用于治疗糖尿病性溃疡的β-羟基-β-甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的组合产品的制作方法
【专利摘要】本发明公开了用于治疗具有至少一种下列的糖尿病个体的糖尿病性溃疡的方法的β-羟基-β-甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的组合产品：(a)小于或等于4.0g/dL的血清白蛋白水平，和/或(b)小于1.0的踝肱指数。9.还公开了β-羟基-β-甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的组合产品在制备用于治疗具有至少一种下列的糖尿病个体的糖尿病性溃疡的药物中的用途：(a)小于或等于4.0g/dL的血清白蛋白水平，和/或(b)小于1.0的踝肱指数。在一些实施方案中，通过营养组合物口服给予β-羟基-β-甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的组合产品。
【专利说明】用干治疔糖尿病件溃疡的13 -羟基-13 -甲基丁酸盐、精氨 酸和谷氨酰胺的组合产品
[0001] 公开领域 本公开涉及使用包含￠-羟基-￠-甲基丁酸盐以及精氨酸和谷氨酰胺的营养组合物 促进糖尿病个体中糖尿病性溃疡的治愈的方法，所述个体为营养不良的和/或具有减少的 下肢血流量。更特别地，本公开涉及促进糖尿病个体的糖尿病性溃疡的治愈的方法，所述个 体具有小于或等于4. 0 g/dL的白蛋白水平、小于I. 0的踝肱指数或二者。
[0002] 公开背景 糖尿病是源自胰岛素的生成不足或对胰岛素的敏感性降低的碳水化合物代谢病症。在 患有糖尿病的个体中，体细胞使用葡萄糖的正常能力受抑制，由此增加血糖水平。随着更多 的葡萄糖在血液中累积，过量的糖在尿中排泄。糖尿病的相应症状包括增加的尿量和频率、 口渴、饥饿、体重减轻和虚弱。
[0003] 有两种糖尿病变体。1型糖尿病为需要胰岛素给药的胰岛素依赖性糖尿病。在患 有1型糖尿病的个体患者中，胰腺不分泌胰岛素，因此必须通过注射或吸入摄取。2型糖尿 病可通过饮食限制、口服降血糖药和/或胰岛素给药进行控制。2型糖尿病可能归因于胰岛 素延迟的胰腺分泌和降低的胰岛素对靶标组织作用的敏感性。
[0004] 许多糖尿病患者面临的一个重要问题是不期望形成糖尿病性溃疡，其通常在下肢 例如在足部上形成。糖尿病性溃疡是在皮肤表面上形成的开放性伤口并且非常难于治愈和 闭合，特别是那些营养差或营养不良和/或具有减少的下肢血流量，包括具有减少的足部 血流量的糖尿病患者。即使当给予患有糖尿病性溃疡的糖尿病患者可接受的标准护理（充 分的伤口清理和敷料更换等）时，许多糖尿病患者仍需要其他帮助以充分治愈和闭合这些 类型的伤口。
[0005] 迄今，已经使用许多基于药物的疗法、设备和营养组合物治疗这种糖尿病性溃疡。 通常，营养组合物包括抗氧化剂、锌和蛋白质，试图进一步治愈伤口。尽管这些方法中的一 些已经取得一定成功，但没有一个被证实足以完全解决问题。
[0006] 因此，亟需用于治疗和提高糖尿病个体中糖尿病性溃疡的治愈和闭合率的药理学 疗法和治疗设备的替代物。用于治疗和提高糖尿病性溃疡的治愈率的营养组合物和方法将 特别有益。
[0007] 公开概沭 本公开涉及促进患有糖尿病的个体中糖尿病性溃疡包括糖尿病足溃疡治愈的方法，所 述个体营养不良和/或具有减少的下肢血流量，包括减少的足部血流量。糖尿病个体可能 具有小于或等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平，其表明他们处于营养不良的风险，和/或可 能具有小于1. 〇的踝肱指数，其表明个体可能在足部具有减少的血流量。本文描述的方法 使用给予糖尿病个体以促进糖尿病性溃疡治愈的包含0 _羟基-0 _甲基丁酸盐、精氨酸和 谷氨酰胺的营养组合物。
[0008] 一个实施方案涉及促进具有小于或等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平的糖尿病个 体的糖尿病性溃疡治愈的方法。所述方法包括给予所述个体包含￠-羟基-￠-甲基丁酸 盐、精氨酸和谷氨酰胺的营养组合物。
[0009] 另一实施方案涉及促进具有小于I. 0的踝肱指数的糖尿病个体的糖尿病性溃疡 治愈的方法。所述方法包括给予所述个体包含3 _羟基-3 _甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰 胺的营养组合物。
[0010] 另一实施方案涉及促进具有小于或等于4.0 g/dL的血清白蛋白水平和小于1.0 的踝肱指数的糖尿病个体的糖尿病性溃疡治愈的方法。所述方法包括给予所述个体包含 3 -羟基-0 -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的营养组合物。
[0011] 另一实施方案涉及促进营养不良的糖尿病个体的糖尿病性溃疡治愈的方法。所述 方法包括给予所述营养不良的糖尿病个体包含3 -羟基-3 -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰 胺的营养组合物。
[0012] 另一实施方案涉及促进具有减少的下肢血流量的糖尿病个体的糖尿病性溃疡治 愈的方法。所述方法包括给予所述个体包含3 -羟基-3 -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺 的营养组合物。
[0013] 另一实施方案涉及促进具有减少的下肢血流量的营养不良的糖尿病个体的糖尿 病性溃疡治愈的方法。所述方法包括给予所述个体包含3 -羟基-3 -甲基丁酸盐、精氨酸 和谷氨酰胺的营养组合物。
[0014] 出人意料地发现给予包含P -羟基-P -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的组合的 营养组合物显著促进糖尿病性溃疡的治愈并且特别是营养不良、处于变为营养不良的风险 中和/或具有减少的下肢血流量的糖尿病个体中的糖尿病足溃疡。在一些实施方案中，糖 尿病个体具有小于或等于4.0 g/dL的血清白蛋白水平和/或小于1.0的踝肱指数。这些 惊人发现显示该营养组合物能够促进营养不良和/或具有减少的下肢血流量的糖尿病个 体中糖尿病性溃疡的治愈。惊人地，营养组合物促进糖尿病性溃疡的治愈而不改变或影响 糖尿病个体的营养或血流量。
[0015] 因此，本公开的营养组合物和方法可提供可促进糖尿病个体的糖尿病性溃疡治愈 的替代或补充治疗选择。可有利地实现这些益处而没有出现以前使用的口服合成药理学方 法可见的并发症。
[0016] 公开详沭 本公开涉及帮助和/或促进糖尿病个体的糖尿病性溃疡且特别是糖尿病足溃疡治愈 的方法，所述糖尿病个体患有I型或者II型糖尿病，并且为营养不良的，处于变为营养不良 的风险中，和/或具有减少的下肢血流量，包括减少的足部血流量。在一些实施方案中，所 述方法涉及具有小于或等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平和/或小于I. 0的踝肱指数的糖 尿病个体中糖尿病性溃疡的治愈并且使用包含P _羟基-P _甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰 胺的营养组合物。满足这些标准的一个或两个的糖尿病个体是营养不良的、处于变为营养 不良的风险中和/或具有减少的下肢血流量。同样地，这些糖尿病个体处于患有糖尿病性 溃疡如糖尿病足溃疡的增加的风险中，因为他们通常不保持健康的生活方式。一旦糖尿病 个体患有糖尿病性溃疡如糖尿病足溃疡，则其可非常难于完全治愈和闭合溃疡，甚至当给 予适当标准护理时。
[0017] 本文公开的营养组合物和方法向糖尿病个体中长期存在的糖尿病性溃疡问题，特 别是向特别有问题的糖尿病足溃疡提供营养解决方案。本文公开的方法提供不需要药物或 设备并且能用于以及时和一致的方式促进糖尿病性溃疡治愈的替代治疗选择。尽管解决了 糖尿病性溃疡的治愈，但本公开的营养组合物不影响糖尿病个体的血清白蛋白水平和/或 下肢血流量。
[0018] 在下文详细描述本公开各个实施方案的这些和其他任选元素或特征。
[0019] 除非另外规定，如本文使用的术语"促进治愈"是指帮助下列治愈或提高下列的治 愈率：糖尿病性溃疡伤口如糖尿病足溃疡伤口，使得糖尿病性溃疡伤口闭合并治愈。
[0020] 除非另外规定，如本文使用的术语"糖尿病性溃疡"或"神经性溃疡"是指与糖尿 病个体中的糖尿病有关的溃疡包括下肢溃疡。糖尿病性溃疡的一个具体实例是糖尿病足溃 疡。
[0021] 除非另外规定，如本文使用的术语"糖尿病患者"或"糖尿病个体"是指具有I型 或者II型糖尿病的个体。
[0022] 除非另外规定，如本文使用的术语"营养组合物"和"营养配方"可交换地用于是 指适于口服给予人的营养液体、营养粉末、营养固体、营养半固体和营养半液体。营养组合 物可代表唯一、主要或补充营养源。
[0023] 除非另外规定，如本文使用的术语"营养液体"是指即饮液体形式、浓缩形式的营 养产品和在使用前通过重构本文描述的营养粉末制成的营养液体。
[0024] 除非另外规定，如本文使用的术语"营养粉末"是指在使用之前能使用水或另一水 性液体重构的可流动或可S取形式的营养产品并且包括喷雾干燥和干拌/干混粉末二者。
[0025] 除非另外规定，如本文使用的术语"营养半固体"是指在性质如硬度方面在固体和 液体之间的营养产品。一些半固体实例包括布丁、明胶和面团。
[0026] 除非另外规定，如本文使用的术语"营养半液体"是指在性质如流动性方面在液体 和固体之间的营养产品。一些半液体实例包括浓奶昔和液体凝胶。
[0027] 术语"蒸煮"和"蒸煮消毒"在本文可交换使用，并且除非另外规定是指使用营养 液体填充容器，最通常金属罐或其他类似包装，然后使液体填充的包装进行必需的热消毒 步骤以形成蒸煮消毒的营养液体产品的一般实践。
[0028] 术语"无菌"和"无菌消毒"在本文可交换使用，并且除非另外规定是指制备包装 产品，而不依赖上述蒸煮包装步骤，其中在填充之前将营养液体和包装分别消毒，然后在消 毒或无菌加工条件下混合以形成消毒、无菌包装的营养液体产品。
[0029] 除非另外规定，如本文使用的术语"脂肪"和"油"可交换地用于是指从植物或动 物衍生或加工的脂肪或脂质材料。这些术语还包括合成脂肪或脂质材料只要这类合成材料 适于口服给予人类。
[0030] 如本文使用的所有百分比、份和比例为以总产品的重量计，除非另外规定。它们涉 及的列举成分的所有这样的重量基于活性物水平，因此不包括溶剂或可能在商业可得材料 中包含的副产品，除非另外规定。
[0031] 所有对本公开的单数特征或限制的引用应包括相应复数特征或限制，并且反之亦 然，除非另外规定或其中进行引用的上下文清楚表明相反的情况。
[0032] 能以任何顺序进行如本文使用的方法或处理步骤的所有组合，除非另外规定或其 中进行引用的组合的上下文清楚表明相反的情况。
[0033] 本公开营养组合物的各个实施方案还可能基本上没有本文描述的任何任选或选 定成分或特征，条件是剩余营养组合物仍包含本文描述的所有必需成分或特征。在该上下 文中并且除非另外规定，术语"基本上没有"意思是选定的组合物包含小于功能量的任选成 分，通常小于约1%，包括小于约0. 5%，包括小于约0. 1%，并且还包括0%，以这种任选或选定 必需成分的重量计。
[0034] 本文描述的营养组合物和方法可包括，由下列组成或基本上由下列组成：本文描 述的产品或方法的元素以及本文描述的或者其他可用于营养产品应用的任何其他或任选 元素。
[0035] 促讲糖尿病个体中的糖尿病件溃疡治愈的方法 本公开的多种方法通过给予糖尿病个体本文描述的营养组合物提供给糖尿病个体的 一些定义子类许多促进糖尿病性溃疡包括糖尿病足溃疡治愈的选择。本公开的方法特别适 用于营养不良或处于成为营养不良的风险中的糖尿病个体、具有减少的下肢血流量包括减 少的足部血流量的糖尿病个体，和营养不良的（或处于成为营养不良的风险中）和具有减 少的下肢血流量的糖尿病个体。本领域技术人员能容易地确定糖尿病个体是否为营养不 良，处于成为营养不良的风险中，和/或具有减少的下肢血流量（与非糖尿病、健康个体相 比），包括减少的足部血流量。
[0036] 糖尿病性溃疡并且特别是糖尿病足溃疡可能由于许多因素而在糖尿病个体中发 生，例如足部骨结构的构造的机械变化、外周神经病变和外周动脉疾病，其所有在糖尿病群 体中均以较高频率发生。所有类型的糖尿病性溃疡的治疗和/或促进治愈包括促进治愈至 完全伤口闭合均包括在本公开的范围内。在一个特别的实施方案中，本公开涉及糖尿病足 溃疡的治疗和/或促进治愈，包括促进治愈至完全伤口闭合。
[0037] 本文描述的方法使用给予本文进一步描述的糖尿病个体以促进糖尿病性溃疡治 愈的营养组合物。在一个实施方案中，营养组合物包含￠-羟基-￠-甲基丁酸盐、谷氨酰 胺和精氨酸。￠-羟基-￠-甲基丁酸盐期望以￠-羟基-￠-甲基丁酸钙形式存在。本文 描述的营养组合物还可包含一种或多种其他的营养成分例如蛋白质、碳水化合物、脂肪、维 生素、矿物质等连同其他任选成分如甜味剂。
[0038] 在本公开的一些实施方案中，被给予本文描述的营养组合物的糖尿病个体具有表 示糖尿病个体为营养不良或处于营养不良风险中的血清白蛋白水平。血清白蛋白试验检测 血液的澄清液体部分中该蛋白质的量。在本公开的一些实施方案中，糖尿病个体具有小于 或等于4.0 g/dL，或甚至小于或等于3. 7 g/dL，或甚至小于或等于3. 5 g/dL，或甚至小于或 等于3.0 g/dL，或甚至小于或等于2.7 g/dL，或甚至小于或等于2.5 g/dL，或甚至小于或等 于2.2 g/dL，或甚至小于或等于2.0 g/dL的血清白蛋白水平。在一些实施方案中，糖尿病 个体中的血清白蛋白水平可为约2. 0 g/dL至小于或等于4. 0 g/dL，或甚至约2. 0 g/dL至 约3. 5 g/dL，或甚至约2.0 g/dL至约3.0 g/dL。小于或等于4.0 g/dL的血清白蛋白水平 通常表示身体未吸收和消化足够量的蛋白质并且表示个体包括糖尿病个体的营养不良状 态。糖尿病个体中的营养不良特别地有问题，因为个体的身体已经处于糖尿病状态并且营 养不良仅作用以进一步降低个体的整体健康并且使伤口治愈更难。营养不良使糖尿病个体 整体更倾向于患有糖尿病性溃疡，特别是糖尿病足溃疡。
[0039] 在本公开的一些其他实施方案中，被给予本文描述的营养组合物的糖尿病个体具 有表示糖尿病个体具有减少的下肢血流量包括减少的足部血流量的踝肱指数（ABI)。ABI 是小腿中的血压与手臂中的血压的比。与手臂相比，腿中的较低血压是动脉阻塞（外周血 管疾病）的标志。通过踝收缩压除以手臂收缩压计算ABI。许多糖尿病患者具有低ABI，其 导致减少的下肢血流量，其能促进糖尿病性溃疡且特别是糖尿病足溃疡的形成。在本公开 的一些实施方案中，糖尿病个体具有小于1. 0,或甚至小于0. 9,或甚至小于0. 8,或甚至小 于0. 7,或甚至小于0. 6,或甚至小于0. 5,或甚至小于0. 4,或甚至小于0. 3的ABI。在一些 实施方案中，糖尿病个体可能具有约〇. 3至1. 0,或甚至约0. 3至约0. 9,或甚至约0. 3至约 0. 8,或甚至约0. 3至约0. 7,或甚至约0. 3至约0. 6,或甚至约0. 3至约0. 5的ABI。在其他 实施方案中，糖尿病个体可能具有〇. 2或0. 3,或甚至0. 4,或甚至0. 5,或甚至0. 6,或甚至 0. 7,或甚至0. 8,或甚至0. 9的ABI。
[0040] 小于I. 0的ABI水平通常表示个体包括糖尿病个体中减少的下肢血流量且特别是 减少的足部血流量。糖尿病个体中减少的下肢血流量可特别有问题，因为个体的身体已经 处于糖尿病状态并且减少的血流量仅作用以进一步降低个体的整体健康并且使伤口治愈 更难。减少的下肢血流量使糖尿病个体整体更倾向于患有糖尿病性溃疡，且特别是糖尿病 足溃瘍。
[0041] 在本公开的一些其他实施方案中，被给予本文描述的营养组合物的糖尿病个体具 有表示糖尿病个体为营养不良或处于营养不良风险中的血清白蛋白水平，并且具有表示糖 尿病个体具有减少的下肢血流量包括减少的足部血流量的踝肱指数（ABI)。在这些实施方 案中，糖尿病个体处于糖尿病性溃疡并且特别是糖尿病足溃疡的增加的风险中，因为个体 为营养不良或处于营养不良的风险中并且具有减少的下肢血流量二者。在这些实施方案 中，糖尿病个体具有小于或等于4.0 g/dL，或甚至小于或等于3.7 g/dL，或甚至小于或等于 3.5 g/dL，或甚至小于或等于3.0 g/dL，或甚至小于或等于2.7 g/dL，或甚至小于或等于 2. 5 g/dL,或甚至小于或等于2. 2 g/dL,或甚至小于或等于2. 0 g/dL的血清白蛋白水平。 在一些实施方案中，糖尿病个体中的血清白蛋白水平可为约2.0 g/dL至小于或等于4.0 g/ dL，或甚至约2.0 g/dL至约3. 5 g/dL，或甚至约2.0 g/dL至约3.0 g/dL并且具有小于1.0， 或甚至小于〇. 9,或甚至小于0. 8,或甚至小于0. 7,或甚至小于0. 6,或甚至小于0. 5,或甚 至小于0.4,或甚至小于0.3的ABI。在一些实施方案中，糖尿病个体可具有约0.3至1.0， 或甚至约0. 3至约0. 9,或甚至约0. 3至约0. 8,或甚至约0. 3至约0. 7,或甚至约0. 3至约 0. 6,或甚至约0. 3至约0. 5的ABI。在其他实施方案中，糖尿病个体可具有0. 2或0. 3,或 甚至0. 4,或甚至0. 5,或甚至0. 6,或甚至0. 7,或甚至0. 8,或甚至0. 9的ABI。
[0042] 根据本发明的方法，为了促进具有小于或等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平和/或 小于I. 0的ABI的糖尿病个体的糖尿病性溃疡，且特别是糖尿病足溃疡的治愈，期望给予糖 尿病个体本文描述的包含3 -羟基-3 -甲基丁酸盐、谷氨酰胺和精氨酸的营养组合物达至 少1周，或甚至至少2周，或甚至至少3周，或甚至至少4周，或甚至至少5周，或甚至至少 6周，或甚至至少7周，或甚至至少8周，或甚至至少9周，或甚至至少10周，或甚至至少11 周，或甚至至少12周，或甚至至少14周，或甚至至少16周，或甚至至少18周，或甚至至少 24周或更长的时间段。在一些实施方案中，连续6个月，或甚至12个月，或甚至18个月，或 甚至24个月或更长给予糖尿病个体所述营养组合物，包括连续给予达糖尿病个体的终生。 在一个特殊的实施方案中，给予糖尿病个体所述营养组合物约16周。
[0043] 在上述给药期间，期望糖尿病个体每天使用至少一份营养组合物，并且在一些实 施方案中，可每天使用两份、三份、四份或甚至更多份。在期望的实施方案中，糖尿病个体每 天使用两份营养组合物以接受期望量的￠-羟基-￠-甲基丁酸盐、谷氨酰胺和精氨酸。每 份期望以单一、未分开剂量形式给予，尽管还可将所述份分成两个或多个部分或分开份以 在一天当中以两次或多次服用。本公开的方法包括每天连续给药以及定期或有限的给药， 尽管每天连续给药通常是期望的。优选以每天为基础应用本公开的方法，期望地以长期、连 续、每天、膳食补充形式。
[0044] 产品形式 用于本公开方法的营养组合物包括￠-羟基-￠-甲基丁酸盐（HMB)，通常为HMB钙与 谷氨酰胺和精氨酸组合的形式。可以任何已知或其他合适的口服产品形式配制和给予所述 营养组合物，只要它们包含HMB、谷氨酰胺和精氨酸。任何固体、液体、半固体、半液体或粉末 形式包括其组合或变体适于在本文描述的方法中使用，条件是这样的形式允许向糖尿病个 体安全和有效口服递送也在本文定义的成分。在一个特别期望的实施方案中，营养组合物 是与水混合以形成被使用的重构液体的营养粉末。
[0045] 营养液体 营养液体包括浓缩和即食营养液体二者，并且包含本文详细说明的HMB、谷氨酰胺和精 氨酸。最通常以悬浮液或乳液形式配制这些营养液体，尽管其他液体形式在本公开的范围 内。
[0046] 适于使用的营养乳液可为包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的水性乳液。这些乳液 在约1°C至约25°C下通常为可流动或可饮用液体并且通常为水包油、油包水或复杂水性乳 液形式，尽管这种乳液最通常为具有连续水相和不连续油相的水包油乳液形式。
[0047] 营养乳液可为并且通常为耐贮存的。营养乳液通常包含多达约95重量％的水，包 括约50重量％至约95重量％,还包含约60重量％至约90重量％,并且还包含约70重量％ 至约85重量％的水。营养乳液可具有多种产品密度，但最通常具有大于约1.03 g/mL，包括 大于约1.04 g/mL，包括大于约1.055 g/mL，包括约1.06 g/mL至约1.12 g/mL，并且还包括 约1. 085 g/mL至约1. 10 g/mL的密度。
[0048] 营养乳液可具有调整为适应最终使用者营养需求的热量密度，尽管在大多数情况 下，乳液通常包含至少19 kcal/fl oz(660 kcal/升），更通常约20 kcal/fl oz(675_680 kcal/升）至约 25 kcal/fl oz(820 kcal/升），甚至更通常约 20 kcal/fl oz(675_680 kcal/升）至约 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升）。通常，22-24 kcal/fl oz 配方更通 常用于早产儿或低出生体重婴儿，并且20-21 kcal/fl oz (675-680至700 kcal/升）配方 更通常用于足月婴儿。在一些实施方案中，乳液可具有约50-100 kcal/升至约660 kcal/ 升，包括约150 kcal/升至约500 kcal/升的热量密度。在一些特殊的实施方案中，乳液可 具有25或50或75或100 kcal/升的热量密度。
[0049] 营养乳液可具有约3. 5至约8,但最有利地为约4. 5至约7. 5,包括约4. 5至约7. 0， 包括约4. 5至约6. 5,包括约4. 5至约6. 0并且包括约4. 5至约5. 5的pH。在一些实施方 案中，pH可为约5. 5至约7. 3,包括约5. 5至约7. 0,包括约5. 5至约6. 5,并且包括约5. 5 至约6. 0。在其他实施方案中，pH可为约6. 2至约7. 2,包括约6. 2至约7. 0,包括约6. 2至 约6. 8,并且还包括约6. 2至约6. 5。
[0050] 尽管营养乳液的份量大小能依赖许多变量而变化，但典型份量大小通常为至少约 I mL，或甚至至少约2 mL，或甚至至少约5 mL，或甚至至少约10 mL，或甚至至少约25 mL, 包括约2 mL至约300 mL，包括约4 mL至约250 mL，并且包括约10 mL至约240 mL。
[0051] 营养固体 营养固体可为任何固体形式，但通常为可流动或基本上可流动的颗粒组合物，并且包 含本文详细描述的HMB、谷氨酰胺和精氨酸。特别地，合适的营养固体产品形式包括喷雾干 燥、聚结和/或干混粉末组合物。组合物能被容易地S取并且能使用匙或类似的其他装置 测量，或者以单一或多份包装形式包装，并且能容易地被预期使用者使用合适的水性液体， 通常为水重构以形成用于立即口服或肠内使用的营养组合物。在该上下文中，"立即"使用 通常是指在约48小时内，最通常在约24小时内，优选在重构后立即。
[0052] 在使用前可使用水将营养粉末重构至调整为适应最终使用者的营养需求的热量 密度，尽管在大多数情况下，使用水重构粉末以形成包含至少19 kcal/fl oz(660 kcal/ 升），最通常约 20 kcal/fl oz(675_680 kcal/升）至约 25 kcal/fl oz(820 kcal/升），甚 至更通常约 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升）至约 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升） 的组合物。通常，22-24 kcal/fl oz配方更常用于早产儿或低出生体重婴儿，并且20-21 kcal/fl oz (675-680至700 kcal/升）配方更通常用于足月婴儿。在一些实施方案中，重 构粉末可具有约50-100 kcal/升至约660 kcal/升，包括约150 kcal/升至约500 kcal/ 升的热量密度。在一些特殊的实施方案中，重构粉末可具有25或50或75或100 kcal/升 的热量密度。
[0053] 其他营养固体包括营养学领域已知的营养食物（例如，单一包装的多个较小膳食 产品剂型）和营养条（零食或正餐替代物）。在一个特别期望的实施方案中，营养组合物包 含能与水或另一液体（例如，果汁、茶等）混合并使用的单一份量包装中的粉末形式的HMB、 谷氨酰胺和精氨酸。
[0054] |3 -羟某-|3 -甲某丁酸盐（HMB) 营养组合物包含HMB，其意味着组合物通过添加HMB，最通常作为钙一水合物进行配 制，或者以其他方式制备以在最终产品中包含HMB。任何HMB源适于在本文使用，条件是最 终产品包含HMB，尽管这样的来源优选为HMB钙并且最通常在配制期间依原样添加至营养 产品。
[0055] 尽管HMB钙一水合物是用于在本文使用的优选HMB源，但其他合适来源可包括下 列形式的HMB :游离酸、盐、无水盐、酯、内酯形式或以其他方式从营养产品中提供HMB的生 物可利用形式的其他产品形式。用于在本文使用的HMB的合适的盐的非限制性实例包括水 合的或无水的HMB的钠、钾、镁、铬、钙盐，或其他无毒盐形式。HMB钙一水合物是优选的并且 可从 Technical Sourcing International (TSI) (Salt Lake City, Utah)和 Lonza Group Ltd. (Basel, Switzerland)商购。
[0056] 当营养产品为液体时，液体中的HMB的浓度可多达15%，包括约0. 1%至约10%，包 括约0. 1%至约8%，并且还包含约0. 1%至约7%，并且还包含约0. 1%至约5%，并且还包含约 0. 3%至约3%，并且还包含约0. 4%至约1. 5%，以液体组合物的重量计。在一个特殊的实施方 案中，HMB以约0. 1%至约0. 5%的量存在于液体组合物中，以营养液体的重量计。
[0057] 当营养产品为固体或粉末时，固体或粉末中HMB的浓度可为多达约15%，包括约 0. 1%至约10%，并且还包含约0. 1%至约2%，并且还包含约0. 2%至约5%，并且还包含约0. 3% 至约3%，并且还包含约0. 4%至约I. 5%，以营养固体或粉末的重量计。在特殊的实施方案 中，HMB以约0. 1%至约0. 5%的量存在于固体或粉末组合物中，以营养组合物的重量计。在 另一特殊的实施方案中，HMB以约3. 0%至约7. 0%，包括约3. 0%至约6. 5%，并且包括约3. 0% 至约6. 0%的量存在于固体或粉末组合物中，以营养固体或粉末的重量计。在另一特殊的实 施方案中，HMB以约3. 0%至约6. 7%，包括约3. 5%至约6. 7%，并且还包含约4. 0%至约6. 7%， 并且还包含约4. 5%至约6. 7%，并且还包含约5. 0%至约6. 7%，并且还包含约6. 7%的量存在 于营养固体或粉末中，以营养固体或粉末的重量计。
[0058] 使用足够的HMB配制营养组合物以允许给予营养组合物的糖尿病个体每天接受 足够量的HMB从而促进糖尿病性溃疡包括糖尿病足溃疡的治愈。在一些实施方案中，糖尿 病个体具有约1. 〇至约10克，包括约2. 0至约9. 0克，包括约2. 0至约8. 0克，包括约2. 0 至约7. 0克，包括约2. 0至约6. 0克，包括约2. 0至约5. 0克，包括约2. 0至约4. 0克，并且 包括约2. 0至约3. 0克的HMB的每日摄取。在一个特殊的实施方案中，糖尿病个体接受约 2. 4克每天的HMB。在另一特殊的实施方案中，糖尿病个体接受约1. 2克每天的HMB。
[0059] 氨某酸谷氨酰胺和精氨酸 除了上述HMB之外，用于糖尿病个体使用的本文描述的营养组合物包括氨基酸谷氨酰 胺和精氨酸二者。在营养组合物中提供期望量的氨基酸的任何谷氨酰胺和精氨酸来源是可 接受的，尽管通常期望谷氨酰胺和精氨酸以L-或D-构型的游离氨基酸形式存在于营养组 合物中，L-谷氨酰胺和L-精氨酸形式是特别期望的。本公开的营养组合物中存在的谷氨 酰胺和精氨酸的量可为相同量或者可为不同量。还可将其他的氨基酸加入至本公开的营养 组合物。
[0060] 当营养产品为液体时，液体中谷氨酰胺和精氨酸的浓度可独立地为多达45%，包括 约5. 0%至约45%，包括约10%至约45%，并且还包含约10%至约42%，以液体组合物的重量 计。在一些实施方案中，谷氨酰胺的量和精氨酸的量可独立地为约10%至约45%，并且还包 含约10%至约40%，并且还包含约20%至约35%，并且还包含约20%至约32%，以液体组合物 的重量计。在一个特殊的实施方案中，谷氨酰胺以约32%的量存在并且精氨酸以约31%的 量存在，以液体组合物的重量计。
[0061] 当营养产品为固体或粉末时，固体或粉末中谷氨酰胺和精氨酸的浓度可独立地多 达约45%，包括约5%至约45%，并且还包含约10%至约45%并且还包括约15%至约45%，并且 还包含约20%至约45%，并且还包含约25%至约40%，以营养固体或粉末的重量计。在具体的 实施方案中，固体或粉末中谷氨酰胺和精氨酸的浓度独立地为约10%至约40%，包括约20% 至约35%，并且包括约30%至约35%，并且包括约30%至约34%，并且包括约30%至约33%，并 且包括约30%至约32%，以营养固体或粉末的重量计。在一个特殊的实施方案中，谷氨酰胺 以约32%的量存在于营养固体或粉末中并且精氨酸以约31%的量存在，以营养固体或粉末 的重量计。
[0062] 使用足够的谷氨酰胺和精氨酸配制营养组合物以允许给予营养组合物的糖尿病 个体每天接受足够量的谷氨酰胺和精氨酸从而促进糖尿病性溃疡包括糖尿病足溃疡的治 愈。在一些实施方案中，糖尿病个体具有独立地为约I. 0至约20克，包括约2. 0至约20克， 包括约3. 0至约20克，包括约4. 0至约20克，包括约5. 0至约20克，包括约10至约20克， 包括约10至约15克，并且包括约10至约14克的谷氨酰胺和精氨酸的每日摄取。在一个 特殊的实施方案中，糖尿病个体接受约14克每天的谷氨酰胺和约14克每天的精氨酸。
[0063] 在本公开的一个特殊的实施方案中，营养组合物为包含约20至约35重量％的精 氨酸，约20至约35重量％的谷氨酰胺和约3. 0至约7. 0重量％的HMB钙的粉末营养组合 物。在本公开的另一特殊的实施方案中，营养组合物为包含约31重量％的精氨酸、约32重 量％的谷氨酰胺和约6. 7重量％的HMB钙的粉末营养组合物。
[0064] 在另一特殊的实施方案中，营养组合物提供糖尿病个体约10至约15克每天的谷 氨酰胺，约10至约15克每天的精氨酸和约2至约5克每天的HMB。在另一特殊的实施方案 中，营养组合物提供糖尿病个体约14克每天的精氨酸，约14克每天的谷氨酰胺和约2. 4克 每天的HMB。
[0065] 宏量营养素 在一些实施方案中，除了本文描述的HMB、谷氨酰胺和精氨酸之外，本公开的营养组合 物可任选另外包含一种或多种任选宏量营养素。任选的宏量营养素包括蛋白质、脂肪、碳水 化合物及其组合。
[0066] 适于在本文使用的宏量营养素包括任何蛋白质、脂肪或碳水化合物或其来源，其 为已知的或另外适于在口服营养组合物中使用的，条件是任选的宏量营养素对于口服给药 是安全和有效的并且另外与营养组合物中的其他成分相容。
[0067] 在一些实施方案中，碳水化合物浓度最通常为约5%至约40%，包括约5%至约35%， 包括约5%至约30%，包括约7%至约30%，包括约10%至约30%，包括约10%至约25%，以营养 组合物的重量计；脂肪浓度最通常为约〇. 5%至约30%，约0. 5%至约25%，包括约0. 5%至约 20%，包括约0. 75%至约20%，包括约1%至约15%，包括约1%至约10%，并且还包含约2%至约 5%，以营养组合物的重量计；并且蛋白质浓度最通常为约5%至约85%，包括约5%至约75%， 包括约5%至约70%，包括约5%至约60%，包括约7%至约50%，并且还包含约8%至约32%，以 营养组合物的重量计。
[0068] 营养组合物中任选的脂肪、碳水化合物和蛋白质的浓度或量能显著依赖特定的产 品形式（例如，条或其他固体剂型、牛奶或大豆基液体或其他清汁饮料、重构粉末等）和各 种其他制剂和目标饮食需求而变化。在一些实施方案中，可在下列表格中描述的任何具体 范围内配制这些任选宏量营养素。
【权利要求】
1. 用于治疗糖尿病个体的糖尿病性溃疡的方法的β-羟基-β-甲基丁酸盐、精氨酸 和谷氨酰胺的组合产品，所述糖尿病个体具有下列的至少一种：(a)小于或等于4.0 g/dL 的血清白蛋白水平，和/或（b)小于1.0的踝肱指数。
2. 如权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的组合产品，其 中所述治疗方法导致促进糖尿病性溃疡的治愈。
3. 如权利要求1或2所述的β -羟基-β -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的组合产 品，其中所述治疗方法包括口服给予包含β -羟基-β -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的 营养组合物。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的β -羟基-β -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的 组合产品，其中所述糖尿病性溃疡为糖尿病足溃疡。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的β -羟基-β -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的 组合产品，其中给所述个体提供约5. 0至约20克每天的精氨酸，约5. 0至约20克每天的谷 氨酰胺和约1. 〇至约10克每天的β -羟基-β -甲基丁酸盐。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的β -羟基-β -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的 组合产品，其中所述组合产品包含约10重量％至约40重量％的精氨酸，约10重量％至约 40重量％的谷氨酰胺和约1. 0重量％至约10重量％的β -羟基-β -甲基丁酸钙。
7. 如权利要求1-6中任一项所述的β -羟基-β -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的 组合产品，其中所述组合产品还包含至少一种甜味剂。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的β -羟基-β -甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的 组合产品，其中给予所述个体所述组合产品达至少6周的时间段。
9. β_羟基-β_甲基丁酸盐、精氨酸和谷氨酰胺的组合产品在制备用于治疗糖尿病 个体的糖尿病性溃疡的药物中的用途，所述糖尿病个体具有下列的至少一种：(a)小于或 等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平，和/或（b)小于1. 0的踝肱指数。
10. 如权利要求9所述的用途，其中所述药物为适于口服给予糖尿病个体的营养组合 物。
11. 如权利要求9或10所述的用途，其中所述糖尿病性溃疡为糖尿病足溃疡。
12. 如权利要求9-11中任一项所述的用途，其中所述药物提供给所述个体约5.0至 约20克每天的精氨酸，约5. 0至约20克每天的谷氨酰胺和约1. 0至约10克每天的β -羟 基-β-甲基丁酸盐。
13. 如权利要求9-12中任一项所述的用途，其中所述药物包含约10重量％至约40重 量％的精氨酸，约10重量％至约40重量％的谷氨酰胺和约1. 0重量％至约10重量％的 β-羟基-β-甲基丁酸钙。
14. 如权利要求9-13中任一项所述的用途，其中所述药物还包含至少一种甜味剂。
15. 如权利要求9-14中任一项所述的用途，其中给予所述个体所述药物达至少6周的 时间段。
【文档编号】A61K31/197GK104302285SQ201380012701
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年1月10日 优先权日:2012年1月11日
【发明者】J.L.纳尔逊, A.C.沃斯, M.G.巴格斯, C.L.波莱, R.A.赫加兹, F.苏亚雷斯, G.范姜 申请人:雅培制药有限公司