雄激素受体调节剂及其用途
【专利摘要】本文描述了作为雄激素受体调节剂的化合物。也描述了包含本文描述的化合物的药物组合物和药物，以及单独和与其它化合物联合使用此类雄激素受体调节剂治疗雄激素受体介导或依赖的疾病或状况的方法。
【专利说明】雄激素受体调节剂及其用途
[0001]本申请是申请号为201180009819.9、申请日为2011年2月16日、名称为“雄激素受体调节剂及其用途”的发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2010年2月16日提交的、名称为“ANDROGEN RECEPTOR MODULATORSAND USES THEREOF”的美国临时专利申请号61/305，082 ;2010年4月28日提交的、名称为“ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF”的美国临时专利申请号61/329，023 ;和 2010 年 9 月 30 日提交的、名称为“ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF”的美国临时专利申请号61/388，457的权益，这些临时申请全部全文并入作为参考。
【技术领域】
[0004]本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，和使用此类化合物治疗、预防或诊断雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况的方法。
【背景技术】
[0005]雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，通过它与内源性雄激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雄激素包括类固醇，例如睾酮和二氢睾酮。睾酮在许多组织中被酶5 α还原酶转化成二氢睾酮。
[0006]例如雄激素依赖的癌症、女性男性化和痤疮等许多疾病或状况同雄激素与雄激素受体的作用有关。削弱雄激素与雄激素受体的作用和/或降低雄激素受体的浓度的化合物可用于治疗雄激素受体在其中发挥作用的疾病或状况。
【发明内容】
[0007]一方面，本文提出了式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物，其削弱雄激素与雄激素受体的作用和/或降低雄激素受体的浓度，因此可作为药剂用于治疗或预防雄激素受体在其中发挥作用的疾病或状况,例如雄激素受体参与、涉及该疾病或状况的病因学或病理学或导致该疾病或状况的至少一种症状的疾病或状况。
[0008]一方面，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)和⑴的化合物可用于治疗良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤和肿瘤、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、过度多毛、皮脂溢、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、雄激素性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子发生的抑制、性冲动、恶病质、厌食症、针对年龄相关的睾酮水平降低的雄激素补充、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、肯尼迪病肌肉萎缩和无力、皮肤萎缩、骨丢失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能量流失、幸福感丧失、2型糖尿病和腹部脂肪积累。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、
(IV)、(V)、(VI)、(VII)`、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物用于治疗激素敏感性前列腺癌。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物用于治疗激素难治性前列腺癌。
[0009]一方面，本文描述了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)和⑴的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)和(X)的 化合物是雄激素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI I)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受体拮抗剂、雄激素受体反向激动剂、雄激素受体降解剂、雄激素受体转运调节剂和/或雄激素受体DNA结合抑制剂。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、
(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或⑴的化合物是雄激素受体反向激动剂。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、
(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或⑴的化合物是雄激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受体转运调节剂。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、
(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受体 DNA 结合抑制剂。
[0010]一方面，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化
物、代谢物或前药:
[0011]
【权利要求】
1.一种式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物:
2.如权利要求1所述的化合物，其中: 两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基； X是S ; 环A是含N的单环杂芳基；
各个 Ra 独立地选自 H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S ( = 0)2R1C1、-N (Rn) S ( = 0)2R1C1、-S (=0)2N(R9)2、-C( = O) R10、-OC ( = O) R1?、-CO2R9、-C ( = O) N (R9)2,C1-C6 烷基、C1-C6 氟烷基、C「C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基； 环B是苯基或单环杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中: 两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基； 环A是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中: 环A是吡啶基；
各个 Ra 独立地选自 H、卤素、-CN、-0H、-S( = 0)2R10、-S( = 0)2N(R9)2、_C( = O) N (R9)2'C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中: 环B是苯基；
R5 是-L1-L2-R6 ； L1 不存在，或是 _0-、-S-、-S( = O)-、-S( = O)-NH-、-C( = O)-、-C( = O)NH-、-NHC ( = O) -、-NHS ( = O) 2-或-S ( = O) 2NH-； L2是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
矿是卤素、-。队-勵2、-0!1、-(?9、-51?9、-5( = 0)R10、-S( = 0)2R10、-S( = O) 2N (R9)2,-C (=O) R10,-CO2R9,-N(R9)2,-C ( = O) N(R9)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中: 环B是苯基； 各个R4独立地选自H、卤素、_CN、-NO2、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氣烷基、C1-C4氣烷氧基和C1-C4烷氧基；
R5 是-L1-L2-R6 ； L1不存在，或是-O-或-C ( = O) NH-；L2是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
R6 是-CN、-NO2, -OH、-OR9、-SR9、-S ( = O) R1。、-S ( = O) 2R1C1、-C ( = O) R1。、-CO2R9, -C (=0)N(R9)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中: L2是C1-C6亚烷基；
R6 是-CN、-0R9、-SR9、-S( = 0)R10、-S( = 0)2R10、-C( = 0)R10、_C( = 0)N(R9)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中: R6是取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中: L2是C1-C6亚烷基； R6是取代或未取代的C2-C6杂环烷基。
10.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中: 环B是苯基； 各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氣烷基、C1-C4氣烷氧基和C1-C4烷氧基；
R5 是-L1-R7 ； L1 不存在，或是 _0-、-S-、-S( = O)-、-S( = O)-NH-、-C( = O)-、-C( = O)NH-、-NHC( = O)-、-NHC( = 0)0_、-NHC( = O)NH-, -C( = 0)0_、-OC( = O)-、-OC( = O)O-、-OC ( = O) NH-、-NHS ( = O) 2-或-S ( = O) 2NH_ ； R7是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中:
R5 是-L1-R7 ；
L1 是 _0_、_S_、_S ( = O) _、_S ( = O) 2_、_NH_、_C ( = O) _、_C ( = 0) NH-或 _S ( = 0) 2NH—；
R7是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基。
12.如权利要求10所述的化合物，其中:
R5 是-L1-R7 ；
L1 不存在，或是-O-、-S-、-S ( = O) -、-S ( = O) 2-、-NH-、-C ( = O) -、-C ( = O) NH-或-S (=O) 2NH-； R7是取代或未取代的单环杂芳基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(II)的结构:
14.如权利要求13所述的化合物，其中:
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(Ia)的化合物具有式(VI)的结构:
16.如权利要求15所述的化合物，其中:
R5 是-L1-L2-R6 或-L1-R7 ； L1不存在，或是-O-或-C ( = O) NH-； L2是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
R6 是-CN、-NO2^ -OH、-OR9、-SR9、-S ( = O) R1。、-S ( = 0) 2R1C1、-C ( = 0) R1。、-CO2R9Λ -C (=0)N(R9)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基； R7是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是: 3-甲基-5- (5- (4- (5-甲基呋喃-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 5_(8_氧代-5-(4-(吡卩定-2-基)苯基)-6_硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_(8_氧代-5-(4-(吡卩定-3-基)苯基)-6_硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(8-氧代-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (8-氧代_5_ (4-(批P定_3_基氧基)苯基)_6_硫代-5，7_ 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (8-氧代_5_ (4-(批P定_4_基氧基)苯基)_6_硫代-5，7_ 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (8-氧代_5_ (4-(批P定_2_基氧基)苯基)_6_硫代-5，7_ 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定；5- (8-氧代-5- (4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-(羟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)_2_氰基批P定； 5- (5- (2-(羟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)_2_氰基批P定； 5- (5- (4-(羟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)_2_氰基批P定； 5-(5-(4-(3-轻丙基)苯基)-8-氧代_6_硫代-5，7_ 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(8-氧代-5-(4-((2-(批啶-4-基)乙基)磺酰基)苯基)-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5-(5-(4-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 3-甲基-5-(5-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼~7~基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5-(5-(4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5-(5-(4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5-(5-(4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5-(5-(4-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基)苯基)-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 5-(5-(4-(5-氟吡卩定-3-基)苯基)-8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-甲基-2-氰基吡P定；` 3-甲基-5- (8-氧代-5- (4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 5-(8-氧代-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)_6_硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-(呋喃-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-甲基-2-氰基吡P定； 5-(8-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯； 4-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)丁酸甲酯； 5-(5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5-(5-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_ (批略焼-1-基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (4-(节氧基)-3-氣苯基)-8-氧代_6_硫代-5，7_ 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (4- ((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_ ( BttP定_2_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2`_氰基批P定； 2-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟苯氧基)乙酸乙酯； 5- (5- (3-氟-4- (4-甲氧基丁氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(3-氣-4-((4，4，5，5，5-五氣戊基)氧基)苯基)_8-氧代-6-硫代-5，7-—氣杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5_ (4_ (3_ (节氧基)丙氧基)-3-氣苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-(4-(节氧基)丁氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼~7~基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- (2-甲基苯乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(3-苯基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氣~4~ (3，3，4，4，4-五氟丁氧基)苯基)_8~氧代_6~硫代_5，7~ 一氣杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_ (蔡-1-基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(蔡_2_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定；5-(5-(3-氣-4-(2-( BttP定-4-基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-吗琳基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_ ( BttP定_3_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (3_ ( BttP定_3_基)丙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5- (5- (4- (2- (1H-吡咯-1-基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (BltP定_2_基甲氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二 氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (BltP定_3_基甲氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(3-氣-4-(4-((4，4，5，5，5-五氣戊基)硫基)丁氧基)苯基)_8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(4-((4,4，5，5，5_五氟戊基)亚磺酰基)丁氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(3-氣-4-(3-((4，4，5，5，5-五氣戊基)硫基)丙氧基)苯基)_8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(3-((4,4，5，5，5_五氟戊基)亚磺酰基)丙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5-(4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-6-硫代-7-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛 _8_ 酮； 5_ (5- (3-氣_4_ (BltP定~4~基甲氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5-(5-(3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5_ (4_氣_3_ (2_ ( BttP定_2_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5_ (4_氣_3_ (2_ ( BttP定_3_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5_ (4_氣_3_ (2_ (BttP定_4_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5- (3-(节氧基)-4-氣苯基)-8-氧代_6_硫代-5，7_ 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-氟-3-苯乙氧基苯基)-8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-氟-3-(3-苯基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (4-氣_3_ (2-吗琳基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-氟-3-(3-吗啉基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-氟-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-甲基-2-氰基吡P定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_ ( BttP定_2_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]羊烷-7-基)喹啉-8-甲腈； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_ ( BttP定_2_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛烷-7-基)喹啉-8-甲腈； 5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)喹啉-8-甲腈； 5-(5-(3-氟-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5- (3_氣_4_ (2_硫代吗琳基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_ (批曝_2_基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_ (脈P定-1-基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5- (5- (4- (2-环己基乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定；5- (5- (2-氣-4- (2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]羊烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；5_ (5- (2-氟-4- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)~2~氰基吡啶； 5_ (5_ (2_氣_4_ (2_ (BttP定_2_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5- (5- (2-氟-4- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (3_ (批略焼-1-基)丙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-(2-(1,1- 二氧代硫代吗琳基)乙氧基)_3_氣苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (2-氣_4_ (2-(脈卩定-1-基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7- 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5-(5-(3-氟-4-苯乙氧基苯基)-8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_ (啼唳_2_基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5- (5- (2-氟-4- ((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 3-甲基-5-(5-(4-((1-甲基哌啶`-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- ((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- ((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)_6_硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)_6_硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛焼-1-基)-2-氰基批P定； 5-(4，4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑焼-1-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(4，4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑焼-1-基)-3-甲基-2-氰基吡P定； 5-(8-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)_6_硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2-氰基吡卩定； 3-甲基-5-(8-氧代-6-硫代-5-(4-(2-(4-(2, 2，2_三氟乙基)哌嗪_1_基)乙氧基)苯基)_5，7- 二氮杂螺[3.4]羊焼-1-基)-2-氰基吡卩定； 3-甲基-5- (5- (4- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-1-基)-2-氰基批P定； 5-(5-(4-((1,1- 二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-3-甲基-2-氰基吡唳； 5- (5- (4- (2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡唳； 5_ (8-氧代_5_ (4- ( B密唳_2_基氧基)苯基)-6-硫代-5, 7- 二氣杂螺[3.4]羊烧-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5_ (8-氧代_5_ (4-(吡嚷_2_基氧基)苯基)-6-硫代-5, 7_ 二氣杂螺[3.4]羊烧-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 3-甲基-5- (8-氧代-5- (4-(嘧啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-2-氰基吡啶； 3-甲基-5-(8-氧代-5- (4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-2-氰基吡啶； 5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡卩定； 5-(8-氧代-5-(4-((1-丙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烧-1-基)-3- ( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5- (5- (4- ((1-异丁酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-1-基)-3- ( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 4-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸乙酯； 5-(5-(4-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶； 5- (5- (4- ((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-3-甲基-2-氰基吡唳； 5-(5-(4-((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烧-1-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5-(5-(4-((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡唳； 5-(5- (4- ((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡唳； 5-(5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烧-1-基)-3- ( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 2-(4- (4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酸乙酯； 4-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基) 哌啶-1-甲酰胺；5-(5-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-8_氧代_6_硫代-5，7_ 二氣杂螺[3.4]羊焼-7-基)-3-甲基-2-氰基吡P定； 4-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)丁酸； 2- (4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟苯氧基)乙酸； 4-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)-N-甲基丁酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺； N-苄基-4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (2-(吡唳-2-基)乙基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (3-(吡咯焼-1-基)丙基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺； 5_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (2-(吡唳-2-基)乙基)苯甲酰胺； 5_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (2-(吡唳-3-基)乙基)苯甲酰胺； 5_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (2-(吡唳-3-基)乙基)苯甲酰胺； 2-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2_氟苯甲酰胺基)乙酸乙酯； 3-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2_氟苯甲酰胺基)丙酸乙酯； 4-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2_氟苯甲酰胺基)丁酸乙酯； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-甲氧基乙基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-甲氧基丙基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺； 5_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺； 5_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺； 5_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺； 5_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺； N- (2- (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡P定_3_基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼_5_基)~2~氟苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-苯乙基苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-苯基丙基)苯甲酰胺；
4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-吗啉基丙基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺； N-苄基-4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟苯甲酰胺；4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)吡唳-3-基)_8_氧代_6_硫代-5, 7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)吡唳-3-基)_8_氧代_6_硫代-5, 7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-N-(环戊基甲基)-2-氟苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)吡唳-3-基)_8_氧代_6_硫代-5, 7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺； N- (2-氯苄基)-4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-5-基)-2-氟苯甲酰胺； N- (3-氯苄基)-4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-5-基)-2-氟苯甲酰胺； N- (4-氯苄基)-4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-5-基)-2-氟苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)吡唳-3-基)_8_氧代_6_硫代-5, 7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( `二氣甲基)吡唳-3-基)_8_氧代_6_硫代-5, 7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺； 4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)-N-苯基丁酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-5-基)-2-氟-N- (4-氟苄基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噁唑-2-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-5-基)-2-氟-N- (5-氟吡唳-3-基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)吡唳-3-基)_8_氧代_6_硫代-5, 7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-羟丙基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)吡唳-3-基)_8_氧代_6_硫代-5, 7_ 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-N- (3-(环戊基(甲基)氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺； 4_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)吡唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5, 7- 二氣杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3- (2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺； 5- (5- (3-氟-4- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烧-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基吡唳； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺； 4_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)吡唳-3-基)_8_氧代_6_硫代-5, 7_ 二氣杂螺[3.4]辛烧-5-基)-N-(3-(3, 3- 二氟批咯烧-1-基)丙基)_2_氟苯甲酰胺； 或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。
18.—种药物组合物，其包含如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种如权利要求1-17中任一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂是用于治疗哺乳动物中雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况选自良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤和肿瘤、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、过度多毛、皮脂溢、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、雄激素性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子发生的抑制`、性冲动、恶病质、厌食症、针对年龄相关的睾酮水平降低的雄激素补充、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、肯尼迪病肌肉萎缩和无力、皮肤萎缩、骨丢失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能量流失、幸福感丧失、2型糖尿病和腹部脂肪积累。
21.一种如权利要求1-17中任一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂是用于治疗哺乳动物的癌症。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述癌症是激素依赖性癌症。
23.如权利要求21所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
24.如权利要求21所述的用途，其中所述药剂是与至少一种额外的抗癌剂组合使用。
25.一种化合物在制备药剂中的用途，所述药剂是用于治疗哺乳动物的癌症，其中该化合物是如权利要求1-17中任一项所述的化合物，且: a)是雄激素受体反向激动剂；雄激素受体拮抗剂；是雄激素受体降解剂；是雄激素受体转运调节剂；是雄激素受体DNA结合抑制剂；或其组合；且 b)具有最低的促惊厥活性和/或最低的对癫痫发作阈值的影响；显示最低的对GABA门控氯离子通道的调节；显示最低的与GABA门控氯离子通道的结合；具有最低的对GABA门控氯离子通道的拮抗；具有最低的与GABA门控氯离子通道的相互作用；具有最低的与GABA门控氯离子通道的相互作用；或其组合。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是如列腺癌。
【文档编号】A61K31/5377GK103724322SQ201410012317
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2011年2月16日 优先权日:2010年2月16日
【发明者】尼古拉斯·D·史密斯, 赛琳·博纳富斯, 贾卡林·D·朱利安 申请人:亚拉冈制药公司