一种包含亚胺培南西司他丁钠的药物组合物及其制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种包含亚胺培南西司他丁钠的药物组合物及其制剂，属于医药领域。为了克服现有技术中亚胺培南西司他丁钠的粉针剂的中枢不良反应较大的技术不足，本发明通过合理配伍提供一种包含亚胺培南西司他丁钠的粉针剂，所述的粉针剂用于临床抗菌治疗时能够有效降低亚胺培南西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应，并且能够显著提升了所述粉针制剂复溶后的稳定性，因此适宜开发成临床治疗药物。
【专利说明】一种包含亚胺培南西司他丁钠的药物组合物及其制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包含亚胺培南西司他丁钠的药物组合物及其制剂，属于医药领 域。
【背景技术】
[0002] 亚胺培南为碳氢霉烯类抗生素，对革兰是阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作 用，抗菌谱包括链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、不动杆菌部分菌株、流感 嗜血杆菌、变形杆菌、沙雷杆菌、绿脓杆菌等。亚胺培南特别适用于多种病原体所致和需氧 /厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的前期治疗。临床上本品用于致敏菌所 致的各种感染，特别适用于各种细菌联合感染和需氧及厌氧菌的混合感染，如腹膜炎、肝胆 感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关 节感染及败血症等。泰能（Tienam)是由亚胺培南（Imipenem)和西司他丁钠 （Cilastatin Sodium)按1:1制成的复方制剂，是一种高效、广谱抗生素。亚胺培南是具有碳青霉烯环的 广谱B-内酰胺抗生素，抗菌谱极广，抗菌活性很强，通过特异性地抑制细菌细胞壁的合 成而显示高效、广谱的抗菌活性，对革兰阳性菌（G+)和革兰阴性菌（G-)、需氧菌、厌氧菌以 及多重耐药或产生B-内酰胺酶的细菌都有良好的作用。西司他丁钠为肾肽酶抑制剂，保 护亚胺培南在肾脏内不受破坏，继而增加泌尿道中亚胺培南的浓度。泰能对不同形式的病 原体不容易产生耐药性，是目前临床上治疗各种重症感染最有效的药物之一。
[0003] 亚胺培南西司他丁钠复方制剂的耐受性与头孢唑啉等B-内酰胺类抗生素一样， 引起的不良反应大多轻微而短暂。常见的不良反应有药疹、过敏、胃肠道反应和肝、肾功能 异常及精神神经系统反应、溶血等。但近年来，有关亚胺培南西司他丁钠复方制剂引起中 枢神经系统的不良反应报道逐渐增多，已经引发业内临床医生的重视如何降低亚胺培南 西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应对于该复方制剂的临床推广具有重要的意义。
[0004] 曾慧兰等较早报道1例急性粒细胞性白血病患者，应用泰能〇15g，q6h?ql2h抗 感染，其病情好转，但14d后却突然出现癫痫发作。继后，国内先后报道5例患者应用泰 能致癫痫发作，其中1例癫痫发作后，因循环、呼吸衰竭而死亡.孙成春在《泰能引起神经 系统不良反应浅析》中认为：碳烯类青霉素的神经毒性与其部分结构有关，包括C2侧链； 另外，其氨基团的碱性强度、羧基到碱基的距离以及氨基团周围的空间结构均起着重要作 用。也有人认为，其发生机制可能是因为该药使中枢神经系统的抑制过程受到损害或对大 脑皮层的异常刺激，从而使皮层兴奋性增高而出现一系列精神症状。β-内酰胺类抗生素 通过结合中枢神经系统中抑制性介质氨基丁酸（GABA)而产生中枢神经系统的药物不 良反应，而且泰能对GABA的亲和力远大于其它β-内酰胺类，所以泰能引起的神经系统 症状相对较多。
[0005] 依达拉奉（edaravone)是由日本三菱制药公司开发并于2001年在全球首家上市 的第一个用于治疗脑梗赛的氧自由基清除剂，南京先声东元制药有限公司于2003年12月 在国内首家获批生产上市。药理研究表明，大鼠在缺血或缺血再灌注后静脉给予依达拉奉， 可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研 究提示，依达拉奉可消除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细 胞的氧化损伤。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑 梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血 流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。目前依达拉奉做为一 种新型脑保护剂，用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍，还 用于蛛网膜下腔出血急性期治疗。
[0006] 经详细检索，国内外尚未有以亚胺培南西司他丁钠制剂与依达拉奉联合使用的报 道。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有技术中亚胺培南西司他丁钠的粉针剂的中枢神经系统的药物不良 反应较大的的技术不足，本发明通过合理配伍提供一种亚胺培南西司他丁钠的粉针剂，所 述的粉针剂用于临床治疗时能够有效降低亚胺培南西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应， 并且能够显著提升了所述粉针制剂复溶后的稳定性，因此适宜开发成临床治疗药物。
[0008] 本发明的目的之一是提供一种包含亚胺培南西司他丁钠的粉针剂，该粉针剂由如 下活性成分组成：
[0009] 1)亚胺培南；
[0010] 2)西司他丁钠
[0011] 3)依达拉奉
[0012] 本发明所述的粉针剂中亚胺培南西司他丁钠复方为临床常用复方，其临床常用 比例为1:1，临床比较严重的不良反应为中枢神经系统的药物不良反应，如癫痫等。现有技 术中尚没有能够控制其制剂中枢不良反应的临床治疗手段。依达拉奉为常见的治疗脑梗赛 的药物制剂。发明人创造性地将依达拉奉与亚胺培南西司他丁钠复方联用后发现，其可以 显著降低亚胺培南西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应。根据其对于不良反应的减轻程度 对粉针剂中的活性组分的比例进行优选，所述的粉针剂中亚胺培南、西司他丁钠与依达拉 奉的重量比为1 :1 :0. 1-0. 5。
[0013] 本发明药效实施例表明，亚胺培南、西司他丁钠与依达拉奉联合使用后，依达拉奉 对于亚胺培南西司他丁钠复方制剂的抗菌活性具有提高作用，但不具有显著性的差异，但 上述三种药物联合使用后，药物制剂的稳定性具有显著的提升，更难能可贵的是，三种药物 联合使用后，药物制剂的中枢不良反应显著性的降低。可见，在常规亚胺培南西司他丁钠复 方制剂的基础上联合依达拉奉使用取得了意想不到的技术效果。
[0014] 申请人:还针对上述粉针剂的组分的含量进行了优选，优选的依据为药物制剂的稳 定性以及中枢不良反应的发生情况，经过大量药理实验及制剂实验确证，本发明组合物粉 针剂的每一制剂单位中优选含有125mg-500mg的亚胺培南，125mg-500mg的西司他丁钠， 12. 5mg-100mg的依达拉奉。
[0015] 上述粉针剂中，药物活性成分可接受的辅料可以为碳酸氢钠、枸橼酸钠、注射用 水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、乙醇、丙二醇等。 申请人:发现，当粉针剂组成如下所示时，药 物制剂的稳定性较佳。
[0016]
[0017]
【权利要求】
1. 一种包含亚胺培南西司他丁钠的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂的活性成分由由 如下活性成分组成： 1) 亚胺培南；和 2) 西司他丁钠；和 3) 依达拉奉。
2. 如权利要求1所述的粉针剂，其特征在于，所述的粉针剂中亚胺培南、西司他丁钠与 依达拉奉的重量比为1 :1 :〇. 1-0. 5。
3. 如权利要求2所述的粉针剂，其特征在于，粉针剂的每一制剂单位中优选含有 125mg-500mg的亚胺培南，125mg-500mg的西司他丁钠，12. 5mg-100mg的依达拉奉。
4. 如权利要求1所述的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂中药物可接受的辅料为碳酸 氢钠、枸橼酸钠、注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、乙醇、丙二醇中的一种或多种。
5. 如权利要求1所述的粉针剂，其特征在于，所述的粉针剂的1000个制剂单位中由如 下组分制备得到： #:胺培南 125.0g 丨增'，《1 他 Π? I25.0g 依达拉私 30.0g MU化钠 适Μ: ° 碳《1从钠 iO.Og 甘辦?: lOO.Og
6. 如权利要求4所述的粉针剂，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：称取处方量 亚胺培南、西司他丁钠、依达拉奉和辅料；将碳酸氢钠和甘露醇加入到适量注射用水中，搅 拌溶解后加入处方量的亚胺培南、西司他丁钠和依达拉奉，加热煮沸使药物完全溶解并使 用氢氧化钠调节药物溶液的pH值至7. 0-8. 5,向药物溶液中加入0. 1 %活性炭搅拌吸附 15min，吸附完成后趁热依次用0. 45 μ m和0. 22 μ m滤器过滤除去活性炭，滤液冷却至室温 后向药物溶液中加入其6倍体积的无水乙醇，溶液中即有沉淀形成，持续搅拌30min后使用 0.45 μ m滤器过滤得类白色固体，类白色固体经无水乙醇洗涤、真空干燥、分装即可得到本 发明所述的粉针剂。
【文档编号】A61K31/407GK104095847SQ201410384863
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年8月6日 优先权日:2014年8月6日
【发明者】陈松, 柳应贵, 朱三甫, 蒋敏, 汪永龙, 姚磊, 徐静 申请人:国药集团国瑞药业有限公司