使用pi3k抑制剂和mek抑制剂治疗癌症的方法
【专利摘要】本申请提供对患有癌症的患者进行治疗的方法，其中所述方法包括向所述患者给药有效量的MEK抑制剂和有效量的PI3K抑制剂。本申请还描述了将MEK抑制剂和PI3K抑制剂组合在其中的组合物。
【专利说明】使用Pl 3K抑制剂和MEK抑制剂治疗癌症的方法
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年4月6日提交的美国临时申请61/621，252、2013年3月1日 提交的美国临时申请61/771,457和2013年2月12日提交的法国专利申请1351158的优 先权的权益，将上述申请并入本申请中作为参考。
【背景技术】
[0003] 本领域持续需要较有效治疗癌症的方法和组合物。本申请大体上涉及用于治 疗癌症的组合物和方法且更具体地涉及包含丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MEK)途径抑制剂和/或憐酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K)途径抑制剂的组合物和方法。
[0004] 用MEK激酶抑制剂治疗的肿瘤细胞典型地经由抑制ERK磷酸化、下调细胞周期 蛋白D、诱导Gl停滞和最后经历凋亡而发生响应。在药理学上，对MEK的抑制完全废除了 BRaf异种移植物肿瘤中的肿瘤生长，而Ras突变体肿瘤在大多数情况下仅显示出部分抑制 (D.B. Solit等人，Nature 2006;439:358-362)。因此，MEK在开发癌症疗法中已经成为最 具重要性的靶标。
[0005] N-((S)_2,3-二羟基丙基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺[在本申请中 称为"化合物（1)"]是一种新颖的MEK变构抑制剂。它具有相对高的效力和选择性，其当 以10 μ M进行试验时对217种激酶或90种非激酶靶标不具有活性。化合物（1)的体内PK 分布在小鼠和大鼠中是可接受的，其具有相对高的口服生物利用度（52-57%)、中或高的 清除率（〇. 9-2. 6L/h/kg)和中或长的半衰期（2. 2-4. 7h)。
[0006] 2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮 [在本申请中称为"化合物（2)"]是一种I类PI3K脂质激酶选择性抑制剂。化合物（2)靶向 于 PI3K 同工型（IC50 值（ηΜ) :ΡΙ3Κα39、ΡΙ3Κβ 113、ΡΙ3Κδ43、ΡΙ3Κγ9)和 mT0R(157nM)。 单独口服给药的化合物（2)在以下小鼠中抑制肿瘤生长，所述小鼠负荷有其中PI3K信号传 导被激活的异种移植物例如PTEN缺乏性PC-3前列腺腺癌、U87-MG成胶质细胞瘤、A2058黑 素瘤和WM-266-4黑素瘤或PIK3CA突变性MCF7乳腺癌。化合物（2)在针对实体瘤、淋巴瘤 或成胶质细胞瘤患者的I期临床试验和针对激素受体阳性乳腺癌患者的I/II期试验中正 在接受试验。
[0007] 然而，仍然需要较有效抑制细胞增殖和肿瘤生长同时使患者毒性最小化的癌症疗 法。尤其需要以下MEK抑制剂或PI3K抑制剂疗法，其是较有效的而MEK抑制剂或PI3K抑 制剂在本领域中的常用剂量没有大幅提高或甚至维持或降低。
【发明内容】
[0008] -个方面提供组合物及其在治疗多种癌症中的用途。
[0009] 在一个实施方案中，在人类患者中治疗癌症的方法包括向所述患者给药有效量的 (a) 2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1Η-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮或 其药用盐和（b) N-((S)-2, 3-二羟基丙基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药 用盐，其中所述癌症选自（i)KRAS或NRAS突变性（KRAS or NRAS mutated)非小细胞肺癌 (NSCLC)、（ii)三重阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC)、（iii)双重KRAS 和PIK3CA突变性（双重KRAS and PIK3CA mutated)结肠直肠癌（CRC)及（iv)接受BRAF 抑制剂而发生进展后的BRAF突变性黑素瘤（BRAF mutated melanoma after progression on BRAF inhibitors)〇
[0010] 在另一个实施方案中，在人类患者中治疗癌症的方法包括向所述患者给药有效量 的（a) 2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮或 其药用盐和（b) N-((S)-2, 3-二羟基丙基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药 用盐，其中所述癌症为复发性低级别楽液性卵巢癌（recurrent low grade serous ovarian cancer)。在一个方面，所述治疗在至少一种前线系统疗法（at least one prior line of systemic therapy)后给予。 toon] 在一些实施方案中，所述癌症是复发或难治的。
[0012] 在一些实施方案中，所述方法包括至少一个周期，其中所述周期为期3周，其 中对于每个周期，2-氨基-8-乙基-4-甲基-6- (1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d]嘧 啶-7 (8H)-酮或其药用盐以约30、50、70或90mg的每日剂量来给药且N- ((S) -2, 3-二羟基 丙基）-3- (2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用盐以约15、30、60或90mg的每日剂量 来给药。在一个实施方案中，对于每个周期，2-氨基-8-乙基-4-甲基-6- (1H-吡唑-5-基） 吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮或其药用盐以约70mg的每日剂量来给药且N-((S)-2, 3-二 羟基丙基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用盐以约60mg的每日剂量来给 药。
[0013] 在一些方面，所要求保护的方法中的有效量产生至少一种选自以下的疗效：肿瘤 尺寸的减小、转移的减少、完全缓解、部分缓解、疾病的稳定、整体响应率的提高或病理学完 全响应。在其它方面，所述有效量在所述患者中就减小肿瘤体积而言实现协同作用。在其 它方面，所述有效量在所述患者中实现肿瘤停滞。在其它方面，所述有效量在临床上被证实 是安全的。
[0014] 另一个方面提供用于在人类患者中治疗癌症的组合物，所述组合物包含有效量的 (a) 2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮或其 药用盐和（b) N-((S)-2, 3-二羟基丙基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用 盐，其中所述癌症选自（i)KRAS或NRAS突变性非小细胞肺癌（NSCLC)、（ii)三重阴性乳腺 癌（TNBC)、（iii)双重KRAS和PIK3CA突变性结肠直肠癌（CRC)及（iv)接受BRAF抑制剂 而发生进展后的BRAF突变性黑素瘤。
[0015] 其它方面提供以下组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述组合包含 治疗有效量的（a) 2-氨基-8-乙基-4-甲基-6- (1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d]嘧 啶-7 (8H)-酮或其药用盐和（b) N- ((S) -2, 3-二羟基丙基）-3- (2-氟-4-碘-苯基氨基） 异烟酰胺或其药用盐，其中所述癌症选自（i)KRAS或NRAS突变性非小细胞肺癌（NSCLC)、 (11) 三重阴性乳腺癌（TNBC)、（iii)双重KRAS和PIK3CA突变性结肠直肠癌（CRC)及（iv) 接受BRAF抑制剂而发生进展后的BRAF突变性黑素瘤。
[0016] 另一个方面提供试剂盒，所述试剂盒包含：(A)式（1)化合物或其药用盐；(B)式 (2)化合物或其药用盐；和（C)使用说明书。
[0017] 其它目的、特征和优点通过以下详细的描述而将是显而易见的。仅出于说明性目 的而给出了详细的描述和具体的实施例，这是因为在本申请主旨和范围内进行的各种变化 和调整通过该详细的描述而对于本领域技术人员将是显而易见的。另外，所述实施例显示 了本申请要义且不能被预期具体说明了将本申请应用于所有对于本领域技术人员将显而 易见是有用的实施例。
【专利附图】
【附图说明】
[0018] 图1图示化合物（2)和化合物（3)作为单一药物和当与化合物（1)组合时针对携 带来自人类CRC CR-IC-0013M患者的异种移植物的SCID雌性小鼠的抗肿瘤活性。
[0019] 图2图示化合物（2)和化合物（3)作为单一药物和当与化合物（1)组合时针对携 带来自人类CRC CR-LRB-0011M患者的异种移植物的SCID雌性小鼠的抗肿瘤活性。
[0020] 图3图示化合物（2)和化合物（3)作为单一药物和当与化合物（1)组合时针对携 带来自人类CRC CR-LRB-0017P患者的异种移植物的SCID雌性小鼠的抗肿瘤活性。
[0021] 图4图示化合物（2)和化合物（3)作为单一药物和当与化合物（1)组合时针对携 带来自人类CRC CR-IGR-0023M患者的异种移植物的SCID雌性小鼠的抗肿瘤活性。
[0022] 图5图示化合物（2)和化合物（3)作为单一药物和当与化合物（1)组合时针对携 带来自人类CRC CR-LRB-0008M患者的异种移植物的SCID雌性小鼠的抗肿瘤活性。
[0023] 图6图示化合物（2)和化合物（3)作为单一药物和当与化合物（1)组合时针对携 带来自人类CRC CR-IGR-0032P患者的异种移植物的SCID雌性小鼠的抗肿瘤活性。
[0024] 图7A和7B分别显示第15天时化合物（1)和化合物⑵的平均（SD)血浆浓度的 曲线图。
[0025] 图8显示来自1期试验的37位可评价的受试者的瀑布图。
[0026] 图9显示在用化合物（1)和化合物（2)进行两个周期组合疗法之前和之后患有低 级浆液性卵巢癌的患者的CT扫描。
[0027] 图10提供显示对于53位可评价的受试者基于RECIST I. 1的治疗时间和总体肿 瘤响应的柱状图。
【具体实施方式】
[0028] -个方面提供对患有癌症的患者进行治疗的方法。在一个实施方案中，所述方法 包括如以下进一步描述的那样向所述患者给药治疗有效量的MEK抑制剂和治疗有效量的 PI3K抑制剂。
[0029] 在一个实施方案中，本申请方法和组合物包含具有以下结构式的MEK抑制剂：
[0030]
【权利要求】
1. 在人类患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的（a)2-氨 基-8-乙基-4-甲基-6_(1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮或其药用盐 和（b) N-((S)-2, 3-二羟基丙基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用盐，其中 所述癌症选自下组：（i)KRAS或NRAS突变性非小细胞肺癌（NSCLC)、（ii)三重阴性乳腺癌 (TNBC)、（iii)双重KRAS和PIK3CA突变性结肠直肠癌（CRC)及（iv)接受BRAF抑制剂而 发生进展后的BRAF突变性黑素瘤。
2. 权利要求1的方法，其中所述癌症是复发或难治的。
3. 权利要求1或2的方法，其中所述有效量是临床上证实为安全的。
4. 权利要求1-3中任一项的方法，其中所述方法包括至少一个周期，其中所述周期为 期3周，其中对于每个周期，2-氨基-8-乙基-4-甲基-6- (1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮或其药用盐以约30、50、70或90mg的每日剂量来给药且N- ((S) -2, 3-二羟 基丙基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用盐以约15、30、60或90mg的每日 剂量来给药。
5. 权利要求1-4中任一项的方法，其中对于每个周期，2-氨基-8-乙基-4-甲 基-6_(1H-吡唑-5-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮或其药用盐以约70mg的每日剂 量来给药且N- ((S) -2, 3-二羟基丙基）-3- (2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用盐 以约60mg的每日剂量来给药。
6. 权利要求1-5中任一项的方法，其中所述有效量产生至少一种选自下组的疗效：肿 瘤尺寸的减小、转移的减少、完全缓解、部分缓解、疾病的稳定、整体响应率的提高或病理学 完全响应。
7. 权利要求1-5中任一项的方法，其中所述有效量在所述患者中就减小肿瘤体积而言 实现协同作用。
8. 权利要求1-5中任一项的方法，其中所述有效量在所述患者中实现肿瘤停滞。
9. 用于在人类患者中治疗癌症的组合物，所述组合物包含有效量的（a) 2-氨基-8-乙 基-4-甲基-6- (1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮或其药用盐和（b) N- ((S) -2, 3-二羟基丙基）-3- (2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用盐，其中所述癌 症选自下组：（i)KRAS或NRAS突变性非小细胞肺癌（NSCLC)、（ii)三重阴性乳腺癌（TNBC)、 (iii)双重KRAS和PIK3CA突变性结肠直肠癌（CRC)及（iv)接受BRAF抑制剂而发生进展 后的BRAF突变性黑素瘤。
10. 权利要求9的组合物，其中所述用途包括至少一个周期，其中所述周期为期3周， 其中对于每个周期，2-氨基-8-乙基-4-甲基-6_(1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-7(8H)_酮或其药用盐以约70mg的每日剂量来给药且N-((S)-2,3-二羟基丙 基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用盐以约60mg的每日剂量来给药。
11. 以下组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述组合包含治疗有效量的 (a) 2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮或其 药用盐和（b)N-((S)-2, 3-二羟基丙基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用 盐，其中所述癌症选自下组：（i)KRAS或NRAS突变性非小细胞肺癌（NSCLC)、（ii)三重阴性 乳腺癌（TNBC)、（iii)双重KRAS和PIK3CA突变性结肠直肠癌（CRC)及（iv)接受BRAF抑 制剂而发生进展后的BRAF突变性黑素瘤。
12.权利要求11的用途，其中所述用途包括至少一个周期，其中所述周期为期3周， 其中对于每个周期，2-氨基-8-乙基-4-甲基-6_(1H-吡唑-5-基）吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-7(8H)_酮或其药用盐以约70mg的每日剂量来给药且N-((S)-2,3-二羟基丙 基）-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基）异烟酰胺或其药用盐以约60mg的每日剂量来给药。
【文档编号】A61K45/06GK104334192SQ201380029317
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年4月4日 优先权日:2012年4月6日
【发明者】K·许, J·拉格尔, J·A·M·奥格登 申请人:赛诺菲, 默克专利有限责任公司