西罗莫司微乳颗粒及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了西罗莫司微乳颗粒及其制备方法和应用。所述西罗莫司微乳制剂西罗莫司微乳颗粒，是通过下列步骤制备的：将所述乳化剂、所述助乳化剂与水混合；向所得到的混合物中添加西罗莫司，并在70-90℃的温度下，加热至熔融状态；采用高速组织捣碎机对所得到的熔融态混合物进行剪切搅拌，其中，所述剪切搅拌的转速为8000-12000转/分钟，所述剪切搅拌的时间为10-30分钟，以便获得初微乳液；利用高压乳匀机对所述初微乳液进行循环乳化，以便得到微乳液；以及对所述微乳液进行干燥，以便得到所述西罗莫司微乳颗粒。本发明提高了西罗莫司制剂的稳定性、提高了制剂的溶出度、增加了生物利用度。
【专利说明】西罗莫司微乳颗粒及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，涉及一种西罗莫司微乳制剂，具体的，本发明涉及一种经过微乳化处理的西罗莫司微乳制剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]西罗莫司，又称雷帕霉素，其结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种西罗莫司微乳颗粒，其特征在于，所述西罗莫司微乳颗粒是通过下列步骤制备的: (1)将乳化剂、助乳化剂与水混合，任选地，所述水为纯化水，优选注射用水； (2)向步骤(1)所得到的混合物中添加西罗莫司，并在70-90°C的温度下，加热至熔融状态，其中，所述西罗莫司、所述乳化剂、所述助乳化剂的用量为:西罗莫司25~150重量份，乳化剂10~600重量份，助乳化剂10~300重量份，任选地，在70-90°C水浴下加热搅拌至所述熔融状态； (3)采用高速组织捣碎机对步骤(2)所得到的熔融态混合物进行剪切搅拌，其中，所述剪切搅拌的转速为8000-12000转/分钟，所述剪切搅拌的时间为10-30分钟，以便获得初微乳液； (4)利用高压乳匀机对所述初微乳液进行循环乳化，以便得到微乳液，任选地，进行所述循环乳化3~5次；以及 (5)对所述微乳液进行干燥，以便得到所述西罗莫司微乳颗粒，任选地，通过冷冻干燥或喷雾干燥，对所述微乳液进行干燥， 任选地，所述乳化剂为选自豆油、蓖麻油、橄榄油、油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蘧酸、软脂酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酸酯、卵磷脂、聚维酮K30、聚乙烯醇、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、明胶、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、椰子油胺聚乙二醇醚、甘油聚氧乙烯醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、卖泽40、节泽30、聚乙二醇单甲醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯中的至少一种； 任选地，所述助乳化剂为选自甘油、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠、正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇中的至少一种， 任选地，所加入的水的量为所述乳化剂和所述助乳化剂重量总和的5-8倍。
2.根据权利要求1所述的西罗莫司微乳颗粒，其特征在于， 所述乳化剂为聚乙二醇4000和泊洛沙姆188的混合物，其中，所述聚乙二醇4000和泊洛沙姆188的重量比为1:1~8，优选1: 4， 所述助乳化剂为甘油。
3.一种西罗莫司微乳颗粒制剂，其特征在于，包含: 权利要求1或2所述的西罗莫司微乳颗粒；以及 药学上可接受的赋形剂，任选地，所述药学上可接受的药用赋形剂包括选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中至少一种， 任选地，所述西罗莫司微乳颗粒制剂呈颗粒剂、片剂、胶囊剂、泡腾片、分散片或干混悬剂的形式， 任选地，所述赋形剂包括选自玉米淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙、碳酸钙、羟丙甲纤维素、聚维酮K3tl、聚乙二醇6000、甲基纤维素、乙醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、二氧化硅、二氧化钛中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的西罗莫司微乳颗粒制剂，其特征在于，包含:西罗莫司微乳颗粒100重量份，填充剂50-300重量份，崩解剂0-60份，粘合剂0.1-10份，润滑剂0.1-10份，任选地，包含:西罗莫司微乳颗粒100重量份，乳糖300重量份，羟丙甲纤维素60重量份，聚维酮Km 10重量份，微粉硅胶10重量份； 任选地，包含:西罗莫司微乳颗粒100重量份，微晶纤维素50重量份，交联羧甲基纤维素钠20重量份，聚维酮K3tl 0.1重量份，硬脂酸镁0.1重量份； 任选地，包含:西罗莫司微乳颗粒100重量份，蔗糖150重量份，聚维酮Km I重量份，硬脂酸镁1.5重量份； 任选地，包含:西罗莫司微乳颗粒100重量份，甘露醇200重量份，交联羧甲基纤维素钠10重量份，聚维酮K3tl I重量份，微粉硅胶2重量份； 任选地，包含:西罗莫司微乳颗粒100重量份，蔗糖200重量份，羧甲基淀粉钠40重量份，聚维酮K3tl 2重量份，滑石粉5重量份。
5.一种制备权利要求3所述西罗莫司微乳颗粒制剂的方法，其特征在于，包括: (a)将所述西罗莫司微乳颗粒、所述填充剂、所述崩解剂分别过40-200目筛后混合均匀； (b)利用粘合剂，将步骤(a)中所得到的混合物制成软材，之后进行造粒，得到造粒产物后再加入润滑剂混合均匀， 任选地通过依次进行过20-30目筛制粒，50-60°C干燥，20目筛整粒得到所述造粒产物； (C)将所述造粒产物进行整型，以便获得颗粒剂、片剂、胶囊剂、泡腾片、分散片或干混悬剂。
6.权利要求1或2所述的西罗莫司微乳颗粒或者权利要求3或4所述的西罗莫司微乳颗粒制剂在制备药物中的用途，所述药物用于防治肾移植排斥反应，肾移植并发肾功能不良、震颤或高血压。
7.一种制备西罗莫司微乳颗粒的方法，其特征在于，包括: (1)将所述乳化剂、所述助乳化剂与水混合，任选地，所述水为纯化水，优选注射用水； (2)向步骤(1)所得到的混合物中添加西罗莫司，并在70-90°C的温度下，加热至熔融状态，其中，所述西罗莫司、所述乳化剂、所述助乳化剂的用量为:西罗莫司25~150重量份，乳化剂10~600重量份，助乳化剂10~300重量份，任选地，在70-90°C水浴下加热搅拌至所述熔融状态； (3)采用高速组织捣碎机对步骤(2)所得到的熔融态混合物进行剪切搅拌，其中，所述剪切搅拌的转速为8000-12000转/分钟，所述剪切搅拌的时间为10-30分钟，以便获得初微乳液； (4)利用高压乳匀机对所述初微乳液进行循环乳化，以便得到微乳液，任选地，进行所述循环乳化3~5次；以及 (5)对所述微乳液进行干燥，以便得到所述西罗莫司微乳颗粒，任选地，通过冷冻干燥或喷雾干燥，对所述微乳液进行干燥， 任选地，所述乳化剂为选自豆油、蓖麻油、橄榄油、油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蘧酸、软脂酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酸酯、卵磷脂、聚维酮K30、聚乙烯醇、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、明胶、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、椰子油胺聚乙二醇醚、甘油聚氧乙烯醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、卖泽40、节泽30、聚乙二醇单甲醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯中的至少一种；任选地，所述助乳化剂为选自甘油、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠、正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇中的至少一种， 任选地，所加入的水的量为所述乳化剂和所述助乳化剂重量总和的5-8倍。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于， 所述乳化剂为聚乙二醇4000和泊洛沙姆188的混合物，其中，所述聚乙二醇4000和泊洛沙姆188的重量比为1:1~8，优选1: 4， 所述助乳化剂为甘 油。
【文档编号】A61K47/32GK103655486SQ201310672082
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】张绪文, 黄璐, 许勇 申请人:人福医药集团股份公司