(3，4-二氯-苯基)-((s)-3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮盐酸盐和制造方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备式I的化合物及其水合物的新方法以及其晶形体。式(I)的化合物和相应的水合物是药物活性物质。
【专利说明】(3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-P比略院-3-基）-甲酮 盐酸盐和制造方法 发明领域
[0001] 本发明提供一种合成（3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮 盐酸盐及其水合物，特别是3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸 盐四分之一水合物和（3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐的 多晶形体的方法。
【背景技术】
[0002] PCT申请W0 2008/074703描述了杂芳基吡咯烷基和哌啶基酮，其可以用于治疗与 三重再摄取（triple reuptake)抑制剂相关的疾病。在PCT申请W0 2008/074703中已经 描述了制备（3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐及其水合物 的方法。然而，这些方法包括大量的单独反应步骤。此外，本领域中已知的方法展现低产率 或其他缺点，这使得它们不适合用于商业大规模生产。
[0003] 令人惊讶地发现，通过使用根据本发明的方法，可以用较少的方法步骤在温和 的反应条件下以突出的产率更加经济地制备3,4-二氯-苯基）_((S)-3-丙基-吡咯 烷-3-基）_甲酮盐酸盐及其水合物。此外，粗中间体产物大部分可以在不需要任何另外的 提纯步骤的情况下在随后的反应步骤中使用。
[0004] 发明详沭
[0005] 术语"溶剂化物"是指具有化学计量学或者非化学计量学量的结合在晶格中的溶 剂的晶体形式。如果所结合的溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物。四分之一水合物 意指1/4或0.25水合物。
[0006] 术语"(V4-烷基"是指甲基（Me)、乙基、丙基、异丙基（i-Pr)、丁基或异丁基，特别 是甲基。
[0007] 术语"药用载体"和"药用辅助物质"是指与配方的其他成分相容的载体和辅助物 质如稀释剂或赋形剂。
[0008] 术语"二烷基胺"是指无环或环状仲二烷基胺例如（但是不限于）二乙胺、吗啉或 二异丙基胺，特别是二乙胺和二异丙基胺，更特别是二乙胺。
[0009] 术语"甲醛源"是指例如甲醛水溶液（通常> 30% )或多聚甲醛。
[0010] 术语 "Boc" 是指叔丁氧撰基（-C ( = 0)-〇-C (CH3) 3)。
[0011] 术语"室温"是指18-30°c，特别是20-25°C，更特别是20°C。
[0012] 术语"药物组合物"包括以预定量或比例包含特定成分的产品，以及由以特定量 组合特定成分直接或间接得到的任何产品。特别地包括：包含一种或多种活性组分和任选 的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上成分的组合、复配或聚集，或由一种或 多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接得到的 任何产品。
[0013] 术语"手性拆分"意指外消旋混合物分离成其对映体。
[0014] "治疗有效量"意指有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长所治疗对象的生存时 间的量。
[0015] 与2 Θ度数值相关的术语"大约"是指2 Θ ±0.2度。
[0016] 术语"药用载体"和"药用辅助物质"是指与配方的其他成分相容的载体和辅助物 质如稀释剂或赋形剂。
[0017] 术语"药物组合物"包括以预定量或比例包含特定成分的产品，以及由以特定量 组合特定成分直接或间接得到的任何产品。特别地包括：包含一种或多种活性组分和任选 的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上成分的组合、复配或聚集，或由一种或 多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接得到的 任何产品。
[0018] "治疗有效量"意指有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长所治疗对象的生存时 间的量。
[0019] 术语"基本上纯的"当涉及3, 4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲 酮盐酸盐四分之一水合物的多晶型形式使用时是指所述多晶型体为> 90%纯度。所述 3,4_二氯-苯基）-((S)-3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐四分之一水合物的多 晶型形式不含有大于10 %的任何其他化合物，特别是不含有大于10 %的3,4-二氯-苯 基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐的任何其他多晶型形式。
[0020] 更特别是，术语"基本上纯的"当涉及3,4_二氯-苯基）-((S)-3-丙基-吡咯 烷-3-基）-甲酮盐酸盐四分之一水合物的多晶型形式使用时是指所述多晶型体为> 95% 纯度。所述3，4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐四分之一水合物 的多晶型形式不含有大于5%的任何其他化合物，特别是不含有大于5%的3,4-二氯-苯 基）_( (S)-3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐的任何其他多晶型形式。
[0021] 再更特别是，术语"基本上纯的"当涉及3,4-二氯-苯基）-((S)-3-丙基-吡咯 烷-3-基）-甲酮盐酸盐四分之一水合物的多晶型形式使用时是指所述多晶型体为> 97% 纯度。所述3，4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐四分之一水合物 的多晶型形式不含有大于3%的任何其他化合物，特别是不含有大于3%的3,4-二氯-苯 基）_( (S)-3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐的任何其他多晶型形式。
[0022] 最特别的，术语"基本上纯的"当涉及3,4_二氯-苯基）-((S)_3-丙基-吡咯 烷-3-基）-甲酮盐酸盐四分之一水合物的多晶型形式使用时是指所述多形体>99%纯 度。所述3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐四分之一水合物 的多晶型形式不含有大于1 %的任何其他化合物，特别是不含有大于1%的3,4_二氯-苯 基）_( (S)-3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐的任何其他多晶型形式。
[0023] 虽然参考其具体实施方案描述了本发明，本领域技术人员应当明白，可以做出多 种改变并且可以用等价物替换而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，可以对本发明的 客观精神和范围进行很多修改以适应具体的情况、材料、物质的组成、方法、一个或多个方 法步骤。所有这种修改都被认为是在所附权利要求书的范围内。所有分开的实施方案可以 合并。
[0024] 详细地，本发明涉及合成式I的（3,4_二氯-苯基）-((S) -3-丙基-批咯 烷-3-基）-甲酮盐酸盐或其水合物的方法
[0025]
【权利要求】
1. 式I的（3,4-二氯-苯基）-((S)_3-丙基-批咯烧-3-基）-甲酮盐酸盐的多晶形 体
或其水合物。
2. 根据权利要求1所述的多晶形体，所述多晶形体是（3,4-二氯-苯基）-((S)-3-丙 基-吡咯烷-3-基）_甲酮盐酸盐四分之一水合物。
3. 根据权利要求1或2中的任一项所述的化合物的多晶形体，其特征在于具有在大约 以下位置处的以2 Θ度数值表示的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图案
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物的多晶形体，其特征在于具有在大约以 下位置处的以2 Θ度数值表示的特征峰的X射线粉末衍射图案
5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的多晶形体，其特征在于如图1中所示的X射线 粉末衍射图案。
6. 基本上纯的根据权利要求1-5中的任一项所述的（3,4_二氯-苯基）-((S)-3-丙 基-吡咯烷-3-基）_甲酮盐酸盐四分之一水合物的多晶形体。
7. 根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物的多晶形体，其特征在于以下晶胞参数
8. 根据权利要求1所述的化合物的多晶形体，其特征在于具有在大约以下位置处的以 2Θ度数值表示的至少一个特征峰的X射线粉末衍射图案
9. 根据权利要求1或8中的任一项所述的化合物的多晶形体，其特征在于具有在大约 以下位置处的以2 Θ度数值表示的特征峰的X射线粉末衍射图案
10. 根据权利要求1或8-9中的任一项所述的多晶形体，其特征在于如图2中所示的X 射线粉末衍射图案。
11. 一种合成式I的（3,4-二氯-苯基）-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基）-甲酮盐酸盐 或其水合物的方法，
所述方法包括式IV的化合物与式VI的化合物的反应，
其中R1 = Η或Ci_4-烷基， 以产生式VIII的化合物， 和
a) 将所述式VIII的化合物拆分为其对映体，之后将式IX-1的化合物脱保护为式I的 化合物，
或 b) 将所述式VIII的化合物脱保护为式X的化合物，之后手性拆分以获得式I的化合物
12. 根据权利要求11所述的方法，其中R1是氢。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中R1是甲基。
14. 根据权利要求11-13中的任一项所述的方法，所述方法得到式I的化合物的四分之 一水合物。
15. 根据权利要求11-14中的任一项所述的方法，所述方法还包括式II的化合物至式 IV的化合物的亚甲基化
16. 根据权利要求11-15中的任一项所述的方法，其中将所述式VIII的化合物通过手 性色谱拆分。
17. 根据权利要求11-16中的任一项所述的方法，其中将所述式VIII的化合物使用 2-乙基-氯甲酸酯脱保护。
18. 根据权利要求11-16中的任一项所述的方法，其中将所述式IX-1的化合物使用氯 甲酸2-乙酯脱保护。
19. 式I的化合物或其水合物，其使用根据权利要求11-18中的任一项所述的方法制 备。
20. 根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，所述化合物用于作为药物使用。
21. 根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，所述化合物用于抑郁症、焦虑症或 两者的治疗。
22. -种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-10中的任一项所述的化合 物和药用载体。
23. 根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物用于抑郁症、焦虑症或两者的治疗的 用途。
24. -种用于治疗抑郁症、焦虑症或两者的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要 求1-10中的任一项所述的化合物向需要其的受治者给药。
25. 如上所述的本发明。
【文档编号】A61P25/22GK104203915SQ201380012619
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年4月23日 优先权日:2012年4月25日
【发明者】让-米歇尔·亚当, 查理·阿洛伊斯·德沃夏克, 丹尼尔·菲什洛克, 埃里克·R·汉弗莱斯, 汉斯·艾丁, 克里斯托夫·弗莱格, 潘卡伊·D·赖格, 施贤晴, 贾斯廷·瓦伊塔尔, 王绍宁, 玛丽安·扎亚克 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司