一种稳定的依碳氯替泼诺混悬滴眼液组合物的制作方法

本发明涉及一种糖皮质激素眼用混悬滴眼液，特别涉及一种依碳氯替泼诺一水合物混悬滴眼液及其制备方法。
背景技术：
：：依碳氯替泼诺(CAS：82034-46-6，Loteprednoletabonate)，是一种新型糖皮质激素，由美国PharmoS公司研制生产,根据“软药”原理设计而成,1998年依碳氯替泼诺混悬滴眼液在美国批准上市,之后又陆续上市了眼用油膏和眼用凝胶，用于治疗眼部炎症,尤其适用于眼睑和球结膜、角膜和眼球前部的甾体敏感的炎症以及手术后眼部症状的药物。目前该药已在美国、中国和阿根廷等多个国家上市。目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。但是，目前没有关于依碳氯替泼诺多晶型的研究和报道。我们在开发依碳氯替泼诺原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，发现市售原料、滴眼液以及按照目前常规的合成方法如US4996335、JSteoridBiochemMOlBIOl,1991,38(2):149-154、中国药物化学杂志，2003，V13,NO.5,P299、分析化学研究简报，2005年第33卷，P351-354、CN103249716、CN101942001、CN103183714等所公开的方法，得到的依碳氯替泼诺均为依碳氯替泼诺无水物，且仅有一种晶型，本发明称之为晶型II。我们过滤分离出市售依碳氯替泼诺混悬滴眼液中的依碳氯替泼诺原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。经过试验，发现市售的依碳氯替泼诺混悬滴眼液以及采用现有的依碳氯替泼诺无水物制备的混悬滴眼液，在40℃±2℃，25％相对湿度下储藏3个月,依碳氯替泼诺含量下降速度很快，对药品的贮藏条件要求较高。因此，制备一种稳定性更高的依碳氯替泼诺混悬滴眼液变得非常重要。技术实现要素：为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种采用依碳氯替泼诺一水合物制 备的依碳氯替泼诺混悬滴眼液。目前，经过稳定性试验考察，该全新的依碳氯替泼诺一水合物混悬滴眼液与市售依碳氯替泼诺无水物制备的混悬滴眼液以及市售的依碳氯替泼诺混悬滴眼液相比，表现出更好的稳定性，而且沉降比更好。一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于含有作为活性成分的依碳氯替泼诺一水合物，水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述的依碳氯替泼诺一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°处有特征峰。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于还可以含有一种或几种附加的活性成分，所述附加活性成分选自透明质酸、非甾体抗炎药、抗生素或降眼压药。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征是所述非甾体抗炎药选自吲哚美辛，奈帕芬胺、双氯芬酸钠、普拉洛芬、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬钠；所述抗生素选自喹诺酮类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素；所述降眼压药选自噻吗洛尔、倍他洛尔、布诺洛尔、卡替洛尔、美替洛尔、醋甲佐胺布林佐胺或其盐。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征是所述抗生素选自妥布霉素、庆大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其盐。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征是所述抗生素为妥布霉素。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征是按照重量体积百分比(mg/L)计算，妥布霉素的含量为0.3％。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于以依碳氯替泼诺计，并按照重量体积百分比(mg/L)计算，依碳氯替泼诺的含量为0.2％～0.5％。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于以依碳氯替泼诺计，并按照重量体积百分比(mg/L)计算，依碳氯替泼诺的含量为0.2％或者0.5％。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一种或几种。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述的表面活性剂为泰洛沙泊。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述抑菌剂选自苯扎氯铵、依地酸二钠、依地酸钙钠、苄索氯铵、山梨酸、苯甲醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一种或几种。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述抑菌剂选自苯扎氯铵、依地酸二钠及其混合物。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述渗透压调节剂选自甘油或甘露醇。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于所述pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于含有以下重量体积百分比(mg/L)的组分：0.2～2％的助悬剂，0.01～0.025％的抑菌剂，0.05～1％的表面活性剂，2～2.8％渗透压调节剂。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于含有以下重量体积百分比(mg/L)的组分：2％-2.8％的甘油和/或丙二醇，0.1％-0.6％的泰洛沙泊，0.4％-1％的聚乙烯吡咯烷酮K30。所述的一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，其特征在于含有以下重量体积百分比 (mg/L)的组分：苯扎氯铵和/或依地酸二钠，0.01％-0.025％。依碳氯替泼诺一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°处有特征峰。本发明依碳氯替泼诺一水合物经热重差热分析研究，确定含有一个结晶水。DTA谱图在室温～200℃范围内，在143℃有一个吸热峰，对应的TG谱为阶状失重线，失重为3.7％，计算一个结晶水的量为3.71％，证明存在一个结晶水。在进行依碳氯替泼诺晶型研究过程中发现，依碳氯替泼诺晶型Ⅱ比较容易得到，除了
背景技术：
中提到的文献报道的方法外，将依碳氯替泼诺溶解在丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈或者异丙醇中的一种或几种溶剂中，无论是利用蒸发结晶、冷却结晶都可得到依碳氯替泼诺晶型Ⅱ。在以丙酮、乙醇、四氢呋喃或者异丙醇为良性溶剂，以水，正己烷，乙醚，石油醚，异丙醚等作为不良溶剂，利用溶析法结晶时也可得到依碳氯替泼诺晶型Ⅱ。通过超临界流体技术意外得到了依碳氯替泼诺一水合物结晶(详见发明实施例1-1)，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°处有特征峰，其相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图2所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。该依碳氯替泼诺一水合物的制备方法，还可以通过在依碳氯替泼诺的饱和溶液M中，加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体积份的乙醇，0.2～0.3体积份的水，0.2～0.3体积份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°处有特征峰。将通过超临界流体技术意外得到的依碳氯替泼诺一水合物结晶粉碎作为晶种。相对于依碳氯替泼诺无水物的制备，依碳氯替泼诺一水合物的制备对溶剂有一定的选择性，通过研究，惊奇发现，在上述依碳氯替泼诺一水合物的制备方法中，重结晶所需混合溶剂M中乙醇/水/乙腈的体积比很重要，例如：当乙醇/水/ 乙腈的体积比不在上述范围时，即使加入依碳氯替泼诺一水合物的晶种，得到的产物也为依碳氯替泼诺晶型II，例如对照实施例1。另一方面，依碳氯替泼诺一水合物的晶种的加入也很重要，在不加入晶种，但其他制备条件相同的情况下，得到的也为依碳氯替泼诺晶型II，例如对照实施例2。本发明中所用粉末衍射仪器是RigakuD/max-2500粉末衍射仪，为日本理学公司产品。本发明中所用热重-差热分析仪为日本理学标准型TG-DTA分析仪。附图说明：图1是市售依碳氯替泼诺原料的X射线粉末衍射谱图图2是发明实施例1-1制得的依碳氯替泼诺一水合物的X射线粉末衍射谱图图3是发明实施例1-1中超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图其中，1为依碳氯替泼诺溶液，2为溶液泵，3为喷嘴，4为结晶釜，5为气液分离釜，6为气体排放口，7为残液收集器，8为增压泵，9为CO2，10为夹带剂溶液泵，P1为设备体系压力，P2为结晶釜工作压力具体实施方式：下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。市售依碳氯替泼诺原料药(无水物，晶型II)，购自天津药业研究院有限公司。以下发明实施例1和对照实施例1-11中采用同一批号的依碳氯替泼原料。含量分析方法：依碳氯替泼诺含量测定用HPLC分析：HPLC的色谱条件为：色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶流动相乙腈-0.1M冰醋酸(50：50)检测波长254nm发明实施例1依碳氯替泼诺一水合物的制备发明实施例1-1超临界法制备依碳氯替泼诺一水合物⑴配置依碳氯替泼诺溶液1：将5g依碳氯替泼诺在50℃下完全溶于300ml丙 酮和30ml水的混合溶液中；⑵将步骤⑴中配置的依碳氯替泼诺溶液1与溶液泵2相连，工作压力控制为15MPa；⑶二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵8输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜4，流量控制在10ml/min,控制启动温度50℃，压力为15MPa；⑷将上述步骤⑴中配置的依碳氯替泼诺溶液1通过溶液泵2经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，流量控制为2ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵10喷入结晶釜4内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为150min；持续通入CO2将结晶釜4内剩余的溶剂洗净；⑸依碳氯替泼诺一水合物结晶析出；在结晶釜底4收集从溶液中析出的依碳氯替泼诺一水合物。⑹残留物经气液分离釜5处理，气体经由气体排放口6排出，残液流入残液收集器7。将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.7％，确认为依碳氯替泼诺一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°，如图2所示。将发明实施例1-1制备的依碳氯替泼诺一水合物结晶用研钵碾碎后，做发明实施例1-2～1-5的晶种。发明实施例1-2取5g依碳氯替泼诺加入100ml的乙醇，20ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.7％，确认为依碳氯替泼诺一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。发明实施例1－3依碳氯替泼诺一水合物的制备取5g依碳氯替泼诺加入100ml的乙醇，20ml的水，30ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.7％，确认为依碳氯替泼诺一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。发明实施例1-4依碳氯替泼诺一水合物的制备取5g依碳氯替泼诺加入100ml的乙醇，30ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.7％，确认为依碳氯替泼诺一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。发明实施例1-5依碳氯替泼诺一水合物的制备取5g依碳氯替泼诺加入100ml的乙醇，30ml的水，30ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.7％，确认为依碳氯替泼诺一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝9.8°，15.0°，15.6°，16.6°，17.2°，18.1°，19.8°，23.0°，24.8°，26.3°。发明实施例2稳定性和沉降比试验数据对比实施例专利CN200580016030公开了市售品(0.5％依碳酸氯替泼诺眼用混悬液g/ml)的处方：*25.0mg/mL甘油，96％相当于24mg/mL(2.4W/W)甘油，100％。参考上述处方，制备了0.5％(以依碳氯替泼诺计，并按照重量体积百分比(mg/L)计算)的依碳氯替泼诺一水合物眼用混悬液(A组)和0.5％(以依碳氯替泼诺计，并按照重量体积百分比(mg/L)计算)的依碳氯替泼诺眼用混悬液(B组)，并针对稳定性和沉降比与市售品(0.5％依碳酸氯替泼诺眼用混悬液，C组)进行了比较。A组采用了微粉化依碳氯替泼诺一水合物，粒度分布为D10＝2.501μm，D50＝5.275μm，D90＝10.758μm。B组采用了微粉化依碳氯替泼诺无水物，粒度分布为D10＝2.527μm，D50＝5.032μm，D90＝9.789μm。两组混悬液的制备方法为：1.取处方量60％的注射用水加热至80℃，加入辅料，搅拌至完全溶解；2.在百级环境中用0.22μm微孔滤膜过滤两次；3.加入菌检合格的主药，用乳匀机搅拌30分钟；4.用0.1M盐酸和或0.1M氢氧化钠调节pH值至6.0左右；5.加水至全量，搅匀，过200目筛，在百级环境中不断搅拌灌装至低密度聚乙烯瓶。2.1稳定性分别取A、B、C三组水混悬液，每组各取10瓶，在40℃±2℃，25％相对湿度下储藏3个月，分别测储存0日、3日、7日、30日、60日、90日后的含量(以依碳氯替泼诺计)测得结果见下表：(X平均±s，n＝10)组别0d3d7d30d60d90dA组100.1±0.9799.6±0.9599.2±0.9698.8±0.9398.5±0.9597.9±0.92B组100.1±1.0299.2±0.9098.3±0.9797.6±0.9897.1±0.8295.7±0.91C组100.1±1.1299.1±0.9498.2±0.9797.8±0.8897.0±0.8995.9±0.812.2沉降比以50ml具塞量筒量取50ml药液，密塞，用力震摇1分钟，记下混悬物初始高度H0，静置3小时，记下混悬物最终高度H,沉降比＝H/H0A组的沉降比为：0.98，B组的沉降比为：0.92,C组的沉降比为：0.92。发明实施例3-12依碳氯替泼诺一水合物眼用混悬液及复方依碳氯替泼诺一水合物眼用混悬液的制备及稳定性和沉降比考察实施例3-9中含有的主药成分是依碳氯替泼诺一水合物，投料量均为2g，制备方法参见实施例2。实施例10中含有的主药成分是依碳氯替泼诺一水合物和妥布霉素，依碳氯替泼诺一水合物的投料量为5g，妥布霉素的的投料量为3g，制备方法是：1.取处方量60％的注射用水加热至80℃，加入辅料和妥布霉素，搅拌至完全溶解；2.在百级环境中用0.22μm微孔滤膜过滤两次；3.加入菌检合格的主药，用乳匀机搅拌30分钟；4.用0.1M盐酸和或0.1M氢氧化钠调节pH值至6.0左右；5.加水至全量，搅匀，过200目筛，在百级环境中不断搅拌灌装。实施例11中含有的主药成分是依碳氯替泼诺一水合物和盐酸左氧氟沙星，依碳氯替泼诺一水合物的投料量为5g，盐酸左氧氟沙星的的投料量为3.05g，制备方法参考实施例10。实施例12中含有的主药成分是依碳氯替泼诺一水合物和加替沙星，依碳氯替泼诺一水合物的投料量为5g，加替沙星的的投料量为3g，制备方法参考实施例10。(一)实施例3-12的稳定性将实施例3-12制备的水混悬液，采用低密度聚乙烯瓶按1ml/瓶规格分装， 每组各取10瓶，在40℃±2℃，25％相对湿度下储藏3个月，分别测储存0日、3日、7日、30日、60日、90日后的含量(以依碳氯替泼诺计)测得结果见下表：(X平均±s，n＝10)(二)实施例3-12的沉降比以50ml具塞量筒量取50ml药液，密塞，用力震摇1分钟，记下混悬物初始高度H0，静置3小时，记下混悬物最终高度H,沉降比＝H/H0。组别沉降比组别沉降比组别沉降比实施例30.98实施例70.98实施例110.98实施例40.96实施例80.96实施例120.96实施例50.98实施例90.98实施例60.96实施例100.98对照实施例1无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g依碳氯替泼诺加入100ml的乙醇，20ml的水，40ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，如图1所示。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58对照实施例2无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g依碳氯替泼诺加入100ml的乙醇，20ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，干燥,将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60对照实施例3无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g无水依碳氯替泼诺溶于热的50ml无水乙醇中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63对照实施例4无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g无水依碳氯替泼诺溶于热的70ml甲醇中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55对照实施例5无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g无水依碳氯替泼诺溶于热的60ml异丙醇中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.85；H，6.73；Cl，7.54对照实施例6无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g无水依碳氯替泼诺溶于热的150ml丙酮-石油醚(V:V＝2：1)中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.88；H，6.76；Cl，7.57对照实施例7无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g依碳氯替泼诺加入100ml丙酮，10ml水的混合溶液中，加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为依碳氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.92；H，6.74；Cl，7.57对照实施例8无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g依碳氯替泼诺加入100ml丙酮，30ml水的混合溶液中，加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为依碳氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.90；H，6.73；Cl，7.57对照实施例9无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取市售品(0.5％依碳酸氯替泼诺眼用混悬剂)，过滤，将滤出物水洗，干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为依碳氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60对照实施例10无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g无水依碳氯替泼诺溶于热40ml的四氢呋喃-正己烷(V:V＝3.3：1)的混合溶剂中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.81；H，6.72；Cl，7.60对照实施例11无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备取5g无水依碳氯替泼诺溶于热的100ml无水丙酮中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰 位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。分子式：C24H31ClO7元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析实测值：C，61.80；H，6.73；Cl，7.64。当前第1页1 2 3