用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管及其制备方法；所述神经导管为圆管型，所述神经导管的管壁上设置有多列通孔，每列通孔沿圆管轴向等间距排布，相邻列的通孔错位排列。本发明还涉及前述的神经导管的制备方法，包括如下步骤：步骤1，将镁合金管坯一端加工出45°的锥面，进行挤压，得镁合金中间管材；步骤2，将镁合金中间管材经多道次轧制、拉拔后，得毛细管；步骤3，将毛细管进行去应力退火，保温，激光切割，打孔，得多孔导管；步骤4，将多孔导管在超声清洗机中酸洗，电化学抛光处理，即可。本发明制备方法工艺简单，制备出的用于神经缺损修复的多孔可降解镁合金神经导管壁厚均匀、表面光滑。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是生物材料加工领域，具体为一种用于神经缺损修复的可降解镁合 金神经导管及其制备方法。 用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管及其制备方法
【背景技术】
[0002] 周围神经缺损的修复材料有自体组织（如神经，血管，脱细胞基质等），然而自体 组织来源有限，且会造成供区的永久性损伤。通过导管构建的组织工程化人工神经来桥接 修复神经缺损是最具前景的方法。目前应用于神经修复的导管主要集中在高分子聚合物， 天然生物材料（如胶原蛋白等），这些材料虽然生物相容性优良，但是降解产物容易导致周 围组织的炎症反应及管壁塌陷，管壁通透性不佳，降解时间难以精确调控，不利于神经轴突 的再生。因此目前临床上还没有一种理想的神经导管材料被广泛采用。
[0003] 随着材料科学的进步，可降解金属镁合金材料作为血管支架已应用于人体临床试 验，该类金属材料不仅具有良好的生物相容性，而且具有适宜的力学性能，管壁支撑作用 强，降解速率可控，降解产物为人体必需元素，生物相容性好。而且近年来研究表明镁合金 降解过程中释放的镁离子具有对神经细胞损伤引起的凋亡具有保护作用【文献 ：Hasanein P. et al, Oral magnesium administration prevents thermal hyperalgesia induced by diabetes in rats. Diabetes Res Clin Pract (2006) 73 (1) : 17-22】，同时研究表明儀离子 能改善大鼠因遭受外力受损的神经学功能和记忆【文献：Jeong S. M, et al. Changes in magnesium concentration in the serum and cerebrospinal fluid of neuropathic rats. Acta Anaesthesiol Scand(2006). 50(2) :211-6】。采用激光加工技术，能够精确制备多孔的 组织工程金属管状支架，为缺损段神经细胞生长提供三维支架。而且，镁金属材料具有较好 的导电性能，可在植入的镁合金神经导管上施加外加电场，对神经缺损区进行电刺激，进一 步诱导损伤区神经生长因子（nerve growth factor, NGF)的表达，从而可创造有利于神经再 生的微环境，【文献：陈虹等，电刺激对大鼠脊髓损伤后神经生长因子表达的影响，中国康复 理论与实践，2012, Voll8, No. l，pp. 33-36】。此外，镁合金降解会在人体局部区域内造成微 偏碱性环境，会有效抑制细菌生长，达到抗菌消炎的目的。而高分子聚乳酸类材料降解时通 常会造成局部偏酸性环境，不利于抗菌消炎。以上这些都是目前临床上用于神经缺损修复 的非金属类材料（高分子聚合物，天然生物材料）不具有的显著性优点。由上可见，可降解 金属镁基导管是极具临床应用前景的神经导管材料。
[0004] 基于这些优点，本发明首次提出应用可降解金属镁基导管作为神经导管用于周围 神经缺损的修复，探索组织工程化人工神经修复的新途径。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种用于神经缺损修复的可降解镁 合金神经导管及其制备方法。
[0006] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0007] 第一方面，本发明提供一种用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管，所述神 经导管为圆管型，所述神经导管的管壁上设置有多列通孔，每列通孔沿圆管轴向等间距排 布，相邻列的通孔错位排列。
[0008] 优选地，所述神经导管的长度为5?50mm，所述神经导管的厚度为0. 1?0. 2mm。
[0009] 优选地，所述神经导管的孔隙率为2%?20%，所述通孔的孔径为0. 1?0. 3mm。
[0010] 第二方面，本发明还涉及前述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制 备方法，所述方法包括如下步骤：
[0011] 步骤1，将镁合金管坯一端加工出45°的锥面，进行挤压，得镁合金中间管材；
[0012] 步骤2,将镁合金中间管材经多道次轧制、拉拔后，得毛细管；
[0013] 步骤3,将毛细管进行去应力退火，保温，激光切割，打孔，得多孔导管；
[0014] 步骤4,将多孔导管在超声清洗机中酸洗，电化学抛光处理，即得用于神经缺损修 复的可降解镁合金神经导管。
[0015] 优选地，步骤1中，所述镁合金管坯外径为020mm，所述挤压温度为300?400°C，所 述镁合金中间管材的外径为06?08mm,壁厚为〇. 5?1mm，挤压前在模具和镁合金管述内、 外壁上喷涂氮化硼喷雾剂作为润滑剂。
[0016] 优选地，步骤2中，所述毛细管的外径为1?3mm，壁厚为0. 1?0. 2mm。
[0017] 优选地，步骤3中，所述去应力退火的温度为300?350°C，所述保温的时间为 20 ?30min。
[0018] 优选地，步骤4中，所述酸洗具体为：在酸洗液中超声酸洗5?30min。
[0019] 优选地，所述酸洗液包括如下含量的各组分：磷酸80?100ml/L，氟化氢铵40? 6〇g/L，溶剂为去离子水。
[0020] 优选地，步骤4中，所述电化学抛光处理所用的抛光液为磷酸：无水乙醇为1:1或 乙二醇乙醚：盐酸为9:1，所述抛光处理的电压为2?8V，抛光处理的时间为20?240s，抛 光处理的温度为室温。
[0021] 与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
[0022] (1)本发明制备方法工艺简单，制备出的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经 导管壁厚均勻、表面光滑。
[0023] (2)本发明用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的材质生物相容性优良， 管腔支撑效果好，带孔管壁通透性良好，有利于神经轴突的再生，本发明采用多孔可降解镁 合金神经导管构建的组织工程化人工神经修复系统来桥接修复神经缺损。
[0024] (3)本发明采用的镁金属材料具有较好的导电性能，可在植入的镁合金神经导 管上施加外加电场，对神经缺损区进行电刺激，进一步诱导损伤区神经生长因子（nerve growth factor, NGF)的表达，从而可创造有利于神经再生的微环境。
[0025] (4)本发明采用的镁合金材料降解会在人体局部微区域内造成弱碱性环境，有益 于抑制细菌生长，在手术后一定时间内可达到抗菌消炎的目的。
[0026] (5)本发明用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的管壁均匀分布一定数量 的孔，有利于缺损的周围神经与管壁外周围组织的营养交换，同时导管壁分布一定数量的 孔还起到调控降解速率的作用，有利于实现神经再生所需时间和导管降解时间的匹配。
[0027] (6)本发明用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管采用具有适宜的强韧性可 降解镁合金材质，可满足足够的管壁支撑强度防止塌陷。
【专利附图】
【附图说明】
[0028] 通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、 目的和优点将会变得更明显：
[0029] 图1为本发明中用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管3D效果图；
[0030] 图2为本发明中用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管植入成年SD大鼠坐 骨神经6mm缺损处手术示意图；
[0031] 图3为本发明中用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管植入成年SD大鼠坐 骨神经缺损处2个月后的示意图；
[0032] 图4为大鼠足趾照片；其中，a为实验侧；b为健侧；
[0033] 图5为再生神经横断面及纵断面组织学HE染色图，其中左图为再生神经横断面HE 染色图，右图为纵断面组织学HE染色图。
【具体实施方式】
[0034] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明 的保护范围。
[0035] 实施例1
[0036] 本实施例涉及一种用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管，其结构如图1所 示，长度为6mm,外径为2mm,壁厚为0. 2mm的圆管型，所述神经导管的管壁上设置有4列通 ?L，每列通孔沿圆管轴向等间距排布，相邻列的通孔错位排列，每列通孔的数量为6个，孔 径均为〇· 3mm。
[0037] 本实施例涉及前述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法，所 示方法包括如下步骤：
[0038] 步骤1，将外径为20mm的Mg-Nd-Zn-Zr镁合金管坯一端加工出45°的锥面，在温 度为400°C条件下进行挤压，得镁合金中间管材08x〇.5mm (外径X壁厚）；
[0039] 步骤2,将镁合金中间管材经多道次车L制、拉拔后，得外径为2臟，壁厚为0· 2mm的 毛细管；
[0040] 步骤3,将毛细管在温度为300°C条件下进行去应力退火，保温30min，激光切割， 打孔，得多孔导管；
[0041] 步骤4,将多孔导管在超声清洗机中酸洗5?30min(酸洗液包括如下含量的各组 分：磷酸80?100ml/L，氟化氢铵40?60g/L，溶剂为去离子水。），电化学抛光处理（采用 抛光液为磷酸：无水乙醇体积比为1:1)所述抛光处理的电压为2?8V，抛光处理的时间为 20?240s，室温进行，即可得用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管。
[0042] 实施例2
[0043] 本实施例涉及一种用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管，其结构如图1所 示，长度为50mm,壁厚为0· 15mm,外径为3mm的圆管型，所述神经导管的管壁上设置有8列 通孔，每列通孔沿圆管轴向等间距排布，相邻列的通孔错位排列，每列通孔的数量为50个， 孔径均为0. 03mm。
[0044] 本实施例涉及前述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法，所 示方法包括如下步骤：
[0045] 步骤1，将外径为20mm的Mg-Zn-Zr镁合金管坯一端加工出45°的锥面，在温度为 300°C条件下进行挤压，得镁合金中间管材07x0. 8mm (外径X壁厚）；
[0046] 步骤2,将镁合金中间管材经多道次车L制、拉拔后，得外径为3臟，壁厚为0· 15mm的 毛细管；
[0047] 步骤3,将毛细管在温度为350°C条件下进行去应力退火，保温20min，激光切割， 打孔，得多孔导管；
[0048] 步骤4,将多孔导管在超声清洗机中酸洗5?30min (酸洗液包括如下含量的各组 分：磷酸80?100ml/L，氟化氢铵40?60g/L，溶剂为去离子水。），电化学抛光处理（采用 抛光液为乙二醇乙醚：盐酸体积比为9:1)所述抛光处理的电压为2?8V，抛光处理的时间 为20?240s，室温进行，即可得用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管。
[0049] 实施例3
[0050] 本实施例涉及一种用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管，其结构如图1所 示，长度为5mm,壁厚为0. 10mm,外径为1mm的圆管型，所述神经导管的管壁上设置有4列通 孔，每列通孔沿圆管轴向等间距排布，相邻列的通孔错位排列，每列通孔的数量为5个，孔 径均为〇· 2mm。
[0051] 本实施例涉及前述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法，所 示方法包括如下步骤：
[0052] 步骤1，将外径为20mm的Mg-Zn-Mn镁合金管坯一端加工出45°的锥面，在温度为 320°C条件下进行挤压，得镁合金中间管材06xlmm (外径X壁厚）；
[0053] 步骤2,将镁合金中间管材经多道次轧制、拉拔后，得外径为1_，壁厚为0. 10_的 毛细管；
[0054] 步骤3,将毛细管在温度为300°C条件下进行去应力退火，保温25min，激光切割， 打孔，得多孔导管；
[0055] 步骤4,将多孔导管在超声清洗机中酸洗5?30min (酸洗液包括如下含量的各组 分：磷酸80?100ml/L，氟化氢铵40?60g/L，溶剂为去离子水。），电化学抛光处理（采用 抛光液为磷酸：无水乙醇体积比为1:1)所述抛光处理的电压为2?8V，抛光处理的时间为 20?240s，室温进行，即可得用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管。
[0056] 实施效果：将实施例1?3制得的多孔可降解镁合金神经导管分别植入到成年SD 大鼠的坐骨神经缺损处，手术即刻见附图2所示。神经导管植入大鼠体内两个月后，大体 观察吻合口处神经再生良好，周围未见瘢痕组织及炎症反应，未见气泡形成，虽然导管未完 全降解，但是导管软化，证实再生轴突通过导管，达到神经修复目的，见附图3所示。如附图 4所示是大鼠足趾照片（左侧为实验侧，右侧为健侧），溃疡已愈合，与健侧比无明显差异。 间接证实神经轴突再生良好，神经缺损已修复。再生神经横断面及纵断面组织学HE染色 (附图5)证实导管管腔内有再生的神经组织，神经组织通过吻合口从近端长入远端，修复 缺损。
[0057] 以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述 特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影 响本发明的实质内容。
【权利要求】
1. 一种用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管，其特征在于，所述神经导管为圆 管型，所述神经导管的管壁上设置有多列通孔，每列通孔沿圆管轴向等间距排布，相邻列的 通孔错位排列。
2. 如权利要求1所述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管，其特征在于，所 述神经导管的长度为5?50mm，所述神经导管的厚度为0. 1?0. 2mm。
3. 如权利要求1所述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管，其特征在于，所 述通孔的孔径为0. 03?0. 3mm，所述神经导管的孔隙率为2?20%。
4. 一种如权利要求1所述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法， 其特征在于，所述方法包括如下步骤： 步骤1，将镁合金管坯一端加工出45°的锥面，进行挤压，得镁合金中间管材； 步骤2,将镁合金中间管材经多道次轧制、拉拔后，得毛细管； 步骤3,将毛细管进行去应力退火，保温，激光切割，打孔，得多孔导管； 步骤4,将多孔导管在超声清洗机中酸洗，电化学抛光处理，即可得用于神经缺损修复 的可降解镁合金神经导管。
5. 如权利要求4所述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法，其特 征在于，步骤1中，所述镁合金管坯外径为020mm,所述挤压温度为300?400°C，所述镁合金 中间管材的外径为06?08mm，壁厚为〇· 5?1mm。
6. 如权利要求4所述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法，其特 征在于，步骤2中，所述毛细管的外径为1?3mm，壁厚为0. 1?0.2mm。
7. 如权利要求4所述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法，其特 征在于，步骤3中，所述去应力退火的温度为300?350°C，所述保温的时间为20?30min。
8. 如权利要求4所述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法，其特 征在于，步骤4中，所述酸洗具体为：在酸洗液中超声酸洗5?30min。
9. 如权利要求8所述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法，其特 征在于，所述酸洗液包括如下含量的各组分：磷酸80?100ml/L，氟化氢铵40?60g/L，溶 剂为去离子水。
10. 如权利要求4所述的用于神经缺损修复的可降解镁合金神经导管的制备方法，其 特征在于，步骤4中，所述电化学抛光处理所用的抛光液为磷酸：无水乙醇体积比为1:1或 乙二醇乙醚：盐酸体积比为9:1，所述抛光处理的电压为2?8V，抛光处理的时间为20? 240s，抛光处理的温度为室温。
【文档编号】A61F2/04GK104055599SQ201410258445
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年6月11日 优先权日:2013年10月17日
【发明者】袁广银, 丁文江 申请人:上海交通大学