异山梨酯可直接被人体吸收，因此具有疗效快、持续时间长、副作用小等优点(郑连义，李振亚，田宝勇等.5-单硝酸异山梨酯的合成.河北科技大学学报，Vol.23，2002 (4),25-27.)。目前，5-单硝酸异山梨酯缓释胶囊已用于冠心病的长期治疗，心绞痛(包括心肌梗塞后)的长期治疗和预防，以及与利尿剂和洋地黄合并治疗慢性充血性心力衰竭。
[0003]1992年，德国许瓦兹制药公司在我国取得了单硝酸异山梨酯缓释胶囊的上市许可，中文商品名为“异乐定”，英文商品名为“Elantan”,规格有25mg和50mg两种。1997年，珠海许瓦兹制药有限公司正式成立。2000年，珠海许瓦兹制药有限公司通过GMP认证。2006年，比利时的UCB公司以44亿英镑的价格收购了德国许瓦兹(Schwarz)制药公司87%的股份。2008年，UCB公司和珠海许瓦兹制药有限公司完成了合并。2012年，珠海许瓦兹制药有限公司成为UCB公司的独资企业。迄今为止，珠海许瓦兹制药有限公司一直是从德国进口单硝酸异山梨酯缓释微丸，在珠海许瓦兹制药有限公司进行填充胶囊。
[0004]上海爱的发制药有限公司为法国的一家独资企业，也是一家专业从事缓控释微丸研发和生产的制药企业。1999年，该公司在我国也取得了单硝酸异山梨酯缓释胶囊的上市许可，中文商品名为“艾狄莫尼”，规格有20mg、40mg和60mg三种规格。
[0005]经国家食品药品监督管理总局(以下简称CFDA)网站查询，国内批准的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的生产厂家有11家，包括珠海许瓦兹制药有限公司(IV，25mg和50mg)、上海爱的发制药有限公司(III，20mg、40mg和60mg)、武汉乐欣药业有限公司(III，20mg、40mg和60mg)、北京红林制药有限公司(II，40mg)、上海旭东海普药业有限公司(I，40mg)、广东惠德勤药业有限公司(I，50mg)、华润赛科药业有限责任公司(I，40mg)、华裕(无锡)制药有限公司(I，50mg)、哈药集团制药总厂(40mg)、珠海润都制药股份有限公司(40mg和50mg)、远大医药(中国)有限公司(40mg)。但是，各企业的质量标准不尽相同，至少有4种标准，主要表现为“释放度”项下的要求不同:本品每粒在I小时、4小时与8小时时的释放量应分别为标示量的10%~40%、40%~`75%和70%以上，均应符合规定。
[0006]经文献检索和分析，单硝酸异山梨酯缓释片在美国已上市多年，但是，一直未见有单硝酸异山梨酯缓释胶囊上市。经CFDA网站查询，国内最早取得单硝酸异山梨酯缓释小丸的企业为Schwarz Pharma AG,规格为50毫克/104.8毫克,取得进口许可的日期(发证日期)为1999年3月25日，注册证号为X19990131。2000年7月14日，法国EthypharmIndustries在国内也取得了单硝酸异山梨酯缓释颗粒的进口许可，规格为152.3毫克/克，注册证号为X20000264。迄今为止，珠海许瓦兹制药有限公司(现为UCB公司的独资公司)生产的单硝酸异山梨酯缓释胶囊是从德国Aesica Pharmaceuticals GmbH (现隶属于比利时UCB制药公司)进口的单硝酸异山梨酯缓释小丸(规格为50mg/104.8mg，注册证号H20120116，发证日期2012-03-12)填充得到的，因此，我们把珠海许瓦兹制药有限公司生产的异乐定(50mg)作为原研品。此外，2012年12月6日，德国SCHWARZ PHARMAProduktions GmbH在我国也取得了单硝酸异山梨酯缓释胶囊(Isosorbide MononitrateSustained-release Capsules,中文商品名:异乐定；英文商品名:Elantan)的进口注册证，注册证号为H201 20521，规格为50mg。
[0007]经过大量和深入的研究，我们发现，市场上已经销售的单硝酸异山梨酯缓释胶囊(50mg)在技术上存在明显的缺陷和不足，主要是稳定性不好，具体表现为:经过3-6个月的加速试验(40°C ±2°C、RH75%±5%)，产品的体外释放度明显加快，已经不符合其制定的质量标准，3-6个月的长期稳定性试验(25°C ±2°C、RH60%±10%)结果也有下降。我们考察单硝酸异山梨酯缓释胶囊的稳定性主要从两个方面考虑，一是产品的加速试验，二是产品的长期试验。我们知道，加速试验的目的就是考察药品在极端条件下的变化，为制定有效期奠定坚实的基础。
[0008]我们通过对已上市销售的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的剖析发现，产品在不同pH溶出介质中15分钟时，其释放度均在30%左右，相差非常小，据此判断，单硝酸异山梨酯缓释微丸的最外层应为速释层，且速释层含药量在30%左右。因此，单硝酸异山梨酯缓释微丸从外到内的结构可能为速释层(30%)、膜控层、载药层(70%)、空白丸心。通过WorldStandard Drug Database,我们查到了单硝酸异山梨酯缓释胶囊药品说明书，该说明书提供了产品的处方信息:蔗糖、玉米淀粉、一水乳糖、精制滑石粉、乙基纤维素、聚乙二醇20000、羟丙基纤维素、二氧化钛、三氧化二铁、四氧化二铁、明胶。分析以上各辅料在处方中的作用，蔗糖、玉米淀粉为药用微丸丸芯(蔗糖型)，一水乳糖为单硝酸异山梨酯制备过程防暴剂(专利US20040029959)、填充剂，滑石粉为防粘剂，乙基纤维素为缓释包衣材料，聚乙二醇20000为阻滞剂、羟丙基纤维素粘合剂、包衣致孔剂、单硝酸异山梨酯抑晶剂，二氧化钛为遮光剂、三氧化二铁、四氧化二铁为色料，明胶为硬胶囊壳材料。
[0009]在我国，关于单硝酸异山梨酯缓释微丸方面的专利申请非常少。经专利网站查询，仅有一篇，为2012年I月北京天衡药物研究院申请的“单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊”，申请号为201210016309.0。该专利采用Eurdragit RS30D作为成膜材料，缓释微丸的丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠药用辅料，羧甲基淀粉钠吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小，能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。
[0010]对于膜控型缓释制剂来说，稳定性不好的主要原因包括:老化工艺存在缺陷，缓释包衣材料的选择不对，以及处方设计存在缺陷等。正如上面提到的中国专利201210016309.0—样，膜控型缓释制剂的膜老化是常见问题。但是，从公开的处方资料来看，国内已经上市的绝大多数单硝酸异山梨酯缓释胶囊的缓释包衣材料均选用乙基纤维素，因为乙基纤维素是一种很常用的缓释包衣材料，其配方也相对成熟，因此，其老化工艺存在缺陷的可能性较小，缓释包衣材料的选择也没问题，由此，我们可以初步推断，单硝酸异山梨酯缓释微丸的稳定性不好应为处方设计存在缺陷和不足。我们知道，乳糖的作用除了 US20040029959中所述的“防爆剂”之外，它还具有其它作用，如稀释剂、填充剂，以及促进药物的溶出等作用。除此之外，我们在研究中发现，乳糖还有稳定剂的作用，特别值得一提的是，乳糖在本处方中还具有抑制单硝酸异山梨酯结晶的作用，对保持处方和释放度的稳定应发挥着重要作用。在单硝酸异山梨酯缓释微丸的制备工艺中，我们是采用混悬液上药法在空白丸心的表面包被一层单硝酸异山梨酯药物。在混悬液上药的过程中，我们发现，单硝酸异山梨酯在放置的过程中有大量的晶体析出，在上药的过程中也是如此，特别是流化床包衣机的抖料袋上面，更是覆盖了一层针状的结晶。经检测，我们证实了这些针状结晶就是单硝酸异山梨酯。此外，我们在单硝酸异山梨酯缓释胶囊的影响因素试验和长期试验中也发现，单硝酸异山梨酯缓释胶囊在50°C的高温试验后，释放度明显加快，而3-6个月的加速试验和长期试验后，释放度有一定的下降，这也符合单硝酸异山梨酯在放置过程中析晶的推断。我们知道，单硝酸异山梨酯略溶于水，脂溶性和穿透性较强，属于生物药剂学系统(BCS)分类II药物，即低溶解性和高渗透性药物。单硝酸异山梨酯在水溶液中的溶出速度与其表面积呈正相关。单硝酸异山梨酯缓释微丸制备完成，在长期放置的过程中晶体逐渐长大，表面积也逐渐减小，溶出度下降。然而，在50°C的高温环境放置过程中，单硝酸异山梨酯与辅料之间也不排除生成共熔物的可能性，当然，也可能发生晶型之间的变化，导致熔点降低。由于温度升高，单硝酸异山梨酯析出的晶体又慢慢融化，变成更小的颗粒，表面积增大，溶出度上升。基于此，我们认为，单硝酸异山梨酯的析晶正是单硝酸异山梨酯缓释微丸的体外释放度不稳定的根本原因。
[0011]基于单硝酸异山梨酯在放置过程中会出现析晶问题，我们针对这个问题，找到了一些解决办法，如在处方设计中，我们在处方中增加了乳糖作为稳定剂，将乳糖的用量增加到20-30%。此外，我们知道聚维酮具有抑制结晶的作用，如我们使用PVP K30制备药物的固体分散体，可以大幅提高药物的溶出度和生物利用度。HARSH CHAUHAN等在“Correlatingthe Behavior of Polymers in Solution as Precipitation Inhibitor to itsAmorphous Stabilization Ability in Solid DispersionsCJOURNAL OF PHARMACEUTICALSCIENCES, VOL.102，N0.6，JUNE2013.1924-1935.)，，中，比较了 PVP K90、HPMC, EudragitE100、Eudragit S100、Eudra`git L100、PEG8000对双嘧达莫抑制沉淀(析晶)的作用，结果表明，PVP K90,Eudragit S100、Eudragit L100、PEG8000 的作用较为明显。我们知道，PVPK90为具有网状结构的聚合物，它除了发挥粘合剂的作用之外，更重要的是，它像一个编织得非常密的网，将单硝酸异山梨酯装入其网孔中，抑制了单硝酸异山梨酯的结晶，增加了单硝酸异山梨酯缓释微丸的体外释放度的稳定性。在单硝酸异山梨酯缓释微丸在混悬液上药过程中，既可以作为抑晶剂，又可以作为粘合剂使用的，当然非PVP K90莫属了。基于此，我们选择了 PVP K90作为单硝酸异山梨酯的粘合剂，同时，又可以发挥抑制单硝酸异山梨酯析晶的作用，一举两得，非常巧妙。基于PVP K90为聚维酮的一种，因此，我们将单硝酸异山梨酯的抑晶剂延伸至聚维酮、共聚维酮等。[0012]为此，以乳糖为稳定剂、PVP K90为抑晶剂，采用单因素实验设计，设计了多个处方，对制备的样品进行对比研究，结果证实了上述理论。以乳糖为稳定剂、PVP K90为抑晶剂制备的单硝酸异山梨酯缓释微丸，在3-6个月的加速试验和长期试验中，单硝酸异山梨酯缓释微丸在各种溶出介质中的体外释放度均保持稳定。因此，与北京天衡药物研究院申请的中国专利201210016309.0的设计思路完全不同，我们以乳糖为稳定剂、PVP K90为代表的聚维酮、共聚维酮等为抑晶剂，解决了单硝酸异山梨酯缓释微丸的体外释放度不稳定的缺陷，这也是本发明的创新之处。
[0013]另外，我们从市场上取得了多家生产企业生产的单硝酸异山梨酯缓释胶囊，经过反复对比研究发现，这些厂家生产的单硝酸异山梨酯缓释胶囊在影响因素试验中，在50°C的高温环境中，产品的体外释放度明显加快，已经不符合其制定的质量标准，3-6个月的加速试验(40°C ±2°C、RH75%±10%)和长期试验(25°C ±2°C、RH60%± 10%)结果也有下降，相对长期试验的体外释放度结果来说，经过加速试验的样品，其体外释放度变化更为明显。我们知道，加速试验的目的就是考察药品在极端条件下的变化，为制定有效期奠定坚实的基础。加速试验和长期试验，特别是加速试验是考察产品质量稳定性的重要依据。因此，我们从市场上取得的这些单硝酸异山梨酯缓释胶囊产品稳定性不好，存在明显的缺陷和不足。
[0014]经过广泛的调查和深入的研究，我们发现:在单硝酸异山梨酯缓释微丸的制备工艺中，我们是采用混悬液上药法在空白丸心的表面包被一层单硝酸异山梨酯药物。在混悬液上药的过程中，单硝酸异山梨酯在放置的过程中有大量的晶体析出，在上药的过程中也是如此，特别是流化床包衣机的抖料袋上面，更是覆盖了一层针状的结晶。经检测，我们证实了这些针状结晶就是单硝酸异山梨酯。此外，我们在药物的加速试验和长期试验中也发现，单硝酸异山梨酯缓 释胶囊在50°C的高温试验后，释放度明显加快，而3-6个月的加速和长期试验后，释放度有一定的下降，这也符合单硝酸异山梨酯在放置过程中析晶的推断。我们知道，单硝酸异山梨酯属于生物药剂学系统(BCS)分类II药物，即低溶解性和高渗透性药物。单硝酸异山梨酯在水溶液中的溶出速度与其表面积呈正相关。单硝酸异山梨酯缓释微丸制备完成，在长期放置的过程中晶体逐渐长大，表面积也逐渐减小，溶出度下降。然而，在加速试验过程中，由于温度和湿度的升高，单硝酸异山梨酯析出的晶体又慢慢融化，变成更小的颗粒，表面积增大，溶出度上升。基于此，我们认为，单硝酸异山梨酯的析晶正是单硝酸异山梨酯缓释微丸的体外释放度不稳定的根本原因。
[0015]针对单硝酸异山梨酯在放置过程中容易产生的析晶问题，我们找到了解决办法。那就是，在载药层和速释层中增加了乳糖为稳定剂、PVP K90为代表的聚维酮、共聚维酮等为粘合剂和抑晶剂，可以解决单硝酸异山梨酯缓释微丸的体外释放度不稳定的缺陷，这也是本发明的创新之处。
【发明内容】
[0016]有鉴于此，本发明提供了一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂、制备方法。
[0017]本发明提供的单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂性质稳定，质量可靠，生物利用度高，可避免由于单硝酸异山梨酯析晶造成的药物体外释放度的显著变化，提高了单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂的稳定性。该制备方法操作简单，适于工业化生产。
[0018]为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案:[0019]本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶微丸，由空白丸芯、载药层、缓释层和速释层组成；
[0020]载药层由单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂组成；
[0021]缓释层由缓释材料、致孔剂、抗粘剂、增塑剂、第二粘合剂组成；
[0022]速释层由单硝酸异山梨酯、第二填充剂、第三粘合剂组成。
[0023]作为优选，空白丸芯、载药层、缓释层与速释层的质量比为500: (200~280):(140.6 ~262.5): (82.5 ~120)。
[0024]优选地，空白丸芯、载药层、缓释层与速释层的质量比为500: (220~260 ): (150~250): (90 ~110)。
[0025]在本发明提供的一些实施例中，空白丸芯为蔗糖-淀粉微球。
[0026]作为优选,鹿糖-淀粉微球的粒径为0.6~0.8mm。
[0027]在本发明提供的一些实施例中，载药层由单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂组成。
[0028]作为优选，在载药层中，单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂的质量比为175: (O ~70): (25 ~35)。。
[0029]优选地，在载药层中，单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂的质量比为175:(25 ~50): (28 ~32)。
[0030]作为优选，载药层中的填充剂为乳糖、微晶纤维素。
[0031]优选地，载药层中中的填充剂为乳糖。
[0032]在本发明提供的一些实施例中，乳糖选用一水乳糖。
[0033]作为优选，载药层中的粘合剂为聚维酮、共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素。
[0034]优选地，载药层中中的粘合剂为聚维酮。
[0035]在本发明提供的一些实施例中，聚维酮选用PVP K90。
[0036]在本发明提供的一些实施例中，缓释层由缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、第二粘合剂组成。
[0037]作为优选，在缓释层中，所述载药微丸、缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、第二粘合剂的质量比为(676.8 ~759.6): (54.6 ~125): (O ~5.5): (O ~5.5): (55 ~125): (12.5 ~20)。
[0038]优选地，在缓释层中，所述载药微丸、缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、第二粘合剂的质量比为(680 ~750): (60 ~120): (O ~5.5): (O ~5.5): (60 ~120): (15 ~18)。
[0039]作为优选，缓释层使用的缓释材料为Eudragit" NE30D、乙基纤维素、Eudragit4.L、Eudragits'' S、Eudragitfc RL30D、Eudragit? RS30D、Kollicoat? SR30D等，以及这些缓释材料的任意组合物，优选Eudragit? NE30D和乙基纤维素。
[0040]在本发明提供的一些实施例中，Eudragit选用Fudrn^il' NE30D。
`[0041]作为优选，缓释层中的致孔剂为羟丙基纤维素、聚乙二醇。[0042]优选地，缓释层中的致孔剂为羟丙基纤维素。
[0043]在本发明提供的一些实施例中，羟丙基纤维素选用HPC-L。
[0044]作为优选，缓释层中的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶。
[0045]优选地，缓释层中的致孔剂为滑石粉。
[0046]在本发明提供的一些实施例中，滑石粉选用超过300目的超细滑石粉。
[0047]作为优选，缓释层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇。
[0048]优选地，缓释层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯。
[0049]作为优选，缓释层中的粘合剂为聚维酮、共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素。
[0050]优选地，载药层中中的粘合剂为聚维酮。
[0051]在本发明提供的一些实施例中，聚维酮选用PVP K90。
[0052]在本发明提供的一些实施例中，速释层由单硝酸异山梨酯、第二填充剂和第三粘合剂组成。
[0053]作为优选，在速释层中，所述缓释微丸、单硝酸异山梨酯、第二填充剂、第三粘合剂的质量比为(875.2 ~952.7):75: (O ~30): (7.5 ~15)。
[0054]优选地，在速释层中，所述缓释微丸、单硝酸异山梨酯、第二填充剂、第三粘合剂的质量比为(875.2 ~952.7):75: (10 ~20): (10 ~12)。
[0055]作为优选，速释层中的填充剂为乳糖、微晶纤维素。
[0056]优选地，速释层中中的填充剂为乳糖。
[0057]在本发明提供的一些实施例中，乳糖选用一水乳糖。
[0058]作为优选，速释层中的粘合剂为聚维酮、共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素。
[0059]优选地，速释层中中的粘合剂为聚维酮。
[0060]在本发明提供的一些实施例中，聚维酮选用PVP K90。
[0061]在本发明提供的一些实施例中，载药层中的第一填充剂可以与速释层中的第二填充剂相同，也可以不同。
[0062]在本发明提供的一些实施例中，载药层中的第一粘合剂可以与缓释层中的第二粘合剂、速释层中的第三粘合剂相同，也可以不同。
[0063]作为优选，所述载药层溶液的包被温度为35°C~50°C。
[0064]作为优选，所述缓释层溶液的包被温度为20°C~35°C。
[0065]作为优选，所述速释层溶液的包被温度为35°C~50°C。
[0066]优选的，本发明的微丸组成如下:
[0067]
【权利要求】
1.一种单硝酸异山梨酯缓释微丸，其特征在于，由空白丸芯、载药层、缓释层和速释层组成: 所述载药层由单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂组成； 所述缓释层由缓释材料、致孔剂、抗粘剂、增塑剂、第二粘合剂组成； 所述速释层由单硝酸异山梨酯、第二填充剂、第三粘合剂组成。
2.根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，空白丸芯、载药层、缓释层与速释层的质量比为 500: (200 ~280): (140.6 ~262.5): (82.5 ~120)。
3.根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，所述载药层使用的第一填充剂选自乳糖、微晶纤维素，优选乳糖；所述第一粘合剂选自:聚维酮、共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，优选聚维酮。
4.根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，载药层中，空白丸芯、单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂的质量比为175:0~70:25~35。
5.根据权利要求1所述的 微丸，其特征在于，缓释层中的缓释材料选自Eudragit?NE30D、乙基纤维素、Eudragit* L、Eudragit* S、Eudragit* RL30D、Eudragit4 RS30D、Kollicoat? SR30D，优选Eudragit? NE30D;致孔剂选自:羟丙基纤维素、聚乙二醇，优选HPC-L ;抗粘剂选自:滑石粉、微粉硅胶；增塑剂选自:柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇；第二粘合剂选自:聚维酮、共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，优选PVP K90。
6.根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，缓释层中，缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、第二粘合剂的质量比为54.6~125:0~5.5:0~5.5:55~125:12.5~20。
7.根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，速释层中的填充剂选自:乳糖、微晶纤维素，优选一水乳糖；粘合剂选自:聚维酮、共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，优选PVP K90。
8.根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，速释层中，单硝酸异山梨酯、第二填充剂、第三粘合剂的质量比为75:0~30:7.5~15。
9.权利要求1所述的微丸的制备方法，包括以下步骤: 取单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂，与水溶液或乙醇水溶液混合，获得载药层溶液； 取缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、第二粘合剂，与水溶液或乙醇水溶液混合，获得缓释层溶液； 取单硝酸异山梨酯、第二填充剂、第三粘合剂，与水溶液或乙醇水溶液混合，获得速释层溶液； 取载药层溶液包被空白丸芯，经干燥，获得载药微丸； 取缓释层溶液包被载药微丸，经干燥，获得含缓释层的微丸； 取速释层溶液包被含缓释层的微丸，经干燥，即得。
10.一种药物制剂，其特征在于，由权利要求1至8中任一所述微丸和药学上可接受的辅料组成。
【文档编号】A61K31/34GK103610650SQ201310664646
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月9日 优先权日:2013年12月9日
【发明者】谢斌, 张志刚, 杨刘增, 黄积勇, 黄俊鹏 申请人:珠海润都制药股份有限公司