作为MetAP-2抑制剂的环酰胺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R3、R5、R6、R7、R、X和Y具有权利要求1中给出的含义，其是甲硫氨酸氨基肽酶，可用于治疗肿瘤。
【专利说明】作为MetAP-2抑制剂的环酰胺
【权利要求】
1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物
其中 R 表示 NR2R4、Aik、C (=CH2) [C (R4) 2]nAr2、Het2、0[C (R4) 2]nAr2 或 0A， X表示CO或CH2, Y表示CO或CH2, R1 表示 H、[C (R4) 2] Jr1、（CH2) nHet、（CH2) nCyc、[C (R4) 2] nC00H、[C (R4) 2] fONHAr1、[C (R4) 2] nC0NH2, [C(R4)2JnNHA, [C(R4)2JnNA2, 0[C(R4)2JnAr1, [C(R4)2JnOR7, [C(R4)2JnCOO(CH2)nAr 1, [C (R4) 2] nC00A、[C (R4) 2] nC0NH [C (R4) 2] pC0N (R4) 2 或[C (R4) 2] nC0NHCR4 [ (CH2) nN (R4) 2] CON (R4) 2， R2 表示 H、[C(R4)2]nAr2、（CH2)fOHet 1、（CH2)nC0Ar2、（CH2) 111NA2 或（CH2)nHet, R3表示OH或OCOA， R4表示H或具有1、2、3或4个C-原子的烷基， R2和R4 -起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2-基团也可被 N(CH2)mOH 或 SO2 替代， R5，R6各自彼此独立地表示H、F或A， R5和R6 -起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2-基团也可被NCOA 或〇替代， R7表示H或A， Ar1表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、OH、0A、C0NH2、 C0NHA、CONA2、NHSO2A' CONHCyc、NHSO2Cyc' CONHAr2、COHet1 和 / 或 NASO2A, Ar2表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、A、C0NH2，和/或 OAr3， Ar3表示未被取代的或被NH2单取代的苯基， Het表示具有1-4个N-和/或0-和/或S-原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂 环，其未被取代或被下述基团单_、二-或三取代：Hal、A、0A、CN、NH2、NHA、NA 2、N02、CN、C00H、 C00A、（CH2) nC0NH2、（CH2) nC0NHA、（CH2) nC0NA2、NHC0A、C0A、CH0、Het1、S02A、S0 2NH2、S02NHA、 SO2NA2、CONHNH2、CONHAr3、=0 和 / 或 Ar3， Het1表示具有1-4个N-和/或0-和/或S-原子的单环饱和杂环，其未被取代或被=0 和/或C00A单-、二-或三取代：， Het2表不异卩引噪基， A表示具有1-10个C-原子的未支化或支化的烷基，其中1-7个H-原子可被下述基团 替代：F、Cl、Br、OH、CH0、C0A、C00A、CN、C0NA2、CONHA 和 / 或 CONH2, 和/或其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2-基团可被0替代， 或表不Cyc， Alk表示具有2、3、4、5或6个C-原子的烯基 Cyc表示具有3-7个C-原子的环烷基，其未被取代或被下述基团单、二-或三取代： NHCOA、NHS02、OH、OA、A、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH 和 / 或 CONHA， Hal 表示 F、CUr 或 I， m表示1、2、3或4， η 表示 0、1、2、3 或 4， P表示1、2或3。
2. 根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们 所有比例的混合物，其中 Het表示吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、喷哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、四氢 吡喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑基、吡咯基、 噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3, 4-二氢-2Η-吡啶 并[3, 2-b] [1，4]噁嗪基、3, 4-二氢-2Η-苯并[1，4]噁嗪基、苯并呋喃基、氮杂环丁基、3-氮 杂双环[3. 2.0]己基、吡咯并[2, 3-b]吡啶基、四氢呋喃基、四氢[1，8]萘啶基、2, 3-二氢 苯并异噻唑基、1，2, 3, 4-四氢苯并噻嗪基或六氢苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，它们是未被 取代的或被下述基团单 _、二-或三取代：Hal、A、0A、CN、NH2、NHA、NA2、N02、CN、C00H、C00A、 (CH 2) nC0NH2、（CH2) nC0NHA、（CH2)nCONA2' NHCOA、COA、CHO、Het1、S02A、SO2NH2' SO2NHA' SO2NA2' CONHNH2、CONHAr3、=0 和 / 或 Ar3。
3. 根据权利要求I或2所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它 们所有比例的混合物，其中 Het1表示哒嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶-1-基、吡咯 烷-1-基、四氢吡喃基、[1，2]氧杂氮杂环己-2-基、[1，2, 5]氧杂二氮杂环己-2-基、[1，3] 氧杂氮杂环己-3-基或六氢嘧啶基，它们是未被取代的或被A和/或OA单、二-或三取代。
4. 根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们 所有比例的混合物，其中 R 表示 NR2R4、Aik、C (=CH2) [C (R4) 2]nAr2、Het2、0[C (R4) 2]nAr2 或 0A， X表示CO或CH2, Y表示CO或CH2, R1 表示 H、[C(R4)2LAr^ (CH2) nHet、（CH2) nCyc、[C(R4)2] nC00H、[C(R4)2LCONHAi^ [C(R4)2JnCONH2, [C(R4)2JnNHA, [C(R4)2JnNA2, 0[C(R4)2JnAr1, [C(R4)2JnOR7, [C(R4)2JnCOO(CH2) nAr\ [C(R4)2JnCOOA, [C(R4)2JnCONH [C(R4)2JpCON (R4)2 ^ [C(R4)2]nC0NHCR4[ (CH2)nN(R4)2] CON(R4)2, R2 表示 H、[C(R4)2]nAr2、（CH2)fOHet 1、（CH2)nC0Ar2、（CH2) 111NA2 或（CH2)nHet, R3表示OH或OCOA， R4表示H或具有1、2、3或4个C-原子的烷基， R2和R4 -起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2-基团也可被 N(CH2)mOH 或 SO2 替代， R5、R6各自彼此独立地表示H、F或A， R5和R6 -起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2-基团也可被NCOA 或〇替代， R7表示H或A， Ar1表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、OH、0A、C0NH2、 CONHA、CONA2、NHSO2A' CONHCyc、NHSO2Cyc' CONHAr2、COHet1 和 / 或 NASO2A, Ar2表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、A、CONH2和/或 OAr3， Ar3表示未被取代的或被NH2单取代的苯基， Het表示吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、喷哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、四氢 吡喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑基、吡咯基、 噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3, 4-二氢-2H-吡 啶并[3, 2-b] [1，4]噁嗪基、3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并呋喃基、氮杂环丁基、 3_氮杂双环[3. 2. 0]己基、吡咯并[2, 3-b]批啶基、四氢呋喃基、四氢[1，8]萘啶基2, 3-二 氢-苯并异噻唑基、1，2, 3, 4-四氢苯并噻嗪基或六氢苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，它们是 未被取代的或被下述基团单_、二-或三取代：Hal、A、0A、CN、NH 2、NHA、NA2、N02、CN、C00H、 C00A、（CH2) nC0NH2、（CH2) nC0NHA、（CH2) nC0NA2、NHCOA、COA、CHO、Het1、S02A、S0 2NH2、S02NHA、 SO2NA2、CONHNH2、CONHAr3、=0 和 / 或 Ar3, Het1表示哒嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶-1-基、吡咯 烷-1-基、四氢吡喃基、[1，2]氧杂氮杂环己-2-基、[1，2, 5]氧杂二氮杂环己-2-基、[1，3] 氧杂氮杂环己-3-基或六氢嘧啶基，它们是未被取代的或被下述基团单_、二-或三取代：A 和/或0A， Het2表不异卩引噪基， A表示具有1-10个C-原子的未支化或支化的烷基，其中1-7个H-原子可被下述基团 替代：F、Cl、Br、OH、CH0、C0A、C00A、CN、C0NA2、CONHA 和 / 或 CONH2, 和/或其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2-基团可被0替代， 或者表示Cyc， Alk表示具有2、3、4、5或6个C-原子的烯基 Cyc表示具有3-7个C-原子的环烷基，其未被取代或被下述基团单、二-或三取代： NHC0A、NHS02、OH、0A、A、NH2、NHA、NA2、C00A、C00H 和 / 或 C0NHA， Hal 表示 F、CUr 或 I， m表示1、2、3或4， η 表示 0、1、2、3 或 4， P表示1、2或3。
5.根据权利要求所述的化合物1及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们 所有比例的混合物，其选自
O
6.制备根据权利要求1-5的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方 法，其特征在于， a) 为制备式I化合物，其中 Y表示CO和R表示NR2R4, 将式II化合物
其中X、R1、R3、R5、R6、R7和P具有权利要求1中给出的含义， 且L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性官能改性的OH基团， 与式III化合物反应
其中R2和R4具有权利要求1中给出的含义， 或者 b) 氧化式IV化合物
其中R1、R5、R6、R7、R、X、Y和p具有权利要求1中给出的含义， 或者 C)为制备式I化合物，其中 X和Y表示CH2, 还原式I化合物，其中X和Y表示⑶， 和/或 将式I的碱或酸转化成它们的盐之一。
7. 药剂，其包含至少一种根据权利要求1-5的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构 体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，以及任选赋形剂和/或辅助剂。
8. 根据权利要求1-5的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们 所有比率的混合物，其用于治疗肿瘤、肿瘤转移、肾小球系膜细胞的增殖性疾病、血管瘤、增 殖性视网膜病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化新生血管形成、牛皮癣、眼部新生血管形成、 骨质疏松症、糖尿病和肥胖症、淋巴性白血病、淋巴瘤、疟疾和前列腺肥大。
9. 根据权利要求8的化合物，其中所述肿瘤病选自下述部位的肿瘤：鳞状上皮、膀胱、 胃、肾、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮 肤，单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性骨髓性白血 病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋 巴瘤。
10. 根据权利要求1-5的式I化合物和/或其生理学可接受的盐，其用于治疗肿瘤， 其中将治疗有效量的式I的化合物与选自下述的化合物联合给药：1)雌激素受体调节剂、 2)雄激素受体调节剂、3)类维生素 A受体调节剂、4)细胞毒素剂、5)抗增殖剂、6)异戊 烯-蛋白转移酶抑制剂、7) HMG-CoA还原酶抑制剂、8) HIV蛋白酶抑制剂、9)逆转录酶抑 制剂和10)其它血管生成抑制剂。
11. 根据权利要求1-5的式I的化合物和/或其生理学可接受的盐，其用于治疗肿瘤， 其中将治疗有效量的式I的化合物与放射疗法和下述的化合物联合给药：1)雌激素受体 调节剂、2)雄激素受体调节剂、3)类维生素 A受体调节剂、4)细胞毒素剂、5)抗增殖剂、 6)异戊烯-蛋白转移酶抑制剂、7) HMG-CoA还原酶抑制剂、8) HIV蛋白酶抑制剂、9)逆转 录酶抑制剂和10)其它血管生成抑制剂。
【文档编号】A61K31/402GK104245675SQ201380018197
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年3月21日 优先权日:2012年4月4日
【发明者】海因里希 T., 岑克 F., 克里尔 M., 弗里泽-哈米姆 M., 西尼萨米 J. 申请人:默克专利股份公司