一种苯并噻唑衍生物及其抗肿瘤用途
【专利摘要】本发明涉及一种具有通式1的苯并噻唑衍生物或其可用盐及其制备方法，本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】一种苯并噻唑衍生物及其抗肿瘤用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一种抗肿瘤药物苯并噻唑衍生物及其用途。
【背景技术】
[0002] 随着人类寿命的延长，癌症跃升为近年的主要死亡原因。《2012中国肿瘤登记年 报》显示，中国每年新发癌症病例约350万，因癌症死亡的人数约250万。全国恶性肿瘤发 病第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。癌症已成为我国人口死亡的首 要原因
[0003] 关于癌症的治疗，科学家们展开了大量的研究工作。新的抗癌药品不断发现。目 前已有20余种肿瘤的治愈率达到30%以上。而药物作用机理的亚细胞水平及分子水平的 研究，大大开拓了抗癌药物在应用方面的研究。细胞动力学、药物作用动力学及免疫学方面 研究的快速发展，也使得药物的筛选、剂量的调整、给药途径的确定日趋完善。现已联合用 药、大剂量间歇用药、辅助化疗以及配合中药的治疗，使恶性肿瘤治疗取得很好的疗效。当 今，对恶性肿瘤治疗以手术、放射治疗、化学药物治疗、中医中药的治疗及免疫治疗等手段 为主。对抗癌药物的选择、毒性作用及抗药性等方面起着影响其疗效，因为抗癌药物在杀 伤肿瘤细胞的同时，也对正常组织的细胞有杀伤，尤其是增殖旺盛的骨髓造血细胞及胃肠 道细胞，这样一来限制抗癌药的剂量，并且使患者免疫功能降低，甚至患者难以忍受胃肠反 应，而被迫中断治疗，使治疗失败。抗癌药物能杀伤癌细胞，但由于其细胞毒性，所以要找到 一种既能治疗癌症同时又不对人体造成伤害或者伤害较小的药物一直是科学家们奋斗的 目标。最近，作为瞬时受体电位通道亚族组成之一的TRPC6蛋白与胞内钙浓度的改变、肿瘤 的发生发展、肿瘤细胞周期改变的相关研究有了新的进展，有望成为肿瘤治疗新的靶点。
[0004] 瞬时受体电位（transientreceptorpotential,TRP)是普遍存在于细胞膜上的 一种非选择性的阳离子通道蛋白家族，具有介导感觉传导、参与细胞信号转导及调节发育 等重要作用，是目前离子通道领域研究的热点之一。TRP通道蛋白是一个庞大的家族，广泛 表达于多种生物、组织及细胞中。仅就哺乳动物TRP通道而言，这个家族就包括7个相互关 联的亚家族：了1^(：、了1?^、了1^]\^1^队了1?^、了1^ 3和了1^]^，其中每一个亚家族又包括众多家 族成员。TRP离子通道以往的研究工作多局限于神经系统，近年研究发现，TRP通道不仅在 机体中参与细胞信号转导、介导伤害性感受等方面发挥着重要的功能，而且在肿瘤的发生、 发展中也起着重要的作用。该家族对细胞起着稳定和调控作用，其表达升高有利于恶性肿 瘤的生长。
[0005]TRPC即传统型TRP通道，它是第一个被研究分离出的TRP通道蛋白。TRPC共7个 亚型，TRPC(1?7)，其中TRPC3和TRPC6在结构和功能上非常接近，氨基酸一致程度高达 70% -80%，在药理学性质和信号调节功能方面也比较相似，在TRPC亚家族中比较有代表 性，也是目前国际研究中很受关注的2个亚型。而TRPC6被认为是选择性最强的通道蛋白。 人TRPC6定位于染色体Ilq212q22,共132287个碱基（基因库：NC000011)，含13个外显子。 TRPC6的转录产物mRNA含4564个碱基，其中第1 一 427位为5'未翻译区，第428-3223位 为编码区，第3224-4564位为3'未翻译区（基因库：NM004621)。TRPC6可特异性的被磷脂 酶C(PLC)激活，通过G-蛋白偶联受体（GPCR)介导的信号传导通路使配体与膜受体结合， 激活磷脂酶C生成1，4, 5-三磷酸肌醇，后者与受体结合促使内质网释放Ca2+.TRPC6是一种 非选择性的阳离子通，钙离子可以通过，在多组织中都有表达。它能直接被第二信使甘油二 酯酶激活，通过特定的酪氨酸/丝氨酸磷酸化调节改变胞内钙流。细胞内游离Ca2+升高，激 活一些蛋白磷酸酶，使底物蛋白磷酸化，将外界信号级联放大，进入核内，影响DNA复制，导 致细胞恶变及肿瘤细胞的增殖分化。细胞内Ca2+直接参与调控肿瘤的生长，侵袭，转移和分 化。所以，TRPC6抑制剂有望成为治疗癌症的新药物。但是关于TRPC6抑制剂的报道甚少。
[0006] 近年来，关于TRPC6与人类肿瘤的关系，科学家们进行了一系列的研究。结果证 明，TRPC6与发病率较高的胃癌，肝癌，食管癌等都有着重要的联系。DavidG.W.在2013年 报道了TRPC3和TRPC6的抑制剂，他们合成的化合物对hTRPC3和hTRPC6的IC5tl值可以达 到纳摩尔级别，但是在进行动物实验的时候，发现该系列药物口服利用度低，体内清除率过 高，虽然经过一系列的结构改造，但是仍然无法找到一个平衡点，使活性和口服利用率均处 于较好的水平。
[0007] 经过大量的筛选，我们发现，化合物1具有优异的TRPC6抑制作用，是潜在的抗肿 瘤药物。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种苯并噻唑衍生物。本发明还提供上述化 合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其抗肿瘤应用。
[0009] 本发明涉及的一种苯并噻唑衍生物，具有通式1所示的结构：
[0010]
[0011] 其中：
【权利要求】
1. 一种苯并噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于：具有通式1所示 的结构：
其中： R1为氢*、烧基、烧氧基、烧基撰基或烧氧基撰基； R2为苯基、取代苯基、吡啶、咪唑、呋喃或取代杂环； R3、R4独立的为氢、烷基或芳基； N为1-6整数。
2. 根据权利要求1所述的苯并噻唑衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述 的卤代烷基为一氯甲基或三氟甲基。
3. 根据权利要求1所述的苯并噻唑衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述 的烧氧撰基为甲氧撰基、乙氧撰基或叔丁氧撰基。
4. 根据权利要求1所述的苯并噻唑衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述 的烷基羰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基或异丁酰基。
5. 根据权利要求1所述的苯并噻唑衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述 的卤素为氟、氯或溴。
6. 权利要求1所述的苯并噻唑衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的 应用。
【文档编号】A61P35/00GK104262289SQ201410527249
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年10月9日 优先权日:2014年10月9日
【发明者】洪学传, 王洪波, 朱曦, 王鹏宇, 吕光耀, 傅杰, 罗怀容, 张剑桥, 闻萌, 瞿春容, 朱进妹, 胡先明 申请人:武汉大学