多环化合物及其使用方法
【专利摘要】本发明提供了多环化合物、其合成方法、包含该化合物的药物组合物及其使用方法。本文提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制各种神经障碍，包括，但不限于，例如精神病和精神分裂症。
【专利说明】多环化合物及其使用方法
[0001] 本申请是申请日为2010年12月03日、申请号为201080062822. 2、名称为"多环 化合物及其使用方法"的发明申请的分案。
[0002] I.与相关申请的交叉引用
[0003] 本申请主张于2009年12月4日提交的美国临时申请61/266, 880的优先权，其全 文在此引入作为参考。 N.【技术领域】
[0004] 本发明提供了用于治疗各种神经障碍（包括，但不限于，精神病和精神分裂症）的 多环化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法。 N I.【背景技术】
[0005] 中枢神经系统的病症不同程度地影响着广大人群。一般而言，这类病症的主要特 征包括认知或记忆的明显损伤，其表示了相对原先的功能水平的明显恶化。
[0006] 精神分裂症是一种来源不明的精神病理障碍，其通常在较早的成年阶段首次显 现，其特征有，例如，精神病症状、阶段前进和发展和/或社会行为和专业能力上的退化。特 征性的精神病症状是思想内容的病症（例如，重复的、片段化的、不连贯的、不真实的或妄 想的内容，或者受虐的幻想）和智力病症（例如，关联能力、想象力的丧失，不连贯至无法 理解），以及感觉力（例如，幻觉）、情绪（例如，表面或不充分的情绪）、自体知觉、意向、 冲动和/或人际关系的病症，以及精神运动病症（例如，紧张症）。还有其它的症状与该 病症相关。例如，参见 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed.，American Psychiatric Association(1997)(DSM-IV?)。
[0007] 精神分裂症被分类为多个小类。偏执型（paranoid type)的特征在于妄想和幻 觉且不存在思维障碍、分裂的行为以及情感冷淡。紊乱型（disorganized type)，也被称 为"青春型精神分裂症"，在该类型中同时存在思维障碍和情感贫乏。僵直型（cataconic type)，其表现在于突出的精神运动失调，其症状包括紧张性木僵和蜡样屈曲。未分化型 (undifferentiated type)，其中存在精神病症状，但未达到偏执型、紊乱型或僵直型的标 准。精神分裂症的症状通常体现为三个大类，即，阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症 状是表现了"过量"正常体验的症状，例如，幻觉和妄想。阴性症状是那些患者缺失了正常 体验的症状，例如，快感缺乏和社会相互作用的缺乏。认知症状与精神分裂症的认知损伤有 关，例如，缺乏持续的注意力和决策力不足。目前的抗精神病药物可成功治疗阳性症状，但 对于阴性和认知症状则远远不够理想。
[0008] 认识损伤包括认知功能或认知领域的衰退，例如，工作记忆、注意力和警觉性、语 言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题（例如，执行功能、处理速度和/或社会认 知）。具体而言，认知损伤可显示为注意力缺陷、思维紊乱、思维迟缓、理解困难、集中差、问 题解决能力的损伤、记忆力差、思维表达困难和/或思维、感觉和行为结合困难或者无关思 维难以消退。
[0009] 精神激动是一种众所周知的行为失常，其具有多种症状，包括敌意、极度兴奋、冲 动控制力差、紧张和/或不合作。精神激动在年长人群中较为常见，且常常与痴呆相伴，例 如由Alzheimer病、Parkinson病和Huntington病引起以及由影响血管的疾病（例如中风 或由脑部多次中风引起的多发梗塞性痴呆）引起的痴呆。65岁及以上的人群中约5%受到 痴呆的影响，而80岁及以上的人群中高达20% ;在这些患者中，接近一半显示了行为障碍， 例如精神激动、精神错乱和猛烈爆发。激动彳丁为也可在认知完整的老年人中显现，以及在患 有除了痴呆的精神病的患者中显现。
[0010] 痴呆的特征在于多种认知损伤，包括明显的记忆缺陷，其可单独存在，或者可以是 各种疾病（包括，但不限于，Alzheimer病、Parkinson病、Huntington病和多发性硬化症） 的潜在特征。
[0011] 因此，对于各种神经障碍（包括，但不限于，精神病和精神分裂症）的有效治疗存 在着巨大的需求。
[0012] IV.发明综述
[0013] 本发明提供了式（I)的化合物或其药学可接受的盐或其立体异构体：
[0014]
【权利要求】
1. 式⑴的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中 X和Y之一是0,另一个是CH2 ;或者X和Y两者都是CH2 ; Z\Z2和Z3之一是S ;且⑴Z\Z2和Z3中的两个是C ;或（iDZ^Z2和Z3之一是C且Z1、 Ζ2和Ζ3之一是Ν ; R1和R2独立地是（i)氧、烧基、烧氧基、氣基烧基、稀基、块基、环烧基、环烧基烧基、芳 基或芳烷基，其每一个被任选地取代；或（ii)-(CH2)p-R8,其中R 8是S02烷基或S02芳基，其 每一个被任选地取代；或（iii)R 1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环基 或杂芳基； R3和R4各自独立地是（i)氧、烧基、烧氧基、氣基烧基、稀基、块基、环烧基、环烧基烧基、 芳基或芳烷基，其每一个被任选地取代；或（ii)-(CH2)p-R9,其中R 9是CF3、CN、硝基、氨基、羟 基或环烷氧基，其每一个被任选地取代；或（iii)R 3和R4与它们连接的碳原子一起形成任选 地取代的环烷基或杂环基；或（iv)R3和R 1与它们连接的原子一起形成任选地取代的杂环 基，且R4是（i)或（ii);或（v)R 3和R4联合在一起形成双键并与R1和/或R2以及它们连 接的原子一起形成任选地取代的杂芳基； R5是（i)氢、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基， 其每一个被任选地取代；或（ii)-(CH2)p-Rlcl，其中R 1(l是CF3、CN、硝基、氨基、羟基或环烷氧 基，其每一个被任选地取代；或（iii)R 5和R1与它们连接的原子一起形成任选地取代的杂环 基； R6和R7各自独立地是（i)氧、齒素、烧基、烧氧基、氣基烧基、稀基、块基、环烧基、环烧基 烷基、芳基或芳烷基，其每一个被任选地取代；或（ii)-(CH2)p-Rn，其中R 11是CF3、CN、硝基、 氨基、羟基、环烷氧基、杂芳基或杂环基，其每一个被任选地取代；或（iii)R 6和R7与它们连 接的原子一起形成任选地取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环；其前提是当Z 1、Z2和Z3 之一是N时，R7不存在； m为0、1或2 ; η为0、1或2 ;且 Ρ每次出现时独立地是〇、1或2。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中Ζ\Ζ2和Ζ3中的两个是GZ1』和Ζ 3中的一个是 s〇
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中m是0或1。
4. 如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中η是0或1。
5. 如权利要求1所述的化合物，其具有式（Ila):
或其药学可接受的盐或立体异构体。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中m是0 ;n是1 和R2各自独立地是氢，任选地取 代的烷基或任选地取代的C3-C 6烷基；R3和R4各自独立地是氢或任选地取代的 烷基；R5是氢；且R 6和R7各自独立地是氢、卤素、Q-Q烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基 或氨基烧基，其每一个被任选地取代。
7. 如权利要求6所述的化合物，其中该化合物为：
8. 如权利要求5所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂芳基或 杂环基，其每一个被任选地取代。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中该化合物为：
10. 如权利要求5所述的化合物，其中R1和R3与它们连接的原子一起形成任选地取代 的杂环基环。
11. 如权利要求10所述的化合物，其中该化合物为：
12. 如权利要求5所述的化合物，其中R3和R4与它们连接的原子一起形成环烷基或杂 环基环，其每一个被任选地取代。
13. 如权利要求12所述的化合物，其中该化合物为：
14. 如权利要求5所述的化合物，其中R6和R7与它们连接的原子一起形成芳基或环烷 基环，其每一个被任选地取代。
15. 如权利要求14所述的化合物，其中该化合物为：
16. 如权利要求5所述的化合物，其中R1和R5与它们连接的原子一起形成任选地取代 的杂环基。
17. 如权利要求16所述的化合物，其中该化合物为：
18. 如权利要求5所述的化合物，其中R1和R5与它们连接的原子一起形成任选地取代 的杂环基并且R 6和R7与它们连接的氮原子一起形成任选地取代的芳基。
19. 如权利要求18所述的化合物，其中该化合物为：
20. 如权利要求5所述的化合物，其中m是0,且R3和R4联合在一起形成双键并与R1和 /或R 2以及它们连接的原子一起形成任选地取代的杂芳基。
21. 如权利要求20所述的化合物，其中该化合物为：
22. 如权利要求5所述的化合物，其中m为1。
23. 如权利要求22所述的化合物，其中该化合物为：
24. 如权利要求5所述的化合物，其中η为2。
25. 如权利要求24所述的化合物，其中该化合物为：
26. 如权利要求5所述的化合物，其中R5为烷基。
27. 如权利要求26所述的化合物，其中该化合物为：
28. 如权利要求1所述的化合物，其具有式（lie):
或其药学可接受的盐或立体异构体。
29. 如权利要求28所述的化合物，其中R5为H。
30. 如权利要求29所述的化合物，其中该化合物为：
31. 如权利要求28所述的化合物，其中R5为OH。
32. 权利要求1的化合物，其具有式（Ilia):
或其药学可接受的盐或立体异构体。
33. 如权利要求32所述的化合物，其中该化合物为：
34. 如权利要求1所述的化合物，其具有式（IVa):
或其药学可接受的盐或立体异构体。
35. 如权利要求34所述的化合物，其中m是Ο ;n是1 和R2各自独立地是氢、任选地 取代的烷基或任选地取代的C3-C 6烷基；R3和R4各自独立地是氢或任选地取代的 烷基；R5是氢；且R 6和R7各自独立地是氢、卤素、Q-Q烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基 或氨基烧基，其每一个被任选地取代。
36. 如权利要求35所述的化合物，其中该化合物为：
37. 如权利要求34所述的化合物，其中m为1。
38. 如权利要求37所述的化合物，其中该化合物为：
39. 如权利要求34所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂芳基 或杂环基，其每一个被任选地取代。
40. 如权利要求39所述的化合物，其中该化合物为：
41. 如权利要求34所述的化合物，其中R1和R3与它们连接的原子一起形成任选地取 代的杂环基环。
42. 如权利要求41所述的化合物其中该化合物为：
43. 如权利要求34所述的化合物，其中R1和R5与它们连接的原子一起形成任选地取 代的杂环基。
44. 如权利要求43所述的化合物，其中该化合物为：
45. 如权利要求34所述的化合物，其中R6和R7与它们连接的原子一起形成芳基或环 烷基环，其每一个被任选地取代。
46. 如权利要求45所述的化合物，其中该化合物为：
47. 如权利要求34所述的化合物，其中R1和R5与它们连接的原子一起形成任选地取 代的杂环基并且R 6和R7与它们连接的原子一起形成任选地取代的芳基。
48. 如权利要求47所述的化合物，其中该化合物为：
49. 如权利要求34所述的化合物，其中m是0且R3和R4联合在一起形成双键并与R1 和/或R2以及它们连接的原子一起形成任选地取代的杂芳基。
50. 如权利要求49所述的化合物，其中该化合物为：
51. 如权利要求1所述的化合物，其具有式（IVc):
或其药学可接受的盐或立体异构体。
52. 如权利要求51所述的化合物，其中该化合物为：
53. 如权利要求1所述的化合物，其具有式（V):
或其药学可接受的盐或立体异构体。
54. 如权利要求53所述的化合物，其中该化合物为：
55. 式（VI)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中 Z1、Z2和Z3中的两个是C，且Z1、Z 2和Z3中的一个是S ; R1和R2各自独立地是（i)氧、烧基、烧氧基、氣基烧基、稀基、块基、环烧基、环烧基烧基、 芳基或芳烷基，其每一个被任选地取代；或（ii)-(CH2)p-R8,其中R 8是S02烷基或S02芳基， 其每一个被任选地取代；或（iii)R 1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环 基或杂芳基； R3和R4各自独立地是（i)氧、烧基、烧氧基、氣基烧基、稀基、块基、环烧基、环烧基烧基、 芳基或芳烷基，其每一个被任选地取代；或（ii)-(CH2)p-R9,其中R 9是CF3、CN、硝基、氨基、羟 基或环烷氧基，其每一个被任选地取代；或（iii)R3和R4与它们连接的碳原子一起形成任选 地取代的环烷基或杂环基；或（iv)R3和R1与它们连接的原子一起形成任选地取代的杂环 基，且R 4是（i)或（ii);或（v)R3和R4联合在一起形成双键并与R1和/或R 2以及它们连 接的原子一起形成任选地取代的杂芳基； R5是（i)氢、烷基、烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基， 其每一个被任选地取代；或 (ii) -(CH2)P-R1(I，其中R1(l是CF 3、CN、硝基、氨基、羟基或环烷氧基，其每一个被任选地取 代；或（iii)R5和R 1与它们连接的原子一起形成任选地取代的杂环基； R6和R7各自独立地是（i)氧、齒素、烧基、烧氧基、氣基烧基、稀基、块基、环烧基、环烧基 烷基、芳基或芳烷基，其每一个被任选地取代；或（ii)-(CH2)p-Rn，其中R 11是CF3、CN、硝基、 氨基、羟基、环烷氧基、杂芳基或杂环基，其每一个被任选地取代；或（iii)R 6和R7与它们连 接的原子一起形成任选地取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环；且 m为0、1或2 ; P每次出现时独立地是〇、1或2。
56. 如权利要求55所述的化合物，其中该化合物为：
57. 包含如权利要求1-56任意一项所述化合物或其药学可接受的盐或立体异构体以 及药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
58. 权利要求57的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外活性剂。
59. 治疗、预防或控制神经障碍的方法，该方法包括向对象施用治疗或预防有效量的如 权利要求1-56任意一项的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。
60. 如权利要求59所述的方法，其中所述对象是人。
61. 如权利要求59或60所述的方法，其中所述障碍是精神分裂症、精神分裂症谱群疾 病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、精神分裂样人格障碍、分裂型人格 障碍、妄想性精神障碍、精神病、精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、躯体疾病所致 精神障碍、药物诱发精神病、心理情感障碍、侵犯性、精神错乱、Parkinson精神病、刺激性精 神病、Tourette综合症、器官或N0S精神病、癫痫发作、精神激动、创伤后精神紧张性障碍、 行为错乱、神经变性疾病、Alzheimer病、Parkinson病、运动障碍、Huntington病、痴呆、情 感障碍、焦虑症、情感性精神病、抑郁症、严重抑郁性障碍、情绪不良、双相性精神障碍、躁狂 症；季节性情感性精神病；注意力缺陷障碍、注意力不足过动症、强迫性神经失调、眩晕、癫 痫、疼痛、神经性疼痛、神经性疼痛易感状态、炎性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知损伤、运动 障碍、下肢不宁综合症、多发性硬化症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、嗜眠发作、白天睡眠过多、 时差反应、药物的嗜睡副作用、失眠、物质滥用依赖性、成瘾、进食障碍、性功能障碍、高血 压、呕吐、Lesche-Nyhane病、Wilson病、自闭症、亨廷顿舞蹈病和经前焦虑。
62.如权利要求59或60所述的方法，其中所述障碍是精神病或精神分裂症。
【文档编号】A61P25/04GK104193761SQ201410333332
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2010年12月3日 优先权日:2009年12月4日
【发明者】邵黎明, 约翰·埃默森·坎贝尔, 迈克尔·查尔斯·赫维特, U·坎贝尔, 泰琳·G·阿纳尼亚 申请人:桑诺维恩药品公司, 赛科基因股份有限公司