来自人pd1的bc环的免疫调节环状化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为治疗剂的新的环状化合物，其能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。本发明还涉及该治疗剂的衍生物。本发明还包括所述治疗剂和衍生物通过包括抑制由于PD-1、PD-L1或PD-L2诱发的免疫抑制信号的免疫增强作用用于治疗病症的用途，以及使用它们进行的疗法。
【专利说明】来自人PD1的BC环的免疫调节环状化合物
[0001]本申请要求于2012年3月29日提交的印度临时申请号1213/CHE/2012的权益； 在此以引用方式并入本文。
【技术领域】
[0002]本发明涉及新的环状化合物，其可用于通过包括抑制由于ro-UPD-L1或PD-L2诱 发的免疫抑制信号的免疫增强作用来治疗病症，以及使用它们的疗法。
[0003] 本发明还涉及包含它们的药物组合物。
【背景技术】
[0004]免疫系统拥有通过各种调节机制在免疫应答期间或之后控制淋巴细胞活化和失 活之间的体内稳态的能力。在这些机制中，有在需要时专门调节免疫应答机制。经由ro-i 途径的机制涉及免疫应答的几乎每个方面，包括自身免疫、肿瘤免疫，感染免疫、移植免疫、 过敏和免疫特免（immunological privilege)。PD-1 (或程序性细胞死亡1或PDCD1)是大 约55kD型I膜糖蛋白，并且是CD28超家族的受体，其中⑶28超家族通过与特定配体的相 互作用对T细胞抗原受体的信号传导进行负调节，并且被建议对自身耐受的维持起到一定 作用。
[0005] PD-1蛋白的结构由胞外IgV域（结构域，domain)后面跟随跨膜区和胞内尾端（尾 部，tail)组成。胞内尾端包含两个位于免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫受体酪氨酸转化基 序中的磷酸化位点，这表明ro-Ι负调节τ细胞TCR信号。而且，PD-1是在活化的T细胞、 B细胞和巨噬细胞的表面上表达的，（Y.Agata等人，Int Immunol，May 1996,8,765)表明相 比于CTLA-4 [(细胞毒性T-淋巴细胞抗原4)，也称为⑶152 (分化群152)，一种同样在免疫 系统中起到重要的调节作用的蛋白质]，PD-1更广泛地负调节免疫应答。
[0006] 事实上，T细胞和B细胞亚群中的功能性"耗竭（衰竭，枯竭，exhaustion) "（免疫 功能紊乱）是慢性病毒感染诸如乙肝、丙肝和艾滋病病毒的公知特征。T细胞耗竭最初是相 对于慢性感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒克隆13的小鼠体内的CD8T细胞描述的。在淋 巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒小鼠模型中，通过T细胞抗原受体重复的抗原刺激推动T细胞 抑制性受体在病毒特异性的CD8T细胞上的持续表达，其中T细胞抑制性受体包括程序性细 胞死亡-1(PD-1)和淋巴细胞活化基因-3 (LAG-3) (Joseph Illingworth 等人，Journal of Immunology(2013)，190(3)，1038-1047)。
[0007] PD-i(-种由τ细胞表达的抑制性受体）的阻断可以克服免疫耐受性。ro-i是 由激活的T细胞表达的关键免疫检查点受体，并且其介导免疫抑制。PD-1主要在外周组织 中发挥功能，其中T细胞可以遇到免疫抑制性PD-1配体；PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-DC)， 它们可由肿瘤细胞、基质细胞或两者来表达。抑制PD-1和ro-Ll之间的相互作用可增 强体外的T细胞应答和介导临床前抗肿瘤活性（Suzanne L.Topalian等人，N Engl J Med. 2012, 366(26) : 2443-2454)。
[0008] PD-1在对癌症、过敏症和慢性病毒感染的免疫应答的调节中起到至关重要的作用 (Julie R.Brahmer 等人，N Engl J Med. 2012, 366 (26): 2455-2465)。
[0009] 肿瘤细胞和病毒（包括HCV和HIV)感染的细胞为人们所熟知的是利用ro-i信号 传导通路（来创建免疫抑制）逃避宿主T细胞的免疫监视。据报道，PD-1基因是一种导致 自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮的基因（Prokunina等人，Nature Genetics, 2002, Vol. 32, No. 4, 666-669)。
[0010] 若干种潜在的PD-l免疫调节剂已被描述。例如，国际申请W001/14557、 W02004/004771、W02004/056875、W002/079499、W003/042402 和 W0 2002/086083 报道 PD-1 或ro-ι抑制性抗体或融合蛋白。
[0011] 美国国家专利申请US2011318373报道了肽以及它们从PD1胞外结构域衍生的衍 生物能够抑制程序性细胞死亡1 (PD1)信号传导通路。
[0012] 鉴于目前正在进行的研究和如上讨论的公开，因此期望探索免疫调节化合物如肽 或修饰肽的进一步的治疗有效性。
[0013] 因此，本发明提供了新的治疗有效的免疫调节化合物如环肽及其衍生物。
【专利附图】
【附图说明】
[0014] 图1示出了化合物2号在B16F10皮下黑色素瘤模型中对肺转移的体内效力。
[0015] 氨基酸序列信息
[0016] SEQ ID N0:1示出了人PD-1的胞外结构域的氨基酸序列。
[0017] SEQ ID N0:2示出了 BC环的氨基酸序列。
【发明内容】
[0018] 本发明涉及新的环肽及其衍生物或它们的药用盐或它们的立体异构体，其能够调 节PD1的信号传导通路。
[0019] 在一个方面，本发明提供了一种式（I)的环肽化合物：
[0020]
【权利要求】
1. 一种以下式（I)的肽衍生物或式I的肽衍生物的药用盐、或者式I的肽衍生物的立 体异构体或它们的药用盐： 其中，
Am1表示1至4个氨基酸残基，所述氨基酸残基可以是相同或不同的，并且各自独立地 选自361'、￥&1、6111、116 3811和1111';或者可以不存在； X 选自 Lys、Glu 或 Ser ; Y 为 GliuGln 或 Lys ; L1 表示-CO- (CH2)n-NH-、-NH- (CH2)n-C0-或 X 和 Y 之间的酰胺键； 'η'是选自1至5的整数，包括两个端点； Am2表示1至3个氨基酸残基，所述氨基酸残基可以是相同或不同的，并且各自独立地 选自 Phe、Ser、Glu、lie、Val、Gin、Tyr 和 Lys,或者可以不存在； Z % Am3-L2 ； L2为-NH-(CH2)n-CO-或者不存在； Am3表示2至6个氨基酸残基，所述氨基酸残基可以是相同或不同的，并且各自独立地 选自 Thr、Ser、Met、Glu、Asn、Phe 和 Lys ; R为C端羧酸部分的酰胺化物或者不存在。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中一个、多个或全部氨基酸处于D构型。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中X为Lys。
4. 根据权利要求1所述的化合物,其中X为Glu。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中X为Ser。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中L1为-CO-(CH2)5-NH-。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中L1为X和Y之间的酰胺键。
8. -种具有以下式（Ia)的权利要求1所述的肽衍生物或式（Ia)的肽衍生物的药用 盐、或者式（Ia)的肽衍生物的立体异构体或它们的药用盐：
其中， Amp Am2、Am3和R与权利要求1中定义的相同。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中Am1为Ser ;Am3为Thr-Ser或Thr-Ser-Ser ;Am2 为Ser-Phe或Phe以及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
10. 根据权利要求8所述的化合物，其中Am1不存在；Am3为Asn-Thr-Ser ;Am2为 Ser-Phe以及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
11. 根据权利要求8所述的化合物，其中Am1为Ser-Asn ;Am3为Ser-Ser-Phe ;Am2不存 在以及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
12. 根据权利要求8所述的化合物，其中Am1为Ser-Asn-Thr ;Am3为Ser-Glu-Ser ;Am2 不存在以及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
13. -种具有以下式（Ib)的权利要求1所述的肽衍生物或式（Ib)的肽衍生物的药用 盐、或者式（Ib)的肽衍生物的立体异构体或它们的药用盐： 其中，
Amp Am2、Am3和R与权利要求1中定义的相同。
14. 根据权利要求13所述的化合物，其中Am1为Ser ;Am3为Thr-Ser、Met-Ser或 Thr-Ser-Ser ;Am2 为 Ser-Phe、Ser-IIe、Val-Phe、Ser-Val、Ile-Phe、Ser-Tyr、Phe、Ser-DGlu 或Ser-Phe-Lys以及R为C端羧酸部分的酰胺化物或者不存在。
15. 根据权利要求13所述的化合物，其中Am1S Ser-Asn-Thr-Ser ;Am3S Ser-Glu-Ser ; Am2不存在以及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
16. 根据权利要求13所述的化合物，其中Am1为Glu ;Am3为Thr-Ser或Met-Ser ;Am2为 Ser-Phe或Val-Ile以及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
17. 根据权利要求13所述的化合物，其中Am1为lie ;Am3为Thr-Ser或Met-Ser ;Am2为 Ser-Phe、Ser-Gln 或 Val-Gln 以及 R 不存在。
18. 根据权利要求13所述的化合物，其中Am1为Val ;Am3为Thr-Ser ;Am2为Ser-Phe以 及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
19. 根据权利要求13所述的化合物，其中Am1为Ser-Asn ;Am3为Ser-Ser-Phe ;Am2不 存在以及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
20. 根据权利要求13所述的化合物，其中Am1为Ser-Asn-Thr ;Am3为Glu-Ser-Phe ;Am2 不存在以及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
21. 根据权利要求13所述的化合物，其中Am1不存在；Am3为Asn-Thr-Ser ;Am2为 Ser-Phe以及R为C端羧酸部分的酰胺化物。
22. -种具有以下式（Ic)的权利要求1所述的肽衍生物或式（Ic)的肽衍生物的药用 盐、或者式（Ic)的肽衍生物的立体异构体或它们的药用盐： 其中，
Z与式I中定义的相同； Y 为 Glu 或 Gln ; L1表示-CO-(CH2)n-NH-或酰胺键； 'η'是选自2至5的整数，包括两个端点； R为C端羧酸部分的酰胺化物或者不存在。
23. -种选自由以下各项组成的组中的化合物或者它们的药用盐或它们的立体异构 体：
O
24. -种药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至23中任一项所述的化合物和/ 或它们的药用盐或立体异构体、以及药用载体或赋形剂。
25. 根据权利要求24所述的药物组合物，还包含至少一种另外的药剂，其中所述另外 的药剂为抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。
26. -种根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或者它们的药用盐或立体异构 体，用作药物。
27. -种根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或者它们的药用盐或立体异构 体，用作用于治疗癌症或感染性疾病的药物。
28. -种在受试者中调节由ro-i信号传导通路介导的免疫应答的方法，包括向所述受 试者施用治疗有效量的根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，使得调节在所述受试 者中的免疫应答。
29. -种在受试者中抑制肿瘤细胞的生长和/或转移的方法，包括向所述受试者施用 治疗有效量的根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，所述化合物能够抑制程序性细 胞死亡I(HH)信号传导通路。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述肿瘤细胞是选自由黑色素瘤、肾癌、前列腺 癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌组成的组中的癌症的肿瘤细胞。
31. 根据权利要求29所述的方法，其中所述肿瘤细胞是选自由以下各项组成的列表 中的癌症的肿瘤细胞：骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈部的癌症，皮肤或眼内恶性黑色素瘤， 子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，睾丸癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，夕卜 阴癌，霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺 癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，慢性或急性白血病，包括急性骨髓性白血病、慢 性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病，儿童实体瘤，淋巴细胞性 淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾盂癌，中枢神经系统（CNS)肿瘤，原发性CNS淋巴瘤，肿瘤 血管发生，脊髓轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，卡波西氏肉瘤，表皮样癌，鳞状细胞癌， T细胞淋巴瘤，环境诱发的癌症，包括石棉诱发的癌症以及所述癌症的组合。
32. -种在受试者中治疗感染性疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根 据权利要求1至23中任一项所述的化合物，所述化合物能够抑制程序性细胞死亡I (PDl) 信号传导通路，使得治疗所述受试者的所述感染性疾病。
33. -种在受试者中治疗细菌、病毒和真菌感染的方法，包括向所述受试者施用治疗有 效量的根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，所述化合物能够抑制程序性细胞死亡 I (roi)信号传导通路，使得治疗所述受试者的所述细菌、病毒和真菌感染。
【文档编号】A61K38/00GK104245726SQ201380018176
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年3月28日 优先权日:2012年3月29日
【发明者】波塔伊尔·戈文丹·奈尔·萨斯库马尔, 穆拉利达拉·拉马钱德拉 申请人:奥瑞基尼探索技术有限公司