取代的黄嘌呤衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为取代的黄嘌呤衍生物的新颖化合物及其药学可接受盐。例如，本发明涉及新颖的取代的黄嘌呤衍生物，其是己酮可可碱衍生物。本发明也提供含有一种或多种本发明化合物和载体的组合物以及所公开的化合物和组合物在治疗己酮可可碱和相关化合物对其有益的疾病和病症的方法中的用途。
【专利说明】取代的黄嘌昤衍生物
[0001] 本申请是申请日为2010年9月2日、申请号为2010800390905、发明名称为"取代 的黄嘌呤衍生物"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求于2010年9月1日提交的美国专利申请号12/873,991和于2009年 9月2日提交的美国临时申请号61/239,342的优先权权益，其全部教导以引用方式合并于 此。
【背景技术】
[0004] 目前许多药物具有差的吸收、分布、代谢和/或排泄（ADME)性质，这阻止其广泛应 用。差的ADME性质也是未能成为临床试验的候选药物的主要理由。尽管在一些情况中可 使用制剂技术和前药策略来改善某些ADME性质，但这些方法未能克服许多药物和候选药 物存在的固有的ADME问题。一个固有问题是快速代谢，其使得本来在治疗疾病中将非常高 效的许多药物过快地从机体清除。对于快速药物清除的一种可能的解决方法是频繁或高剂 量给药，从而获得足够高的药物血浆水平。然而，这会引起许多潜在的治疗问题，例如患者 对给药方案的差的顺应性、在较高剂量时变得更严重的副作用以及增加的治疗成本。
[0005] 在一些选择性情况下，代谢抑制剂将和快速清除的重要药物一起施用。用于治疗 HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这种情况。这些药物通常和利托那韦（ritonavir)( - 种细胞色素P450酶CYP3A4的抑制剂）一起施用，酶负责其代谢。利托那韦本身具有副作 用，且其增加了 HIV患者的药物负担，所述HIV患者必须一直摄取不同药物的组合。类似地， 正在测试经受快速CYP2D6代谢的右美沙芬和CYP2D6抑制剂奎尼丁组合，用于治疗假性延 髓疾病。
[0006] 通常，药物和细胞色素P450抑制剂的组合不是降低药物清除的令人满意的策略。 CYP酶活性的抑制可以通过同一种酶影响其他药物的代谢和清除。这可以引起其他药物在 机体内积累到毒性水平。
[0007] 用于改善药物的代谢性质的可能具有引力的策略是氘改性（如果起作用）。在该 方法中，人们试图通过用氘原子代替一个或多个氢原子来减慢CYP介导的代谢。氘是氢的 安全、稳定、非放射性同位素。氘与碳形成的键比氢与碳形成的键更强。在选择性情况下， 由氘赋予的增加的键强度可以正面影响药物的ADME性质，产生药物效力、安全性和耐受性 改善的可能性。同时，因为氘的大小和形状和氢基本上相同，与仅包含氢的原有化学实体相 比，预期由氘代替氢不会影响药物的生化效力和选择性。
[0008] 在过去的35年内，已经报告了极少百分比的批准药物的氘置换对代谢速度的 影响（例如参见 Blake, MI 等，J Pharm Sci, 1975,64:367-91 ;Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40( "Foster"）；Kushner, DJ 等，Can J Physiol Pharmacol 1999,79-88; Fisher, MB 等，Curr Opin Drug Discov Devel，2006,9:101-09( "Fisher"））。结果是变 化的和无法预测的。对于一些化合物而言，氘化引起体内代谢清除降低。对于其他化合物， 代谢没有变化。再其他化合物证实代谢清除降低。氘效果的易变性也导致专家怀疑或取消 氘改性作为抑制不利代谢的可行的药物设计策略。（参见Foster第35页和Fisher第101 页）。
[0009] 即使当氘原子结合在已知的代谢位置时，氘改性对药物代谢性质的影响仍是无法 预测的。仅通过实际制备并测试氘化药物，人们可以确定代谢速度是否和其未氘化对应物 不同，以及代谢速度和其未氘化对应物有多少不同。许多药物具有可能代谢的多个位置。需 要氘置换的位置和观察对代谢的影响（如果有的话）所需的氘化程度对各种药物而言将是 不同的。
[0010] 发明简述
[0011] 本发明涉及作为取代的黄嘌呤衍生物的新颖化合物及其药学可接受的盐。例如， 本发明涉及结构上与己酮可可碱（pentoxifylline)相关的新颖的取代的黄嗓呤衍生物。 本发明也提供含有一种或多种本发明化合物和载体的组合物，和所公开的化合物和组合物 在治疗己酮可可碱和相关化合物对其有益的疾病和病症中的用途。
[0012] 本发明还包括以下项目
[0013] 1、式C化合物或其药学可接受盐：
[0014]
【权利要求】
1. 式C化合物或其药学可接受盐：
的另一个是氘或氢， 条件是如果R1是⑶3且R2是CH3，则Y2是-0H。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R1是-CH3。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中R1是-CD3。
4. 如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R2是-CH3。
5. 如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R2是-CD3。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中R1是CH3且R2是-CH3。
7. 如权利要求1到6任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构，或其药学可 接受盐：
8. 如权利要求7所述的化合物，其中Y1是氘。
9. 如权利要求7所述的化合物，其中Y1是氢。
10. 如权利要求1到6任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构，或其药学 可接受盐：
11. 如权利要求10所述的化合物，其中Y1是氘。
12. 如权利要求10所述的化合物，其中Y1是氢。
13. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下组化合物或其药学可接受盐：
的另一个是氘或氢； 条件是： ⑴如果Y1和Y2中的任一个是氣，则R2是⑶3;和 (ii)如果Y1和Y2中的任一个是氢，则R1是CH3。
15. 如权利要求14所述的化合物，其中R1是-CH3。
16. 如权利要求14所述的化合物，其中R1是-CD3。
17. 如权利要求14、15或16所述的化合物，其中R2是-CH3。
18. 如权利要求14、15或16所述的化合物，其中R2是-⑶3。
19. 如权利要求14所述的化合物，其中R1是-CH3且R2是-CH3。
20. 如权利要求14到19任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构或其药学 可接受盐：
21. 如权利要求20所述的化合物，其中Y1是氘。
22. 如权利要求20所述的化合物，其中Y1是氢。
23. 如权利要求14到19任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构或其药学 可接受盐：
24. 如权利要求23所述的化合物，其中Y2是氘。
25. 如权利要求23所述的化合物，Y2是氢。
26. 如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物选自下组化合物或其药学可接受 盐：
27. 如权利要求1、7、10、13、14、20、23或26任一项所述的化合物，其中以上所列任何实 施方式中未指明为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
28. -种药物组合物，其含有权利要求1或14所述的化合物和药学可接受的载体。
29. 权利要求1或14所述的化合物用于制备治疗糖尿病性肾病、高血压性肾病或基于 肢体的慢性闭塞性动脉疾病的间歇性跛行的药物中的用途。
30. 权利要求1或14的化合物用于制备治疗慢性肾病的药物中的用途。
31. 如权利要求30所述的用途，其中所述慢性肾病是血管球性肾炎、局灶节段性肾小 球硬化、肾病综合征、回流尿路病或多囊肾病。
32. 权利要求1或14的化合物用于制备治疗慢性肝病的药物中的用途。
33. 如权利要求32所述的用途，其中所述慢性肝病是非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝变 性或其他饮食引起的高度脂肪或酒精引起的组织退化性病症、硬化、肝功能衰竭或酒精性 肝炎。
34. 权利要求1或14的化合物用于制备治疗糖尿病相关疾病或病症的药物中的用途， 其中所述疾病或病症选自胰岛素抵抗、视网膜病、糖尿病性溃疡、辐射相关的坏死、急性肾 衰竭或药物诱导的肾中毒性。
35. 权利要求1或14的化合物用于制备治疗间歇性跛行的药物中的用途。
36. 权利要求1或14的化合物用于制备治疗慢性肾病的药物中的用途。
37. 权利要求1或14所述的化合物用于制备治疗胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖 型糖尿病、代谢综合症、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、病理性葡萄糖耐量、高血压、高脂质血 症、高尿酸血症、痛风和血凝过快的药物中的用途。
38. 权利要求1或14所述的化合物用于制备治疗贫血、格雷夫斯病、视网膜静脉闭塞、 狼疮肾炎、黄斑变性、脊髓发育不良、HIV来源的瘙痒症、肺性高血压症、视网膜动脉闭塞、肠 炎、缺血性视神经病、急性胰炎、镰刀形红细胞贫血病和0地中海贫血的药物中的用途。
39. 下式的化合物或其药学可接受的盐：
【文档编号】A61P3/06GK104478881SQ201410746544
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2010年9月2日 优先权日:2009年9月2日
【发明者】R·D·童, J·F·刘, S·L·哈比森 申请人:康塞特医药品有限公司