一种包含唑来膦酸的药物组合物及其制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种包含唑来膦酸的药物组合物及其冻干粉针剂，属于医药领域。为了克服现有技术中恶性肿瘤放化疗后的骨质疏松症治疗药物症状控制不佳的技术不足，本发明提供一种包含唑来膦酸的药物组合物，将其制备成冻干粉针剂并用于恶性肿瘤放化疗后的骨质疏松症治疗时症状控制良好，并且其在升高骨密度和骨重量系数方面以及升高血磷血钙的含量方面具有显著的治疗效果，适合临床肿瘤化疗引发的骨质疏松症的治疗。
【专利说明】-种包含唑来滕酸的药物组合物及其制剂 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及一种包含唑来膦酸的药物组合物及其制剂，具体涉及一种包含唑来 膦酸和淫羊藿苷元的药物组合物及其用于治疗恶性肿瘤放化疗后的骨质疏松症的药物用 途，属于医药领域。 【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤常称癌症，是严重威胁人类健康的常见病、多发病。目前治疗恶性肿瘤的 三大主要方法包括化学治疗（简称化疗）、外科手术和放射治疗。应用传统细胞毒类抗肿瘤 药或抗癌药进行化疗在肿瘤的综合治疗仍占有极为重要的地位，部分恶性肿瘤如绒毛膜上 皮癌，恶性淋巴瘤等有可能通过化疗得到治愈。然而对占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治 疗目前仍未能达到满意的疗效，肿瘤化疗存在两大主要障碍；包括药物的毒性反应和耐药 性的产生，细胞毒类抗肿瘤药由于对肿瘤细胞缺乏足够的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时， 对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，毒性反应成为肿瘤化疗时药物用量受限的 关键因素。恶性肿瘤化疗过程中大量治疗药物的使用经常会导致继发性的骨质疏松。
[0003] 骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有 骨脆性增加，易发生骨折。继发性骨质疏松症可继发于其他疾病或由药物引起。骨的强度 和完整，取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重 建之间的平衡。随着年龄老化或由于疾病、药物等原因，骨吸收超过了骨形成，就会出现骨 量丢失，继发骨质疏松症。
[0004] 现在骨质疏松症治疗药物中，大部分是骨吸收抑制剂，其疗效确切，主要通过减少 破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失。近30年来，双 膦酸盐类药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收， 因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤 维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏 松。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。但是，这 类药物存在着很大服药问题，因为它吸收极差，刺激食管，因而服药要求相当严格和精确， 副作用很大。
[0005] 唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方 面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结 合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子 引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。患者接受高剂量注射用唑来膦酸可能引起血清中 钙、磷和镁的水平过低，可通过静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钾或钠以及硫酸镁来补充。此外， 高剂量的注射用唑来膦酸会增加肾毒性的危险性。
[0006] 由于肿瘤疾病的发病机制十分复杂，并且其广泛的继发性疾病使得患者预后护 理难度加大的特点，现有的临床实践中治疗方式日趋采用多种药物联合用药。中国专利 CN200710002672. 6公开了一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物，其含有雷尼酸锶和双膦 酸盐，两种药物联合使用对于骨质疏松症大鼠的治疗效果增强。《唑来膦酸联合甲氨蝶呤对 骨肉瘤细胞生长及化疗敏感性研究》一文中披露有研究证实唑来磷酸和阿霉素、紫杉醇、双 氟胞苷合用具有协同效果，其可以增强顺钼对骨肉瘤细胞的细胞毒作用。上述药物组合对 骨质疏松或肿瘤的均取得了一定的治疗效果，但对于恶性肿瘤后的放化疗造成的骨质疏松 症并没有很好的控制效果。
[0007] 经详细检索，国内外尚未有以唑来膦酸与淫羊藿苷元为活性成分用于治疗恶性肿 瘤放化疗后的骨质疏松症方面的报道。
【发明内容】
[0008] 为了克服现有技术中恶性肿瘤放化疗后的骨质疏松症治疗药物症状控制不佳的 技术不足，本发明提供一种治疗恶性肿瘤放化疗后的骨质疏松症的药物组合物，其以唑来 膦酸和淫羊藿苷元为药物活性成分，所述的药物组合物用于恶性肿瘤放化疗后的骨质疏松 症治疗时症状控制良好，并且在升高骨密度和骨重量系数方面以及升高血磷血钙的含量方 面具有显著的协同作用，适合临床肿瘤化疗引发的骨质疏松症的治疗。
[0009] 本发明的目的之一是提供一种治疗恶性肿瘤放化疗后的骨质疏松症的药用组合 物，该组合物以唑来膦酸与淫羊藿苷元为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。
[〇〇1〇] 淫羊藿提取液具有抑制破骨细胞的活性，同时又促进骨细胞的功能，使钙化骨形 成增加，骨形成大于骨吸收，并可防治糖皮质激素（Gc)所致的骨质疏松症的发生，与糖皮 质激素合用，可完全对抗GC对骨质吸收的作用。本发明药效实施例表明，唑来膦酸与淫羊 藿苷元两种药物联合用于治疗恶性肿瘤放化疗后的骨质疏松症，不仅在升高BMD以及骨重 量系数方面具有显著的协同作用，而且升高血钙、血磷以及血清碱性磷酸酶作用以及降低 尿羟脯氨酸/尿肌酐比值方面具有显著的协同作用，可以对肿瘤化疗引发的骨质疏松起到 标本兼治的效果。
[〇〇11] 发明人还对药物组合物对肿瘤化疗引发的骨质疏松的治疗效果对药物组合物中 两种组分的含量进行一定的优选，所述的药物组合物中淫羊藿苷元与唑来膦酸的重量比为 1:0. 1-100。进一步优选为1:2。
[0012] 本发明目的之二是提供包含上述药物组合物的药物制剂。本发明上述药物组合物 药物组合物用于临床治疗时，优选为其冻干粉针剂。所述冻干粉针剂中规格为2ml/支，其 中优选为每一单位制剂中淫羊藿苷元的含量为〇. lmg-10mg，唑来膦酸的含量为lmg-10mg。
[0013] 申请人:还对包含上述组合物的冻干粉针剂的处方和含量组成进行了筛选，当药物 组合物制备成注射液时，药物可接受的辅料可以为枸橼酸、右旋糖酐、磷酸二氢钠、磷酸氢 二钠、枸橼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇中的一种或多种。 申请人:发现，当药物组 合物的冻干粉针剂组成如下所示时，药物制剂的稳定性较佳。
[0014]
【权利要求】
1. 一种包含唑来膦酸的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分由唑来 膦酸与淫羊藿苷元组成。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中淫羊藿苷元与唑 来膦酸的重量比为1:0. 1-100。
3. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中淫羊藿苷元与唑 来膦酸的重量比为1:2。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述包含药物组合物的药物制剂为 其冻干粉针剂。
5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的冻干粉针剂的每 一单位制剂中淫羊藿苷元的含量为0. lmg-10mg，唑来膦酸的含量为lmg-10mg。
6. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的冻干粉针剂中药 物可接受的辅料为枸橼酸、右旋糖酐、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、氯化钠、柠檬酸 钠、柠檬酸、甘露醇中的一种或多种。
7. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的冻干粉针剂的 1000个制剂单位中由如下组分制备得到： 吨来R酸 4.0g 淫羊蕾:仟儿 2.0g 枸橼酸 适量 〇 y·露醇 i2〇g 汴射用水 加伞:2000ml
8. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的冻干粉针剂的 制备方法包括如下步骤：按处方量分别称取唑来膦酸、淫羊藿苷元和辅料，将辅料加入到适 量注射用水中，搅拌溶解并用0. 1%活性炭吸附，加入唑来膦酸搅拌溶解并用枸橼酸钠调节 pH值至6. 0-7. 0,定容后0. 45 μ m和0. 22 μ m过滤器除菌过滤后，灌装，半压塞，冷冻干燥即 可得到本发明组合物的冻干粉针剂。
9. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗恶性肿瘤放化疗后的骨质疏松症药物中 的用途。
【文档编号】A61K31/675GK104095863SQ201410384861
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年8月6日 优先权日:2014年8月6日
【发明者】蒋敏, 陈梦柯, 姚磊, 徐静, 宋品, 王震宇, 王海翠 申请人:国药集团国瑞药业有限公司