选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用的制作方法
【专利摘要】本文提供与雄激素受体结合和/或调节雄激素受体活性的式I至式II的化合物；还提供制备和使用这样的化合物的方法。还提供包含这样的化合物的组合物及制备和使用这样的组合物的方法。
【专利说明】选择性雄激素受体调节剂（SARM)及其应用
[0001] 本申请是2008年12月12日提交的名称为"选择性雄激素受体调节剂（SARM)及 其应用"的第200880127182. 1号中国专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 要求授予Lin Zhi的于2007年12月21日提交的题为〃SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS (SARMs) AND USES THEREOF. 〃的美国临时专利申请第 61/008, 731 号 的优先权。在许可的情况下，将上述申请的主题全文援引加入本文。
【技术领域】
[0004] 本文提供与雄激素受体结合和/或调节雄激素受体活性的选择性雄激素受体调 节剂（SARM)化合物以及制备和使用这样的化合物的方法。还提供包含这样的化合物的组 合物以及制备和使用这样的组合物的方法。还提供治疗由雄激素受体介导的疾病的方法。
【背景技术】
[0005] 已证明某些细胞内受体（IR)调节某些基因的转录（例如，参见 R. M. Evans, Science240:889(1988))。某些这样的IR是类固醇受体，例如雄激素受体、雌激 素受体、盐皮质激素受体和孕酮受体。通过这样的受体的基因调节通常需要配体与IR结 合。
[0006] 在某些情况下，配体与IR结合，形成受体/配体复合物。然后这样的受体/配体 复合物可以易位至细胞核，在那里其与一个或多个基因调节区的DNA结合。一旦与特定基 因调节区的DNA结合，受体/配体复合物就可以调节由该特定基因编码的蛋白质的产生。在 某些情况下，雄激素受体/配体复合物调节某些蛋白质的表达。在某些情况下，雄激素受体 /配体复合物可以与特定基因调节区的DNA或者与其他转录因子直接相互作用。在某些情 况下，这样的相互作用的结果是调节转录激活。
[0007] 雄激素疗法已被用于治疗各种男性疾病例如生殖障碍及原发性或继发性雄性腺 功能减退症。已研究许多天然的或合成的AR激动剂用于治疗肌肉骨骼病症如骨病、造血功 能障碍、神经肌肉病、风湿病、消耗性疾病，并用于激素替代治疗（HRT)，例如雌性雄激素缺 乏。此外，AR拮抗剂如氟他胺和比卡鲁胺被用于治疗前列腺癌。类固醇受体的已知调节剂 的效能常受其不期望的副作用特征的影响，特别是在长期给药期间。例如，针对女性的雄激 素疗法的潜在副作用包括痤疮、体重增加、面部和体毛过多、持续性嗓音低沉，以及有害的 脂质变化。在男性中，不良作用可能包括睡眠和呼吸障碍、红细胞增多症，和高密度脂蛋白 抑制。因此需要不显示出不良副作用的化合物。本文的目标之一是提供调节雄激素受体活 性的这样的化合物。
【发明内容】
[0008] 本发明提供用于调节雄激素受体活性的组合物和方法中的化合物。在此提供 的化合物是非留体类选择性雄激素受体调节剂或SARM。具体地，非留体类SARM显示出 治疗益处但通常不显示出不良雄激素作用例如前列腺肥大、痤疮、妇女多毛症、和男性化 (virilization'masculinization)。所述化合物选择性地调节（激动或拮抗）AR的功能例 如以组织选择性的方式来调节，以产生雄激素作用，不减少或减少负面的或不期望的雄激 素性质。在本文提供的化合物中有雄激素受体的激动剂。在本文提供的化合物中有雄激素 受体的拮抗剂。在本文提供的化合物中有雄激素受体的部分激动剂。 ^
[0009] 在本文提供的化合物中有组织特异性的选择性雄激素受体调节剂。它们可用于口 服睾酮替代疗法。本文提供的化合物显示出激动剂活性，EC 5。值通常低于1 μ Μ。本文提供 的化合物显示出拮抗剂活性，IC5。值通常低于2 μ Μ。本文提供的SARM通常靶向合成代谢组 织例如结缔组织，包括骨和肌肉，并且可用于提高对象中的结缔组织量和逆转对象中的结 缔组织减少。在可治疗的病症中有肌肉萎缩、恶病质、虚弱和骨质疏松及其他肌肉和骨骼病 症，包括以下列举的那些。
[0010] 本文提供的化合物具有式I或式II或式III的结构：
[0011]
【权利要求】
1.制品，其包含： 包装材料； 在所述包装材料中的式I、II或III的化合物或者其药学可接受的盐、酯或前药：
其中： R1 是 CF3、F 或 C1， R2是Η或甲基， R3是Η或甲基， R4是C1或CF3，并且 R5是甲基、乙基或CF3， 其有效地调节雄激素受体的活性，或者有效地治疗、预防或改善雄激素受体介导的疾 病或病症或者与雄激素受体的活性有关的疾病或病症的一种或更多种症状； 标签，其表明所述化合物或组合物用于调节雄激素受体的活性或用于治疗、预防或改 善雄激素受体介导的疾病或病症或者与雄激素受体活性有关的疾病或病症的一种或更多 种症状。
2·如权利要求1所述的制品，其具有式I。
3. 如权利要求2所述的制品，其选自 其中R1是CF3, R2是Η并且R3是Η的化合物； 其中R1是CF3, R2是Η并且R3是甲基的化合物； 其中R1是CF3, R2是甲基并且R3是氢的化合物； 其中R1是F，R2是Η并且R3是Η的化合物； 其中R1是F，R2是Η并且R3是甲基的化合物； 其中R1是F，R2是甲基并且R3是氧的化合物； 其中R1是Cl，R2是Η并且R3是Η的化合物； 其中R1是Cl，R2是Η并且R3是甲基的化合物；和 其中R是C1，R2是甲基并且R3是氣的化合物。
4. 如权利要求3所述的制品，其中R1是cf3, R2是H,并且R3是H。
5. 如权利要求1所述的制品，其具有式Π 。
6. 如权利要求5所述的制品，其选自： 其中R4是C1并且R5是甲基的化合物； 其中R4是C1并且R5是乙基的化合物； 其中R4是C1并且R5是CF3的化合物； 其中R4是CF3并且R5是甲基的化合物； 其中R4是CF3并且R5是乙基的化合物；和 其中R4是CF3并且R5是CF3的化合物。
7. 如权利要求1所述的制品，其具有式III。
8. 如权利要求7所述的制品，其选自： 其中R5是甲基的化合物； 其中R5是乙基的化合物；和 其中R5是CF3的化合物。
9. 如权利要求1所述的制品，其选自： R，R-4-(2-(1-轻基-2, 2, 2-二氟乙基）批咯焼基）_2_二氟甲基节臆； 4-(2 (R) - (1 (S)-轻基-2, 2, 2-二氟乙基）卩比咯焼基）_2_二氟甲基节臆； R，R，R-4-(2-(1-轻基-2, 2, 2-二氟乙基）_5_甲基批咯焼基）_2_二氟甲基节臆； 4- (2 (R) - (1 (S)-轻基-2, 2, 2-二氟乙基）-5 (R)-甲基批咯焼基）_2_二氟甲基节臆； R，R-4-(2-(1-轻基-2, 2, 2-二氟乙基）批咯焼基）_2_氯节臆； 4-(2 (R) - (1 (S)-轻基-2, 2, 2-二氟乙基）批咯焼基）_2_氯节臆； R，R，R-4_(2-(l_轻基-2, 2, 2-二氟乙基）_5_甲基批咯焼基）_2_氯节臆； 4_(2(R)_(1 (S)-轻基-2, 2, 2-二氟乙基）_5(R)_甲基批咯焼基）_2_氯节臆； R，R-4-(2-(1-轻基-2, 2, 2-二氟乙基）批咯焼基）_2_氯-3-甲基节臆； 4-(2 (R) - (1 (S)-轻基-2, 2, 2-二氟乙基）卩比咯焼基）_2_氯-3-甲基节臆； 3-甲基-4- ((R) -2- ((R) -2, 2, 2-三氟-1-羟基乙基）吡咯烷-1-基）-2-(三氟甲基） 苄腈； 3-甲基-4- ((R) -2- ((S) -2, 2, 2-三氟-1-羟基乙基）吡咯烷-1-基）-2-(三氟甲基） 苄腈； 3_甲基_4_((2R，5R)_2-甲基_ 5_(⑶_2,2,2_三氟-卜羟基乙基）吡咯 焼-1-基）-2-(二氟甲基）节臆； 2-氟_4_((2R，5R)_2_甲基_5_(⑶-2, 2, 2-二氟-1-轻基乙基）批咯焼-1-基）节 腈； 2_氟-3-甲基-4- ((2R，5R) -2-甲基-5- ((S) -2, 2, 2-三氟-1-羟基乙基）-吡咯 焼-1-基）节臆； 2-氟-3-甲基-4-((R)-2_(⑶-2, 2, 2-二氟-1-轻基乙基）批咯焼-1-基）-节臆； 2-氟_4_( (R) _2_( (S)-2, 2, 2-二氟-1-轻基乙基）批咯焼-1-基）节臆； 2-氣((2R，5R) 甲基((S) -2, 2, 2-二氣-1-轻基乙基）批略焼基）节 腈； 2_氯-3-甲基-4- ((2R，5R) -2-甲基-5- ((S) -2, 2, 2-三氟-1-羟基乙基）-吡咯 焼-1-基）节臆； 2_氯-3-甲基-4-((R)-2_(⑶-2, 2, 2-二氟-1-轻基乙基）批咯焼-1-基）-节臆； 2-氯_4_ ((R) _2_ ((S) -2, 2, 2-二氟-1-轻基乙基）批咯焼-1-基）节臆； (3R) -10-氣 _3_ 甲基 _4_ (3, 3, 3_ 二氣 _2 (R)-轻基丙基）_3, 4_ 二氧 _2H_[1，4]卩惡曝 并[2,3-f]喹啉-8(7H)_ 酮； (3R) -10-氣 _3_ 乙基 _4_ (3, 3, 3_ 二氣 _2 (R)-轻基丙基）_3, 4_ 二氧 _2H_[1，4]卩惡曝 并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮； (3R) -10-氯-4- (3, 3, 3-三氟-2 (R)-羟基丙基）-3-(三氟甲基）-3, 4-二氢々Η、tl，4] 噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)-10-氯-3-甲基-4-(3, 3, 3-三氟-2 (S)-羟基丙基）-3, 4- 二氢-2H-[1，4]噁嗪 并[2, 3-f ]喹啉-8 (7H)-酮； (3R) -10-氯-3-乙基-4- (3, 3, 3-三氟-2 (S)-羟基丙基）-3, 4-二氢-2H_[1，4]噁嗪 并[2, 3-f ]喹啉-8 (7H)-酮； (3R) -10-氯-4- (3, 3, 3-三氟-2 (S)-羟基丙基）-3-(三氟甲基）-3, 4-二氢-2H、U，4] 噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)-3-乙基-4-(3,3,3_三氟-2(R)_羟基丙基）-1〇_(三氟甲基）、3,4-二 氢-2H-[1, 4]噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)-3-甲基-4-(3,3,3_三氟-2(R)_羟基丙基）-1〇_(三氟甲基）、3,4-二 氢-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R) -4- (3, 3, 3-三氟-2 (R)-羟基丙基）-3, 10-双（三氟甲基）-3, 4-二氛a，4] 噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)_3-乙基-4-(3,3,3_三氟-2(S)_羟基丙基）-1〇_(三氟甲基）、3,4-二 氢-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)-3-甲基-4-(3,3,3_三氟-2(S)_羟基丙基）-10_(三氟甲基）、3,4-二 氢-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R) -4- (3, 3, 3-三氟-2 (S)-羟基丙基）-3, 10-双（三氟甲基）-3, 4-二寥?2H?U，4] 噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (R) -10-氯-3-甲基-4- (2, 2, 2-三氟乙基）-3, 4-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3、f]-喹 琳-8 (7H)-酬； (R) -10-氯-3-乙基-4- (2, 2, 2-三氟乙基）-3, 4-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3、f]-喹 啉-8 (7H)-酮；和 (R)-10-氯-4-(2,2,2_三氟乙基）-3-(三氟甲基）-3,4_二氢-2H-[1，4]、卩惡嗪并 [2, 3-f]喹啉-8(7H)-酮； 或其药学可接受的盐、酯或前药。
10. 如权利要求1所述的制品，其中式I的化合物是4_(2 (R) -(1 (S)-羟基-2, 2, 2-三 氟乙基）吡咯烷基）-2_三氟甲基苄腈或者其药学可接受的盐、酯或前药。 、
11. 如权利要求1-10之一所述的制品，其中所述化合物是选择性雄激素受体丨周节剂。
12. 如权利要求11所述的制品，中所述化合物是选择性雄激素受体激动剂;1
13. 如权利要求12所述的制品，其中所述化合物是选择性雄激素受体5!分激动剂。
14. 如权利要求12所述的制品，其中所述化合物是组织特异性雄激素受体激动剂。 I5·如权利要求11所述的制品，其中所述化合物是选择性雄激素受体拮抗剂。 16如权利要求1所述的制品，其中所述化合物是组织特异性雄激素受体拮抗剂。 17如权利要求1-16之一所述的制品，其进一步包含一种或多于一种选自以?的活性 成分.雌激奉或·激素衍生物、孕激素或孕激素衍生物、抗雌激素或选择性雌激素受体调节 ^合Γ 、細___級体 Υ (ΡΡ射）的激活 剂、钙受体拮抗剂、胰岛素样生长因子、组织蛋白酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、P38蛋 白激酶抑制剂、前列腺素衍生物、二膦酸盐、维生素 D或维生素 D衍生物、维生素 K或维生素 K衍生物、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、与破骨细胞受体结合的VEGF拮抗剂和降钙素。
18. 如权利要求1-17之一所述的制品，其中所述标签指明所述化合物用于口服给药、 直肠给药、经粘膜给药、肠给药、小肠给药、局部给药、透皮给药、鞘内给药、室内给药、腹膜 内给药、鼻内给药、眼内给药或非胃肠道给药。
19. 如权利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病症由雄激素缺乏或活性减退 或雄激素受体的低敏感性所致。
20. 如权利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病症对AR激动剂治疗有反应。
21. 如权利要求1-20之一所述的制品，其中所述疾病或病症选自：皮肤老化；阿尔茨 海默病；贫血；厌食症；关节炎；痛风；动脉硬化；动脉粥样硬化；骨病；骨损伤；骨折；牵拉 骨生成术；骨量下降；骨密度下降；骨生长下降；骨弱化；肌肉骨骼缺陷（例如，在老年人 中）；恶病质；乳腺癌；骨肉瘤；心脏功能障碍；心肌梗死；心脏肥大；充血性心力衰竭；心肌 症；糖皮质激素的分解代谢副作用；克罗恩病；与克罗恩病相关的生长迟缓；短肠综合征； 肠易激综合征；炎性肠道疾病；溃疡性结肠炎；认知衰退；认知障碍；痴呆；短期失忆；避孕 (雄性和雌性）；慢性阻塞性肺病（C0PD);慢性支气管炎；肺功能减退；肺气肿；男性中的 性欲减退；女性中的性欲减退；抑郁症；神经质、易激惹；应激；心理能量减退和低自尊（例 如，动机/自信）；血脂失调症；勃起机能障碍；虚弱；老年人中的与年龄相关的功能衰退 ("ARFD"）；生长激素缺乏；造血功能障碍；激素替代（雄性和雌性）；高胆固醇血症；高胰 岛素血症；高脂血症；高血压；高雄激素血症；性腺功能减退症（包括原发性和继发性） ； 低体温（包括麻醉后的低体温）；阳萎；胰岛素抵抗；Π 型糖尿病；脂质营养不良；男性更 年期；代谢综合征（综合征X);肌肉强度减退；肌肉功能减退；肌营养不良；夕卜科手术后肌 肉减少；肌肉萎缩；神经变性病；神经肌肉病；血小板数减少；血小板聚集障碍；肥胖症；骨 质疏松；骨量减少；糖皮质激素诱导的骨质疏松；骨软骨发育异常；牙周病；经期前综合征； 女性绝经后期综合征；Reaven综合征；风湿病；肌肉衰减症；雄性功能障碍；雌性性功能障 碍；勃起机能障碍；性冲动减退；生理上的身材矮小包括生长激素缺乏症儿童和与慢性病 相关的身材矮小和与肥胖症相关的生长迟缓；牙损伤；血小板减少；阴道干燥；萎缩性阴道 炎；心室功能障碍；和消耗病。
22. 如权利要求21所述的制品，其中所述疾病或病症选自：肌肉萎缩；骨质疏松；雄性 性功能障碍；雌性性功能障碍；性腺功能减退症；虚弱；癌症恶病质；和性欲下降。
23. 如权利要求1-20之一所述的制品，其中所述疾病或病症选自：刺激脉冲性生长激 素释放；改善骨强度；改善肌肉强度；改善肌肉紧张性；减少个体的皮下脂肪；提高运动性 能；减轻或逆转创伤后的蛋白质分解代谢反应；改善睡眠质量；矫正起因于REM睡眠期高增 长和REM潜伏期降低的老年化的相对生长激素过少症；调节脂质分布；矫正雌性的雄激素 缺乏；或矫正雄性的雄激素减退。
24. 如权利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病症由雄激素受体功能亢进所 致。
25·如权利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病症对AR拮抗剂治疗有反应。
26·如权利要求24或25所述的制品，其中所述疾病或病症选自：黑棘皮病；痤疮；肾 上腺性雄激素过多症；雄激素性脱发（男性型秃发）；前列腺的腺瘤和瘤形成；晚期转移性 前列腺癌；良性前列腺增生；乳腺癌；膀胱癌；脑癌；子宫内膜癌；肾癌；肺癌；卵巢癌；胰腺 癌；前列腺癌；皮肤癌；淋巴癌；神经性贪食；慢性疲劳综合征（CFS);慢性肌痛；急性疲劳 综合征；对抗先兆子痫、妊娠和早产分娩的子痫；延迟伤愈；红细胞增多症；妊娠期糖尿病； 妇女多毛症；高胰岛素血症；胰岛细胞增殖症；雄激素过多症；皮质醇增多症；库兴综合征； 多绒毛症；不孕症；月经不调；卵巢雄激素过多症；多囊性卵巢综合征；皮脂溢出；睡眠障 碍；睡眠呼吸暂停；和内脏肥胖。
【文档编号】A61P7/04GK104188971SQ201410347302
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2008年12月12日 优先权日:2007年12月21日
【发明者】L·智 申请人:配体药物公司