本发明涉及一种奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂及其制备方法。
背景技术：
奥拉西坦(Oxiracetam)，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物，其结构如下：
CN102552125A公布了其改善记忆和智障患者的记忆学习功能；也适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智障或者作为其辅助性治疗药物。CN102600130A公开了其用于治疗癫痫的新临床应用。目前临床上，奥拉西坦主要有注射剂、胶囊剂和片剂，用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。有报道显示，其左旋体比混旋体在治疗认知功能障碍方面有更好的疗效。
CN104069074A公开了一种奥拉西坦注射冻干制剂，该制剂为先将奥拉西坦形成一定浓度的水溶液，然后加入乙醇冻干制得；该冻干制剂基本不含 辅料，复溶迅速、质量好、贮存稳定。该类制剂直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用；但是其研制和生产过程复杂，由于注射剂要求无菌无热原，生产过程严格，步骤较多需要较高的设备条件，而且注射剂中药物一般均以分子状态微米级的固体小粒子分散在水中，分散度很大，且要经过高温灭菌往往产生药物水解、氧化、固体粒子聚结变大等稳定性问题。同时由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。
CN101732251A公开了一种奥拉西坦脂质体，由奥拉西坦、磷脂、胆固醇、吐温80以及适量的渗透压调节剂和缓冲溶液制得；该脂质体稳定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂质体制备工艺复杂，不适合大规模生产；更为重要的是脂质体在人体内的疗效还有待进一步研究，目前国内鲜有脂质体制剂用于临床。
CN103494790A公开了一种奥拉西坦胶囊，由木糖醇、润滑剂和结晶形式的奥拉西坦制得；制得的奥拉西坦胶囊质量稳定性显著提高、制备工艺简单、生产成本降低。CN104739796A公开了一种奥拉西坦片剂，由一定量的奥拉西坦、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂制得；该片剂服用，携带，运输和贮存都比较方便。然而实际临床中，胶囊剂、片剂时常发生呛咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用奥拉西坦胶囊剂、片剂十分不便。
CN1555794A公开了一种奥拉西坦分散片，由奥拉西坦,崩解剂,润滑剂及助流剂和粘合剂制得，该药口服后能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒,有利于药物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可将其含于口中吮服或吞服。口服分散片同样存在呛咳的问题，而吮服分散片，其起效十分缓慢，而且存在砂砾感及苦味，不利于服用。
102670527A公开了一种左旋奥拉西坦冻干粉针的制备工艺，采用左旋奥拉西坦、赋形剂、抗粘剂和pH调节剂制得。冻干粉针需要大型设备，在非常严苛的环境下生产，其应用受到一定程度的限制。
口腔膜剂是一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型，由于其具有无需饮水,可以在口腔迅速溶解的独特之处,使其具备了多种优势,尤其适用于老年患者。尽管口腔膜剂具有很多优势，但其成膜材料与制剂技术的限制而导致载药量低，崩解时间与抗张立强度不易控制，且多数时候需要掩味等问题，制约了口腔膜剂的发展与应用。
技术实现要素：
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂，该膜剂化学和物理性质稳定，载药量较高，崩解时间短，硬度适中。
一种左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂，由1-20份左旋奥拉西坦、30-80份成膜材料、5-30份填充剂、5-30份增塑剂和1-4份矫味剂制得。
本发明所述份数除特殊说明外，均为重量份。
为了增加本发明的成膜性能，根据本发明的一个实施方案，一种左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂，由包括3-20份左旋奥拉西坦、40-70份成膜材料、10-30份填充剂、5-20份增塑剂和2-4份矫味剂制得。
根据本发明的一个实施方案，上述成膜材料选自麦芽糖糊精、海藻酸钠、果胶、丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或支链淀粉中的一种或几种组合。
根据本发明的一个实施方案，上述增塑剂选自丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合。
根据本发明的一个实施方案，上述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。
根据本发明的一个实施方案，上述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、阿斯巴甜、香精中的一种。
发明人在研发过程中发现，增塑剂与成膜材料的选择对于左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备十分重要，一旦控制不好就容易出现质软、成膜性能差、难以脱模等问题。
根据本发明的一个实施方案，上述左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂，由包括3-15份左旋奥拉西坦、45-65份麦芽糖糊精、15-30份填充剂、5-20份枸橼酸三乙酯和2-4份矫味剂制得。
在进一步的研究中发明人还发现，左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂制备过程中容易出现膜剂外观均匀度差、口服时砂砾感明显、膜剂易卷曲以及崩解时间不稳定等情形。
根据本发明的一个实施方案，上述左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂，由包括5-10份左旋奥拉西坦、45-60份麦芽糖糊精、20-30份低取代羟丙基纤维素、5-15份枸橼酸三乙酯和2-4份木糖醇制得。
兼顾口腔速溶膜剂的崩解时间以及患者适应性，上述左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的厚度以90～110μm为宜。
根据本发明的第二方面，本发明提供了上述左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，该方法操作简单，不需要特殊设备，适合工业化生产。
上述左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，采用以下步骤制得：
1)将成膜材料溶于水中形成均质粘稠液，然后加入增塑剂并混匀形成物料I；
2)将左旋奥拉西坦和填充剂混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌60-150min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于55～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
根据本发明的一个实施方案，
一种左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将35-60份麦芽糖糊精溶于水中形成均质粘稠液，然后加入5-15份枸橼酸三乙酯并混匀形成物料I；
2)将1-10份左旋奥拉西坦、20-30份低取代羟丙基纤维素和1-3份矫味剂混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌60-120min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于75～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
步骤1)和步骤2)中水的用量由本领域普通技术人员根据实际需要确定。
上述步骤3)中搅拌速率为500r/min～900r/min，搅拌时间优选60min～100min。
上述矫味剂选自木糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或几种组合。
上述步骤4)中切割为根据所需形状和大小进行切割。
根据本发明的第三方面，本发明提供了一种奥拉西坦口腔速溶膜剂。
一种奥拉西坦口腔速溶膜剂，由包括5-20份奥拉西坦、32-80份成膜材料、5-30份填充剂、5-25份增塑剂和1-3份矫味剂在内的原料制得。
本发明所述份数除特殊说明外，均为重量份。
根据本发明的一个实施方案，上述成膜材料选自麦芽糊精、海藻酸钠、果胶、丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯或支链淀粉中的一种或几种组合。
根据本发明的一个实施方案，上述增塑剂选自丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合。
根据本发明的一个实施方案，上述填充剂选自微晶纤维素、低取代麦芽糊精、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。
根据本发明的一个实施方案，上述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、阿斯巴甜、香精中的一种。
发明人在研发过程中发现，成膜材料的选择对于奥拉西坦口腔膜剂的 成功制备至关重要，选择不恰当会出现成膜性差、外观不好、崩解时间长等诸多问题。同时发明人还发现，增塑剂与成膜材料的选择对于奥拉西坦口腔速溶膜剂的成功制备有较大影响，控制不好就容易出现质软、成膜性能差、难以脱模等问题。
根据本发明的一个实施方案，上述奥拉西坦口腔速溶膜剂，由包括5-20份奥拉西坦、40-70份麦芽糊精、15-30份填充剂、1-3份矫味剂和5-20份邻苯二甲酸二丁酯在内的原料制得。
为了解决奥拉西坦口腔速溶膜剂制备过程中容易出现膜剂外观均匀度差、口服时砂砾感明显、膜剂易卷曲以及崩解时间不稳定等技术问题，根据本发明的一个实施方案，上述奥拉西坦口腔速溶膜剂，由包括5-10份奥拉西坦、50-65份麦芽糊精、15-25份预胶化淀粉、1-3份木糖醇和10-20份邻苯二甲酸二丁酯在内的原料制得。
兼顾口腔速溶膜剂的崩解时间以及患者适应性，上述奥拉西坦口腔速溶膜剂的厚度以95～110μm为宜。
根据本发明的第四方面，本发明提供了上述奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，该方法操作简单，不需要特殊设备，适合工业化生产。
根据本发明的一个实施方案，
一种奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，采用如下步骤：
1)将50-65份麦芽糊精溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入10-20份邻苯二甲酸二丁酯并混匀形成物料I；
2)将5-20份奥拉西坦、15-25份预胶化淀粉和1-3份木糖醇混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，搅拌50-120min，形成奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于85～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得奥拉西坦口腔速溶膜剂。
步骤1)和步骤2)中水的用量由本领域普通技术人员根据实际需要确定。
上述步骤3)中搅拌速率为500r/min～900r/min。
上述步骤4)中切割为根据所需形状和大小进行切割。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂/奥拉西坦口腔速溶膜剂在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便。
2、本发明左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂/奥拉西坦口腔速溶膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。
3、本发明左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂/奥拉西坦口腔速溶膜剂在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的老人，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。
4、本发明以兼顾口腔速溶膜剂的成膜性能、外观和崩解时间，精心选择特定用量的麦芽糖糊精作为成膜材料，使制得的口腔速溶膜剂厚度适中、机械性能良好且崩解时间较短。
5、本发明以特定的成膜材料与特定种类与用量的增塑剂结合，从而有效的解决了膜剂相互粘连，质软等技术问题，实现了使制得的口腔速溶膜 剂脱模性能好，硬度适中，机械性能高，崩解时间短，既不会出现硬度过大易于断裂或者增加崩解时间，也不至于口腔速溶膜剂过于柔软，而延伸导致剂量不准。
6、本发明以特定的处方制备左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂/奥拉西坦口腔速溶膜剂，有效的克服了膜剂外观均匀度差、口服时砂砾感明显、膜剂易卷曲以及崩解时间不稳定等技术问题，制备得到的左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂/奥拉西坦口腔速溶膜剂更适合临床需要。
7、本发明制备方法简单，工艺成本低，适合大规模生产。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
本发明所用原料与试剂均为市售产品。其中奥拉西坦原料(含量99.8％，重庆东泽医药科技发展有限公司提供，批号为：20150612)；左旋奥拉西坦原料(含量99.8％，重庆东泽医药科技发展有限公司提供，批号为：20150607)；羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏化学公司，规格E5)；麦芽糊精(德清三富食品有限公司，葡萄糖(DE)值15％～20％)；聚乙二醇(PEG)400(湖南华日制药有限公司)；甘油、无水乙醇(湖南尔康制药股份有限公司)；枸橼酸三乙酯(TEC，蚌埠丰原医药科技发展有限公司)；低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、预胶化淀粉(安徽山河 药用辅料股份有限公司)；微晶纤维素(MCC，德国JRS公司，规格VIVAPUR 101)；安赛蜜(维多公司)；木糖醇(山东福田科技集团有限司)；乙腈、甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。实施例中n为测定的口腔速溶膜剂枚数。
实施例1
1)将50份麦芽糖糊精溶于水中形成均质粘稠液，然后加入12份枸橼酸三乙酯并混匀形成物料I；
2)将8份左旋奥拉西坦、29份低取代羟丙基纤维素和1份阿巴斯甜混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～600r/min的速度搅拌60-100min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于90～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
实施例2
1)将55份羟丙基纤维素溶于水中形成均质粘稠液，然后加入15份邻苯二甲酸二丁酯并混匀形成物料I；
2)将12份左旋奥拉西坦、18份预胶化淀粉混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～900r/min的速度搅拌50-80min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于85～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
对比例1
1)将50份海藻酸钠溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入12份枸橼酸三乙酯并混匀形成物料I；
2)将8份左旋奥拉西坦、29份低取代羟丙基纤维素和1份阿巴斯甜混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～600r/min的速度搅拌60-100min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于65～75℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
实施例3
1)将60g麦芽糖糊精溶于水中形成均质粘稠液，然后加入20g枸橼酸三乙酯并混匀形成物料I；
2)将15g左旋奥拉西坦、30g低取代羟丙基纤维素混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～600r/min的速度搅拌80-100min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于90～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
实施例4
1)将65g羟丙基纤维素溶于水中形成均质粘稠液，然后加入20g邻苯二甲酸二丁酯并混匀形成物料I；
2)将20g左旋奥拉西坦、25g预胶化淀粉混匀，用水进行分散形成物 料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～900r/min的速度搅拌70-80min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于85～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
对比实施例2
1)将60g麦芽糖糊精溶于水中形成均质粘稠液，然后加入20g三乙酸甘油酯并混匀形成物料I；
2)将15g左旋奥拉西坦、30g低取代羟丙基纤维素混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～600r/min的速度搅拌80-100min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于90～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
实施例5
1)将35g麦芽糖糊精溶于水中形成均质粘稠液，然后加入5g枸橼酸三乙酯并混匀形成物料I；
2)将1g左旋奥拉西坦、20g低取代羟丙基纤维素混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～600r/min的速度搅拌70-90min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于 90～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
实施例6
1)将50g羟丙基纤维素溶于水中形成均质粘稠液，然后加入10g邻苯二甲酸二丁酯并混匀形成物料I；
2)将1g左旋奥拉西坦、15g预胶化淀粉混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～700r/min的速度搅拌70-80min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于85～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
对比实施例3
1)将50g羟丙基纤维素溶于水中形成均质粘稠液，然后加入10g邻苯二甲酸二丁酯并混匀形成物料I；
2)将1g左旋奥拉西坦、15g微晶纤维素混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～700r/min的速度搅拌70-80min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于85～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。
实施例7
1)将80份麦芽糖糊精溶于水中形成均质粘稠液，然后加入30份枸PEG400并混匀形成物料I；
2)将20份奥拉西坦、30份低取代羟丙基纤维素和5份木糖醇混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～600r/min的速度搅拌100-150min，形成奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于90～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得奥拉西坦口腔速溶膜剂。
实施例8
1)将30份羟丙基纤维素溶于水中形成均质粘稠液，然后加入5份邻苯二甲酸二丁酯并混匀形成物料I；
2)将1份奥拉西坦、5份预胶化淀粉混匀，用水进行分散形成物料II；
3)将物料II与物料I混合，以500r/min～800r/min的速度搅拌60-80min，形成奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；
4)将步骤3)制得的奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于95～100℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得奥拉西坦口腔速溶膜剂。
性能评价
将实施例1-8和对比例1-3制得的膜剂进行性能评价，包括外观、厚度、崩解时间、韧性等指标。
将上述膜剂放入有25ml水的50ml烧杯中，37℃恒温水浴，磁力搅拌，转速100r/min，用夹子将测试膜放入水中，记录膜剂的溶解时间。膜剂均随机裁剪成5块2×3㎝2尺寸，测试五次的平均崩解时间作为崩解时间。
结果如下表：
将实施例1-8和对比例1-3制得的膜剂进行体外溶出度试验，结果显示：实施例1-8的口腔速溶膜剂在10s内即开始崩解，释药迅速，5min内溶出超过85％，10min基本溶出完全；对比例1-3制得的口腔速溶膜剂10s内即开始崩解，释药迅速，5min内溶出超过70％，10min内溶出超过90％，20min基本溶出完全；
对比例1考察成膜材料对口腔速溶膜剂的影响(参照实施例1)，试验显示海藻酸钠作为成膜材料时，制备的口腔速溶膜剂的崩解时间明显偏大，溶出度比麦芽糖糊精或羟丙基纤维素作为成膜材料的口腔速溶膜剂稍慢。发明人还用其他成膜材料(果胶、丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、支链淀粉或聚维酮-乙酸乙烯)参照对比例1进行试验，结果显示丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠和支链淀粉作为成膜材料制得的口腔速溶膜剂成膜性和外观较好，但其崩解时间较长；果胶或聚维酮-乙酸乙烯制得的口腔速溶膜剂机械性能较差，且脱模性能比不及麦芽糖糊精或羟丙基纤维素制得的口腔速 溶膜剂。
对比例2考察增塑剂对口腔速溶膜剂的影响(参照实施例3)，试验显示三乙酸甘油酯作为增塑剂时，制备的口腔速溶膜剂的品质的柔软程度与制备过程的脱模性比邻苯二甲酸二丁酯或枸橼酸三乙酯作为增塑剂的口腔速溶膜剂差。发明人还用其他增塑剂(丙二醇、甘油、PEG400和PEG600)参照对比例3进行试验，结果显示在麦芽糖糊精为成膜材料时，丙二醇、甘油、PEG400和PEG600作为增塑剂制得的口腔速溶膜剂崩解时间相差不大，但是成膜性较差(与实施例3比较)。
综上，本发明口腔速溶膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。