β-榄香烯14位衍生物及其治疗动脉粥样硬化的用途
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类β-榄香烯14-位衍生物(I)或(II)，其中R1和R2的定义同说明书，本发明还公开了这些β-榄香烯14-位衍生物的制备方法及其在抗动脉粥样硬化方面的应用。
【专利说明】β -榄香烯14位衍生物及其治疗动脉粥样硬化的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类β -榄香烯14-位衍生物，本 发明还公开了这些β -榄香烯14-位衍生物的制备方法及其在抗动脉粥样硬化方面的应 用。
【背景技术】
[0002] 心脑血管疾病包括冠状动脉性疾病和卒中，是全球主要的致死性疾病，近年来随 着人们生活水平的不断提高和饮食习惯的改变，其发病率有逐年上升趋势，据报道每年有 一亿六千七百万人死于心血管病，AS是心脑血管事件发生的共同的病理生理基础，是引起 心脑血管疾病和死亡的一个重要因素。近年来研究表明，AS的发生发展与氧化应激有着密 切关系，AS发生的危险因素，如高胆固醇血症、糖尿病、高血压、吸烟等都会诱导内皮细胞、 血管平滑肌细胞等产生过量氧自由基（R0S)，而这些R0S参与动脉粥样硬化从脂纹病变到 斑块破裂的整个发展过程，并介导了血管内皮细胞、平滑肌细胞及单核巨噬细胞功能改变 及损伤，同时又促进了炎症反应。因此寻找新型的针对性强的抗氧化剂仍然是防治动脉粥 样硬化的首要任务。
[0003] β -榄香烯，是榄香烯的主要活性成分，研究已表明，β -榄香烯具有抗氧化损伤 作用，具有潜在的抗动脉粥样硬化作用。但是目前关于β_榄香烯衍生物在治疗动脉粥样 硬化方面的研究却鲜有报道，因此通过对β -榄香烯结构进行优化，寻找新型的抗氧化损 伤作用明显的先导化合物对治疗动脉粥样硬化相关疾病具有重要的意义。
[0004] 鉴于β -榄香烯结构的特点，对其衍生化修饰时，单取代β -榄香烯的13位和14 位衍生物由于极性相近，特别是14-位衍生物含量较13-位衍生物低得多，通过单纯的柱层 析很难分别分离得到，因而科研工作者之前的研究主要集中在β -榄香烯的13位衍生物的 修饰。但是，为了探究β-榄香烯的14-位衍生物是否仍然具有抗氧化活性，进而起到抗动 脉粥样硬化作用，同时进一步分析β -榄香烯的构效关系，我们通过HPLC制备分离的方法， 对13-β-榄香醇和14-β-榄香醇进行了成功分离（所占比例约为5:1)，并以14-β-榄香 醇为先导物首次合成制备了系列β -榄香烯14位羧酸和酯类衍生物，并揭示了其在抗氧化 损伤，进而在治疗动脉粥样硬化方面的作用。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一种用β -榄香烯为原料制备β -榄香烯14位羧酸或酯类衍生物， 药理学研究表明本发明的衍生物在抗氧化以及治疗动脉粥样硬化相关疾病中具有一定功 效。本发明提供了一系列具有通式（I)或（II)结构特性的化合物的制备方法，通式（I)或 (II)拓展了此类衍生物结构特征和结构范围。并进一步提供其中的抗氧化损伤作用优异， 具有潜在治疗动脉粥样硬化疾病效果的化合物。
[0006] 本发明的化合物结构式如下：
[0007]
【权利要求】
1. 通式（I)或（II)的化合物或其药学上可药用盐：
其中R1表示羧基、任意取代的c6_1(l芳基或C4_ 9芳杂环基，杂原子选自N、0或S，所述取 代基选自卤素、OH、N02、CF3、Ci_3烷基或(V3烷氧基； R2表示任意取代的1，2-苯二基、1，3-苯二基、1，4-苯二基、1，8-萘二基或2, 6-萘二 基，所述取代基选自齒素、OH、N02、CF3、Ci_3烷基、(V 3烷氧基； R2 还表示-(CH2) n-，其中 η = 0-10、- (CH2) a-CHX- (CH2)b-，X 选自 C卜3 直链烷烃、-(CH2) a-(CH = CH)c-(CH2)b-、-(CH2) a-(CCH3 = CH)c-(CH2)b-、-(CH2) a-(CH = CCH3)c-(CH2) b-或-(CH 2)a-(C e C)c-(CH2)b-，其中 a = 0-10，b = 0-10, c = 0-10。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示CH2、CH2CH 2、CH2CH2CH2、 CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2, CH = CH, CH = CHCH2, CH = CHCH2CH2, CH2CH = CH, CH2CH = CHCH2、CH2CH2CH = CH、CH = C(CH3)、CH = C(CH3)CH2CH2 或任意取代的 1，2-苯二基、1，3-苯 二基或1,4-苯二基，所述取代基选自C1、F、0H、N02、CF3、CH 3*0CH3。
3. 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示CH2、CH2CH 2、CH = CH、 CH2CH2CH2 或 1，2-苯二基。
4. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示羧基、任意取代的的苯基、 吡啶基或呋喃基，所述取代基选自Cl、F、OH、N0 2、CF3、CH3或OCH3。
5. 权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示羧基、苯基、2-氯苯基、 4-氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_硝基苯基、4_硝基苯基、2_轻基苯基、4_甲基苯基、4_甲 氧基苯基、吡啶基或呋喃基。
6. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，是下列任一化合物或其药学上可接受 的盐： 4_ (14- β -榄香烯氧基）-4-氧代丁酸； 5_ (14- β -榄香烯氧基）-4-氧代戊酸； 2-(14-β -揽香烯氧基撰基）苯甲酸； 14-(乙酸）-β-榄香醇酯； 14-(丙酸）-β-榄香醇酯； 14-( 丁酸）-β-榄香醇酯； 14-(山梨酸）-β-榄香醇酯； 14-(苯甲酸）-β-榄香醇酯； 14- (4-甲基苯甲酸）-β -榄香醇酯； 14- (4-甲氧基苯甲酸）-β -榄香醇酯； 14- (2-氯苯甲酸）-β -榄香醇酯； 14- (4-氯苯甲酸）-β -榄香醇酯； 14- (3-氟苯甲酸）-β -榄香醇酯； 14-(4-氟苯甲酸）-β -榄香醇酯； 14- (4-硝基苯甲酸）-β -榄香醇酯； 14-(肉桂酸）-β -榄香醇酯； 14-(4-氟肉桂酸）-β -榄香醇酯； 14-(水杨酸）-β -榄香醇酯； 14-(烟酸）-β-榄香醇酯； 14-(异烟酸）-β -榄香醇酯； 14-(呋喃甲酸）-β -榄香醇酯； 丁二酸二（14-β-榄香醇）酯； 邻苯二甲酸二（14-β-榄香醇）酯。
7. 药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受 的载体。
8. 权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗动脉粥样硬 化的疾病的药物的用途。
【文档编号】A61K31/24GK104119221SQ201410377535
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年8月1日 优先权日:2014年8月1日
【发明者】尚靖, 徐进宜, 许海, 王若妍, 段文丽, 陈继超, 白仁仁 申请人:大连远大医药科技开发有限公司