含ω‑3脂肪酸酯和他汀类的口服给药复合制剂的制作方法

本发明涉及含有ω-3脂肪酸酯和他汀类的复合制剂。

背景技术：

ω-3脂肪酸酯在降低血清甘油三酯(TG)水平、收缩和舒张血压和脉率以及凝血因子VII-磷脂复合物的活性中起作用，且没有任何副作用。

已知他汀类药物将冠心病(CHD)的风险降低至其原始水平的约三分之一，但是它们对TG和血清高密度脂蛋白(HDL)只具有有限的作用。

因此，含有HMG-CoA还原酶抑制剂和ω-3脂肪酸酯的复合制剂的优点在于，它们可以同时有效降低需要控制甘油三酯水平的高胆固醇血症患者血液中的胆固醇和甘油三酯水平。对此，对制备含有两种药物的复合制剂已经进行了各种尝试。

例如，韩国专利申请公开号10-2012-0109950(文献1)描述了含有ω-3脂肪酸酯和HMG-CoA还原酶抑制剂的口服复合组合物及其方法，另外，2)韩国专利申请公开号10-2013-0104059(文献2)公开了一种药物复合制剂，其含有ω-3脂肪酸内层、水性聚合物中间层，以及HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的外层。

此外，美国专利申请公开第2013-0115281号(文献3)公开了多相软明胶制剂，其中包含含有预处理他汀类化合物的固体剂型的软明胶制剂和含有ω-3脂肪酸酯的软明胶制剂互相附着。

然而，文献1和2中公开的发明涉及的制剂中他汀类均匀地包覆在含有ω-3的外层上。因此，与普通片剂相比，这些制剂具有非常大的表面积，因此，这些制剂可因为与外部环境(如水分、低pH等)相互作用而导致稳定性和内容物降低并造成杂质增加。因此，控制他汀类的溶出模式是非常困难的，并且很可能在维持均匀含量方面存在问题。

在文献3中所公开的发明情况中，其也是他汀类可与外部水分相互作用的制剂，从而引起稳定性和含量降低以及杂质增加的问题。

在这种情况下，本发明人努力开发其中混合了他汀类和ω-3的复合制剂，结果，他们开发了可以克服上述发明缺点的制剂，从而完成了本发明。

公开内容

技术问题

本发明的一个目的是提供一种含有ω-3脂肪酸酯和他汀类的复合制剂，其具有优异的稳定性，可抑制杂质的增加，并且能防止他汀类药物含量的下降。

本发明的另一个目的是提供一种含有ω-3脂肪酸酯和他汀类的复合制剂，其具有优异的崩解速率和溶出率。

技术方案

一方面，本发明提供了一种用于口服给药的复合制剂，包括：

含有ω-3脂肪酸酯的胶囊；和

含有他汀类的片剂，其包封于所述胶囊内。

在上述复合制剂中，含有他汀类的片剂还可以含有崩解剂，含有他汀类的片剂可以是用薄膜包衣基质包覆的片剂。

在一个示例性实施方案中，所述胶囊的壳可以由至少一种选自以下的组分组成：阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、印度胶、瓜尔胶、槐豆胶、塔拉胶、魔芋胶、藻胶、琼脂、卡拉胶、果胶、甘露聚糖、甘油、明胶和黄原胶。

在另一个示例性实施方案中，所述制剂可以是用于口服给药的复合制剂，其中在普通桨法的条件下，复合制剂所包含的他汀类于30分钟-1小时内的溶出量相对于所述复合制剂的总重量为70wt％-85wt％；或在篮法的条件下，复合制剂所包含的他汀类于30分钟-1小时内的溶出量相对于所述复合制剂的总重量为70wt％-85wt％。

本发明的有益效果

本发明的口服给药复合制剂包括含有ω-3脂肪酸酯的胶囊和包含包封在该胶囊中的含有他汀类的片剂，并且含有他汀类的片剂完全与外部环境(例如水、低pH等)隔离。因此，本发明的口服给药复合制剂具有表现出高稳定性、优异的崩解速率及溶出率的优点。

此外，尽管含有他汀类药物的片剂被包封在胶囊中，本发明口服给药复合制剂依然表现出高崩解和溶解速率。此外，本发明的用于口服给药的复合制剂在合适的时间范围内崩解和溶出，因此他汀类可以避免暴露于胃酸。

另外，由于胶囊的壳是透明的，所以包含在其中的他汀的片剂从外部用肉眼是可见的，因此，本发明的复合制剂通过使顾客信赖而具有心理和广告效应等等。

简要附图说明

图1图解说明本发明口服给药复合制剂的优异溶出率。

图2图解说明了本发明实施例1制备的口服给药复合制剂的图像。

最佳实施方式

下文中将对本发明进行详细描述。

本发明涉及一种口服给药复合制剂，其包括含有ω-3脂肪酸酯的胶囊；和包封在该胶囊中的含有他汀类的片剂，并且在示例性实施方案中，所述复合制剂可以是药物复合制剂。

如本文所用，术语“胶囊”是指通过将药剂或药物填充到胶囊中或通过在胶囊中形成包囊作用而制备的物质，术语“片剂”是指在添加添加剂之后将药剂或药物压缩成特定形状而制备的物质。

ω-3脂肪酸酯可以在降低血清甘油三酯(TG)水平、降低收缩和舒张血压和脉率以及降低凝血因子VII-磷脂复合物的活性中起作用，在人体内几乎没有副作用。

如本文所用，术语“ω-3脂肪酸”包括所有被称为ω-3不饱和脂肪酸、ω-3高度不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸(PUFA)的那些，还包括二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、花生四烯酸(ARA)、二十二碳五烯酸、α-亚麻酸、其混合物等。在一个示例性实施方案中，ω-3脂肪酸可以是ω-3脂肪酸烷基酯。

他汀类可以通过抑制HMG-CoA还原酶(其控制体内的胆固醇生成速率)延迟胆固醇产生或者通过提高肝脏去除已经存在于血液中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的能力来降低血液中的胆固醇水平。也就是说，他汀类的主要作用是降低LDL胆固醇水平。

已知他汀类药物将冠心病(CHD)的风险降低至其原始水平的约三分之一，但是它们对TG和血清高密度脂蛋白(HDL)仅具有有限的作用。

高胆固醇血症和组合血脂异常的患者LDL和TG水平上升，因此显而易见的是，当LDL和TG水平都高时，联合施用ω-3脂肪酸酯和他汀类可以是有效的。

因此，联合ω-3脂肪酸酯和他汀类的口服给药复合制剂不仅被预期能够提供如上所述的优异效果，而且期待其解决患者需要服用两种不同药物的不便，因此具有改善药物依从性的优点。

然而，包含两种或多种活性成分的复合制剂可能具有这样的问题：两种或多种药物可以彼此反应，并且部分成分的溶出、崩解等可能成为其它成分的问题，因此将有待在体内应用的这些成分制成制剂对于本领域普通技术人员而言并不容易。

例如，在复合制剂中，其中包含ω-3脂肪酸酯的制剂存在于复合制剂的核心部分附近，而他汀类则被设置在核心部分的表面，在施用于人体时，需要将所需的他汀类涂覆在核心部分的表面，因此与一般片剂相比，产生了非常大的表面积。

在本领域，众所周知由于外部环境(水分、由于含CO₂的空气引起的低pH等)造成他汀类的不稳定性。由于外部环境的因素，当他汀类与空气接触的面积变大时，可能出现诸如稳定性及他汀类含量降低、杂质增加等问题。由于上述的问题，在没有相应权威机构批准的情况下不能进入商业市场的药物可能面临这样的问题，即它们不能在工业上适用。

另外，在上述制剂中，当他汀类被设置在核心部分的表面时，极难控制溶出模式，并且很有可能在含量的均一性方面出现问题。因此，本领域普通技术人员的许多试验和错误对于完成这种制剂是不可避免的，因此增加了其开发的成本。

此外，可以考虑多相软明胶制剂，例如互相附着的软明胶制剂(包括含有他汀类的固体制剂)和软明胶制剂(含有ω-3脂肪酸酯)。

即使在这种情况下，他汀类仍然处于与外部水分和空气相互作用的相同条件下，因此不能解决他汀类稳定性及含量降低以及增加杂质的问题。

在本发明的复合制剂中，制剂所具有的结构为：含有他汀类的片剂被包封(掺入到内部)含有ω-3脂肪酸酯的胶囊中。由于片剂被包封在胶囊的内部，且外部水分和空气不能通过具有亲脂特性的含ω-3脂肪酸酯胶囊层，因此原则上阻隔了片剂中所含的他汀类与诸如水分、空气等外部环境的接触，因此，他汀类可具有长期的稳定性。

在本发明的示例性实施方案中，复合制剂包括含有ω-3脂肪酸酯的胶囊；以及包含封装在该胶囊中的他汀类(例如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)的片剂，其长期处于各种温度和湿度条件下。结果发现，复合制剂中所含的他汀类含量没有变化，因此证实了复合制剂的优异稳定性。

在另一个示例性实施方案中，复合制剂包括含有ω-3脂肪酸酯的胶囊；以及包含封装在胶囊中的他汀类(例如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)的片剂，将其进行溶出试验，结果发现该胶囊在30分钟内完全崩解。

另外，当将所述复合制剂进行溶出试验(篮法或普通桨法)时，发现相对于复合制剂的总重量约70wt％至约85wt％量的他汀类于30分钟至1小时内溶出。在一个示例性实施方案中，在溶出试验期间，相对于复合制剂的总重量约70wt％至约85wt％量的他汀类，在50rpm至150rpm的条件下，于30分钟至1小时内溶出。

也就是说，由于复合制剂在合适的时间范围内崩解和/或溶出，因此可以防止由于极其快速的崩解和/或溶出而将他汀类暴露于胃酸。

此外，本发明口服给药复合制剂的结构对于ω-3脂肪酸酯和他汀类(即活性成分)的体内作用没有任何负作用，并且显示出其效果。

在一个示例性实施方案中，优选地，本发明口服给药复合制剂中的ω-3脂肪酸酯的含量相对于口服复合制剂总重量，为30wt％至80wt％。

当ω-3脂肪酸酯的含量相对于用于口服给药复合制剂的总重量小于30wt％时，存在治疗效果不足的缺点。相反，当ω-3脂肪酸酯的含量相对于用于口服给药复合制剂的总重量高于80wt％时，所制备的软胶囊尺寸将增大，从而降低药物依从性。

在本发明的一个示例性实施方案中，本发明口服给药复合制剂中他汀类的含量相对于口服给药复合制剂的总重量优选为0.5wt％至10wt％。

当他汀类药物的含量相对于口服给药复合制剂的总重量小于0.5wt％时，存在治疗效果不足的缺点。相反，当他汀类的含量相对于口服给药复合制剂的总重量高于10wt％时，由于药物的过量，可能发生副作用。

本发明的口服给药复合制剂中所含的他汀类选自以下的至少一种：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及其药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明所属领域的常规方法制备的盐，并且制备药学上可接受的盐的方法是本领域普通技术人员已知的技术。

具体地，所述药学上可接受的盐可包括衍生自以下无机酸和有机酸的药学上或生理学上可接受的盐，但药学上可接受的盐不限于此。

合适的酸的例子可以包括：盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。

由合适的碱衍生的盐可包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如镁)的盐。

本发明的含他汀类的片剂可以是用薄膜包衣基质包覆的薄膜包衣片的形式，所述薄膜包衣基质可以包括选自下组的至少一种：羟丙基纤维素、羟丙基纤维素甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙酸乙烯酯。在一个示例性的实施方案中，要使用的膜包衣基质可以包括欧巴代(Opadry)，其包括白、粉、绿、桔、蓝、黄、棕等。

如上所述，在制备包含他汀类和ω-3脂肪酸酯的口服给药复合制剂时，两种药物之间的相互作用可能引起问题。因此，本发明口服给药复合制剂的结构为：含有他汀类的片剂被封入含有ω-3脂肪酸酯的胶囊中，因此，可以阻断两种药物之间的相互作用。

含有他汀类药物的口服给药复合制剂可包括药学上可接受的赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解促进剂、润滑剂、薄膜包衣剂、薄膜包衣基质、肠溶膜包衣基质、软胶囊基质、软胶囊悬浮剂等。

特别地，所述崩解剂可以包括选自下组的至少一种：羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、琼脂粉、甲基纤维素、膨润土、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、柠檬酸钙、月桂基硫酸钠、无水硅酸、葡聚糖、离子交换树脂、聚乙酸乙烯酯、甲醛、酪蛋白、直链淀粉、瓜尔胶、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、凝胶化淀粉、阿拉伯树胶、支链淀粉、果胶、聚磷酸钠、乙基纤维素、白糖、硅酸镁铝、D-山梨醇、交聚维酮、DST，交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠。在一个示例性实施方案中，所述崩解剂优选选自以下的至少一种：交聚维酮、DST、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠。

为了提高本发明的口服给药复合制剂的崩解速度，可以过量使用崩解剂。过量是指相对于含有他汀类药片的总重量超过20wt％的量。

通常，当使用过量的崩解剂时，片剂可能以更快的速率溶解，并且存在可能吸入空气中的水分从而影响片剂稳定性的可能性。然而，在本发明的口服给药复合制剂的情况下，含有他汀类的片剂被包封在含有ω-3脂肪酸酯的胶囊中，因此即使使用过量的崩解剂，片剂的稳定性不会受到影响，因为复合制剂完全阻止了水分。

在本发明的口服给药复合制剂中，其中含有ω-3脂肪酸酯的胶囊的壳或壳膜可以包含或由至少一种选自下组的组分构成：阿拉伯胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、印度胶、瓜尔胶、槐豆胶、塔拉胶、魔芋胶、海藻胶、琼脂、角叉菜胶、果胶、甘露聚糖、甘油、明胶和黄原胶。在一个示例性实施方案中，所述的壳可以是浓缩甘油或明胶(例如，)。

关于胶囊的壳，可以在常规技术的水平上确定组分的种类及其量，使得包含在胶囊壳内部的药物例如ω-3脂肪酸酯可以以适当的速度范围分解和溶解。

本发明详述

在下文中，将参考以下实施例对本发明进行更详细的描述。然而，这些实施例仅用于说明的目的，而本发明不受这些实施例的限制。

实施例1.本发明口服给药复合制剂的制备1

<含有阿托伐他汀的薄膜包衣片的制备>

根据下表1所述的组成，将阿托伐他汀钙、微晶纤维素、水合乳糖和碳酸钙在混合器中混合，与粘合溶液(聚山梨醇酯80，羟丙基纤维素)混合，在速度混合制粒机中制粒，在50℃下搅拌8小时，在研磨制粒机中研磨，通过向其中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，经后混合处理，并使用旋转压片机压片。然后，将聚乙酸乙烯酯(PVA)和水混合以制备包衣溶液，并将片剂用包衣溶液包覆，并干燥以制备含有阿托伐他汀的薄膜包衣片剂。

<包含阿托伐他汀的薄膜包衣片剂的包封和软胶囊的形成>

然后，通过软胶囊薄膜制造机采用角叉菜胶和浓缩甘油制备软胶囊壳，并且将含有阿托伐他汀的薄膜包衣片剂包封在胶囊中，注入ω-3脂肪酸酯，并使用软明胶封装机封闭。

[表1]

实施例2.本发明口服给药复合制剂的制备2

采用实施例1相同的方式进行制备，区别在于用6mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)代替表1的片剂包衣部分中的聚乙酸乙烯酯。

实施例3.本发明口服给药复合制剂的制备3

根据下表2所述的组成，将阿托伐他汀钙、微晶纤维素、水合乳糖、碳酸钙和交联羧甲基纤维素钠(7.5mg)在混合器中混合，与粘合溶液(聚山梨醇酯80，羟丙基纤维素)混合，在速度混合制粒机中制粒，在50℃下干燥8小时，在研磨制粒机中研磨，通过向其中加入交联羧甲基纤维素钠(7.5mg)和硬脂酸镁，经后混合处理，并使用旋转压片机压片。然后，将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和水混合以制备包衣溶液，将片剂用包衣溶液包覆，并干燥以制备含有阿托伐他汀的薄膜包衣片剂。随后，以与实施例1相同的方式进行包含阿托伐他汀的薄膜包衣片剂的包封以及软胶囊形成处理。

[表2]

实施例4.本发明口服给药复合制剂的制备4

采用与实施例3相同的方式进行制备，区别在于将表2中含有他汀类的片剂部分中的水合乳糖的量减少至36.5mg，并将交联羧甲基纤维素钠的量增加至30mg。将交联羧甲基纤维素钠分成两部分，并分别在混合前和混合后加入。

实施例5.本发明口服给药复合制剂的制备5

采用与实施例4相同的方式进行制备，区别在于在混合阿托伐他汀和赋形剂的过程中进一步加入15mg崩解剂(DST)并将水合乳糖的量减少至21.5mg。

实施例6.本发明口服给药复合制剂的制备6

<含有阿托伐他汀的包衣片的制备>

根据下表3所述的组成，将阿托伐他汀钙、碳酸钙、预胶化淀粉和微晶纤维素在混合器中混合，与粘合溶液(聚山梨酯80、羟丙基纤维素)混合，在速度混合制粒机中制粒，在50℃下干燥8小时，在研磨制粒机中研磨，通过添加交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和胶体二氧化硅进行后混合处理，并使用旋转压片机压片。然后，将白(OY-C-7000A)和水混合以制备包衣溶液，将片剂用包衣溶液包覆，并干燥以制备含有阿托伐他汀的薄膜包衣片剂。

<包含阿托伐他汀的包衣片剂的包封和胶囊的形成>

然后，通过软胶囊薄膜制造机采用明胶和浓缩甘油制备软胶囊壳，并且将含有阿托伐他汀的薄膜包衣片剂包封在胶囊中，注入ω-3脂肪酸乙基酯90，并使用软明胶封装机封闭。

[表3]

实施例7.本发明口服给药复合制剂的制备7

<含有瑞舒伐他汀的包衣片的制备>

根据下表4中所述的组成，将瑞舒伐他汀钙和无水磷酸氢钙在混合器中混合，与微晶纤维素、水合乳糖和交联聚维酮混合，通过添加硬脂酸镁(从棕榈油中提取)经后混合处理，并使用旋转压片机压片。然后，混合粉(03F640026)、乙醇和水以制备包衣溶液，并将片剂用包衣溶液包覆并干燥以制备含有瑞舒伐他汀的片剂。

<包含瑞舒伐他汀的包衣片剂的包封和胶囊的形成>

然后，通过软胶囊薄膜制造机采用明胶和浓缩甘油制备软胶囊壳，并且将含有瑞舒伐他汀的薄膜包衣片剂包封在胶囊中，注入ω-3脂肪酸乙基酯90，并使用软明胶封装机封闭。

[表4]

对比实施例1.含有阿托伐他汀的薄膜包衣片剂的制备

根据含有他汀类的片剂部分和片剂包衣部分的配方(省略包含阿托伐他汀的包衣片剂的包封和胶囊的形成)制备阿托伐他汀薄膜包衣片剂。

对比实施例2.复合制剂的制备，其中含有他汀类的素片包封在含有ω-3脂肪酸酯的药物制剂内

采用与表1中所述实施例1相同的方式制备复合制剂，区别在于省略了实施例1中的薄膜包衣方法(不含片剂包衣部分)。

对比实施例3.市售阿托伐他汀单一药物片剂

从商业市场购买含有阿托伐他汀钙作为活性成分的市售片剂(立普妥辉瑞(韩国)制药有限公司(Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.))并用作对比实施例3。

对比实施例4.复合制剂的制备，其中将无崩解剂的含他汀类片剂包封在含有ω-3脂肪酸酯的药物制剂内

采用与实施例2相同的方式制备复合制剂，区别在于所述制剂中不包含交联羧甲基纤维素钠，并且水合乳糖的含量增加至66.5mg。

对比实施例5.含有瑞舒伐他汀的薄膜包衣片剂的制备

根据含有他汀类的片剂部分和片剂包衣部分的配方(省略含有瑞舒伐他汀的包衣片剂的包封和胶囊的形成)制备含有瑞舒伐他汀的包衣片剂。

实验实施例1.稳定性试验(加速试验)

将实施例1和2以及对比例1和2中制备的样品在40±2℃和75±5％相对湿度(RH)的条件下储存，并且在0、1、2、3和6个月后计算各样品中的阿托伐他汀钙的量。结果示于下表5中。对比实施例1和2的样品在储存期经过两个月时显示阿托伐他汀钙的量显着降低，而来自实施例1和2的样品甚至在储存6个月后也显示阿托伐他汀钙的量几乎没有变化。也就是说，实施例1和2中制备的复合制剂即使在长期储存后仍显示出优异的稳定性。

[表5]

实验实施例2.稳定性试验(长期试验)

将在实施例1和2以及对比实施例1和2中制备的样品在25±2℃和60±5％RH的条件下储存，并且在0、2、4、6、8、12和18个月后计算每个样品中的阿托伐他汀钙的量。结果示于下表6中。对比实施例1和2的样品在过了4个月储存期时显示阿托伐他汀钙的量显着降低，而来自实施例1和2的样品甚至在储存6个月后也显示阿托伐他汀钙的量几乎没有变化。也就是说，实施例1和2中制备的复合制剂即使在长期储存后仍显示出优异的稳定性。

[表6]

实验实施例3.稳定性试验(长期试验)

将在实施例3和对比实施例3中制备的样品在室温(20±2℃)和60±5％RH的条件下储存，并计算0、1和3个月后各样品中的阿托伐他汀钙的量。结果示于下表7中。包含在实施例3软胶囊中的含有阿托伐他汀的片剂与对比实施例3中含有阿托伐他汀的单一片剂相比显示出类似的稳定性。

[表7]

实验实施例4.稳定性试验(长期试验)

将实施例3和对比实施例3中制备的样品在45±2℃和75±5％RH的条件下储存，并计算0、1和3个月后各样品中阿托伐他汀钙的量。结果示于下表8中。包含在实施例3的软胶囊中的含有阿托伐他汀的片剂与对比实施例3含有阿托伐他汀的单一片剂相比显示出类似的稳定性。

[表8]

实验实施例5.稳定性试验(长期试验)

将在实施例7和对比实施例5中制备的样品在室温(20±2℃)和60±5％RH的条件下储存，并计算0、1和3个月后各样品中的瑞舒伐他汀钙的量。结果示于下表9中。包含在实施例7的软胶囊中的含有瑞舒伐他汀的片剂与对比实施例5中含有阿托伐他汀的单一片剂相比显示出类似的稳定性。

[表9]

实验实施例6.稳定性试验(长期试验)

将实施例7和对比实施例5中制备的样品在45±2℃和75±5％RH的条件下储存，并计算0、1和3个月后各样品中瑞舒伐他汀钙的量。结果示于下表10中。包含在实施例7的软胶囊中的含有瑞舒伐他汀的片剂与对比实施例5中含有阿托伐他汀的单一片剂相比显示出类似的稳定性。

[表10]

实验实施例7.溶出试验(1)

根据韩国药典的第二溶解试验方法(普通桨方法)，在以下试验条件下测定实施例3、4和5以及对比实施例3和4中制备的样品中阿托伐他汀钙的溶出率。结果如图1所示。

溶出条件：

1.溶出溶液：水

2.溶出溶液体积：900mL

RPM：50rpm

实验实施例8.崩解试验(1)

基于韩国药典一般试验方法中的崩解试验，在37℃的水溶液(pH1.2)中测量实施例1和7中制备的复合制剂和对比实施例1和5中制备的片剂的崩解时间。

结果，实施例1和7中制备的复合制剂和对比实施例1和5中制备的片剂在约30分钟内完全崩解。也就是说，尽管含有他汀类的片剂被包封在复合制剂的内部，实施例的胶囊在30分钟内完全崩解，然后将ω-3脂肪酸酯排出到外部，从而证实它们优异的崩解性。

实验实施例9.溶出试验(2)

根据韩国药典溶出方法的第一方法(篮法)和第二方法(普通桨法)，在下述试验条件下测量实施例1(阿托伐他汀钙)和实施例7(瑞舒伐他汀钙)中所制备样品的溶出率。

结果，当根据第一方法(篮法)在150rpm下进行实验时，实施例1和7中制备的复合制剂在1小时内均显示具有约70wt％至85wt％的他汀类溶解量(基于复合制剂的总重量)。另外，当根据第二方法(普通桨法)在100rpm下进行实验时，实施例1和7中制备的复合制剂在1小时内均显示具有约70wt％至85wt％的他汀类溶解量(基于复合制剂的总重量)。