本发明涉及糖尿病用药技术领域，特别涉及一种含吡格列酮的降糖组合物及其制备方法。
背景技术：
随着我国人民生活水平的提高、生活行为方式的变化以及社会老龄化程度的提高，糖尿病的患病率正在呈快速上升趋势，糖尿病是最常见的慢性病之一，其中2型糖尿病的发病率较多，2型糖尿病是指患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。糖尿病临床主要表现为高血糖为，常见症状有多饮、多尿、多食以及消瘦等，若得不到有效的治疗，持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是对眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭，严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症、酮症酸中毒和高渗昏迷，给患者的生理和心理都造成极大的危害。如:胰岛素绝对或相对分泌不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。我国是糖尿病高发的国家之一，全国糖尿病患者约1亿，由于糖尿病易继发高血压、动脉粥样硬化、肾和视网膜微血管病变等实质性器官的并发症，因此它已成为严重危害社会和家庭的一种流行性非传染病。因此如何降低血糖、控制并缓解糖尿病引起的各种症状是现代人们最为关注的问题之一。
目前，对2型糖尿病的治疗主要采用西药口服，但这些药物最突出的不良反应就是低血糖，并可能诱发体重增加，使其临床应用受限，对肾、肝、脾等器官带来副作用，当前治疗的中药制剂也存在诸多弊端，治疗效果不明显，加之糖尿病发病率在世界范围内节节攀升，现有治疗药物将无法满足未来市场需求，我们必须以提高制剂稳定性和生物利用度为目的，加大创造性的控制2型糖尿病的快 速发展。因此，针对疾病形成机制，寻找并研发出更安全有效的新型药物来预防和控制2型糖尿病的病情发展具有非常重大的临床意义。
技术实现要素：
本发明提供一种含吡格列酮的降糖组合物及其制备方法。
一种含吡格列酮的降糖组合物，所述组合物按重量组份计包含：吡格列酮0.05-0.15份、乙酰唑胺0.5-2.8份、维生素A1.2-3.4份、叶酸0.6-2.0份、苯甲酸0.5-1.5份、牛磺酸0.3-0.9份、安塞蜜0.8-1.4份、香菇多糖0.2-0.6份、维生素B12 0.7-1.0份、脯氨酸0.4-0.8份、柠檬酸钙0.6-1.2份、木糖醇0.2-0.8份、复合酶0.05-0.08份、硬脂酸镁0.9-2.5份、羧甲基淀粉钠2-6份、粘合剂5-40份。
进一步的，所述的粘合剂为高取代羟丙基纤维素，用高取代羟丙基纤维素作粘合剂，不仅可以使所制得的组合物的颗粒流动性和可压性均得到很大的改善，而且对产品的其它指标均无明显影响。
一种含吡格列酮的降糖组合物的制备方法为：
(1)将吡格列酮、乙酰唑胺、维生素、阿拉伯糖、叶酸、苯甲酸、牛磺酸、香菇多糖、维生素B12、脯氨酸、柠檬酸钙、木糖醇、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120-150目筛后备用；
(2)称取所述重量组份的高取代羟丙基纤维素，与3-5倍量的质量浓度为35-55％的乙醇溶液混合，其中乙醇在制备过程中通过加热手段消除，制得软材；
(3)称取所述重量组份的安塞蜜，用3-5倍量的40-45℃的纯净水化开，制得安赛蜜溶液，安赛蜜在空气中不吸湿，对热稳定，能耐225℃高温，使用时不与其它成分或添加剂发生反应，在体内不被代谢，不产生热量，适合糖尿病患者长期使用；
(4)按照所述重量组份分别称取(1)中制备的吡格列酮、乙酰唑胺、维生素、阿拉伯糖、叶酸、苯甲酸、牛磺酸、香菇多糖、维生素B12、脯氨酸、柠檬酸钙、木糖醇、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠药粉混合后制得药物混合粉，将药物混合粉加入到(2)制备的软材中，添加过程中使用机械搅拌得到混合药物稠膏， 给稠膏中加入(3)制备的安赛蜜溶液，并置于35-45℃烘箱内干燥，使其水分含量低于6％，粉碎后过60-80目筛，加入复合酶后包装封存，所述复合酶是将淀粉酶和聚糖酶按照2:1的重量比混合制得，其可以将肌体内的蛋白质和糖类进行有效的分解，促进肌体正常代谢，即制得一种含吡格列酮的降糖组合物。
进一步的，一种含吡格列酮的降糖组合物中加入辅料：稀释剂微晶纤维素35-60份，润湿剂滑石粉22-36份，崩解剂交联纤维素12-18份，通过制粒、干燥、整粒、筛分、填充、抛光、包装制成胶囊剂。
进一步的，一种含吡格列酮的降糖组合物中加入辅料：填充剂糊精38-72份，崩解剂交联聚乙烯比咯烷酮12-20份，润滑剂微粉硅胶18-26份，通过制粒、干燥、整粒、混合、压片、包装制成片剂。
本发明的有益效果体现在：吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出，可以改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍；乙酰唑胺与吡格列酮联合应用，可减少低血糖反应，能够减轻患者的感觉异常和胃肠道症状，还能缓冲电解质失衡，从而起到利尿的作用；阿拉伯糖、香菇多糖、木糖醇联合作用表现为：抑制水解双糖的酶可以抑制因摄入蔗糖而导致的血糖升高，同时使在小肠里没被分解的蔗糖在大肠里被微生物分解产生出大量的有机酸，这种有机酸对肝脏合成脂肪有抑制作用，再加上阿拉伯糖在小肠里对吸收蔗糖的抑制作用，从而减少体内新脂肪的产生，长期使用可以降低血糖；维生素A是机体一种有效的捕获活性氧的抗氧化剂，对于防止脂质过氧化，预防心血管疾病、肿瘤，有助于免疫系统功能正常；苯甲酸在人体和动物组织中可与蛋白质成分的甘氨酸结合而解毒，同时降低其他西药在肌体内的副作用；牛磺酸、维生素B12、脯氨酸、柠檬酸钙、叶酸联合作用补充人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质，同时提供机体细胞生长和繁殖所必需的物质，牛磺酸可与胰岛素受体结合，促进细胞摄取和利用葡萄糖，加速糖酵解，降低血糖浓度，维生素B12以辅酶的形式存在，可以增加叶酸的利用率，促进碳水组合物、脂肪和蛋白质的代谢，脯氨酸可以对体内所需蛋白质进行补充，柠檬酸钙溶解后能促进脂肪分解，保持身体酸碱平衡，叶酸帮助蛋白 质的代谢，也作为干酪乳杆菌及其它微生物的促进增殖因子而起作用。以上药物综合起效，主导作用为降糖利尿，针对患者体内产生胰岛素的能力未完全丧失，或者有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，患者体内的胰岛素是一种相对缺乏状态的糖尿病，同时促进肌体代谢，增强免疫功能，毒副作用小，使用方便，有很好的临床推广效果。
本发明组合物使用说明
适应症：2型糖尿病
用法用量：口服，每次0.25g，每日2次，一日最高剂量不能高于1.5g或遵医嘱。
注意事项：对本组合物或制剂成分过敏的患者禁用。严格按照使用说明的剂量进行服用，本品只有在患者体内分泌胰岛素的情况下才发挥抗高血糖的作用，因此，不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的患者。
附图说明
图1是本发明所述的一种含吡格列酮的降糖组合物的动物实验中四组大鼠实验前后的血糖平均含量对比图。
具体实施方式
实施例1：
一种含吡格列酮的降糖组合物，所述组合物按重量组份计包含：吡格列酮0.05份、乙酰唑胺0.5份、维生素A1.2份、叶酸0.6份、苯甲酸0.5份、牛磺酸0.3份、安塞蜜0.8份、香菇多糖0.2份、维生素B12 0.7份、脯氨酸0.4份、柠檬酸钙0.6份、木糖醇0.2份、复合酶0.05份、硬脂酸镁0.9份、羧甲基淀粉钠2份、粘合剂5份。
其中，所述的粘合剂为高取代羟丙基纤维素，用高取代羟丙基纤维素作粘合剂，不仅可以使所制得的组合物的颗粒流动性和可压性均得到很大的改善，而且对产品的其它指标均无明显影响。
一种含吡格列酮的降糖组合物的制备方法为：
(1)将吡格列酮、乙酰唑胺、维生素、阿拉伯糖、叶酸、苯甲酸、牛磺酸、香菇多糖、维生素B12、脯氨酸、柠檬酸钙、木糖醇、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛后备用；
(2)称取所述重量组份的高取代羟丙基纤维素，与3倍量的质量浓度为35％的乙醇溶液混合，其中乙醇在制备过程中通过加热手段消除，制得软材；
(3)称取所述重量组份的安塞蜜，用3倍量的40℃的纯净水化开，制得安赛蜜溶液，安赛蜜在空气中不吸湿，对热稳定，能耐225℃高温，使用时不与其它成分或添加剂发生反应，在体内不被代谢，不产生热量，适合糖尿病患者长期使用；
(4)按照所述重量组份分别称取(1)中制备的吡格列酮、乙酰唑胺、维生素、阿拉伯糖、叶酸、苯甲酸、牛磺酸、香菇多糖、维生素B12、脯氨酸、柠檬酸钙、木糖醇、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠药粉混合后制得药物混合粉，将药物混合粉加入到(2)制备的软材中，添加过程中使用机械搅拌得到混合药物稠膏，给稠膏中加入(3)制备的安赛蜜溶液，并置于35℃烘箱内干燥，使其水分含量低于6％，粉碎后过60目筛，加入复合酶后包装封存，所述复合酶是将淀粉酶和聚糖酶按照2:1的重量比混合制得，其可以将肌体内的蛋白质和糖类进行有效的分解，促进肌体正常代谢，即制得一种含吡格列酮的降糖组合物；
(5)给(4)制备的降糖组合物中加入辅料：稀释剂微晶纤维素35份，润湿剂滑石粉22份，崩解剂交联纤维素12份，通过制粒、干燥、整粒、筛分、填充、抛光、包装制成胶囊剂。
实施例2：
一种含吡格列酮的降糖组合物，所述组合物按重量组份计包含：吡格列酮0.10份、乙酰唑胺1.65份、维生素A2.3份、叶酸1.3份、苯甲酸1.0份、牛磺酸0.6份、安塞蜜1.1份、香菇多糖0.4份、维生素B12 0.85份、脯氨酸0.6份、柠檬酸钙0.9份、木糖醇0.5份、复合酶0.065份、硬脂酸镁1.7份、羧甲基淀粉钠4份、粘合剂22.5份。
其中，所述的粘合剂为高取代羟丙基纤维素，用高取代羟丙基纤维素作粘合剂，不仅可以使所制得的组合物的颗粒流动性和可压性均得到很大的改善，而且对产品的其它指标均无明显影响。
一种含吡格列酮的降糖组合物的制备方法为：
(1)将吡格列酮、乙酰唑胺、维生素、阿拉伯糖、叶酸、苯甲酸、牛磺酸、香菇多糖、维生素B12、脯氨酸、柠檬酸钙、木糖醇、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠分别粉碎，过135目筛后备用；
(2)称取所述重量组份的高取代羟丙基纤维素，与4倍量的质量浓度为45％的乙醇溶液混合，其中乙醇在制备过程中通过加热手段消除，制得软材；
(3)称取所述重量组份的安塞蜜，用4倍量的42.5℃的纯净水化开，制得安赛蜜溶液，安赛蜜在空气中不吸湿，对热稳定，能耐225℃高温，使用时不与其它成分或添加剂发生反应，在体内不被代谢，不产生热量，适合糖尿病患者长期使用；
(4)按照所述重量组份分别称取(1)中制备的吡格列酮、乙酰唑胺、维生素、阿拉伯糖、叶酸、苯甲酸、牛磺酸、香菇多糖、维生素B12、脯氨酸、柠檬酸钙、木糖醇、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠药粉混合后制得药物混合粉，将药物混合粉加入到(2)制备的软材中，添加过程中使用机械搅拌得到混合药物稠膏，给稠膏中加入(3)制备的安赛蜜溶液，并置于40℃烘箱内干燥，使其水分含量低于6％，粉碎后过70目筛，加入复合酶后包装封存，所述复合酶是将淀粉酶和聚糖酶按照2:1的重量比混合制得，其可以将肌体内的蛋白质和糖类进行有效的分解，促进肌体正常代谢，即制得一种含吡格列酮的降糖组合物；
(5)给(4)制备的降糖组合物中加入辅料：稀释剂微晶纤维素47.5份，润湿剂滑石粉29份，崩解剂交联纤维素15份，通过制粒、干燥、整粒、筛分、填充、抛光、包装制成胶囊剂。
实施例3：
一种含吡格列酮的降糖组合物，所述组合物按重量组份计包含：吡格列酮 0.15份、乙酰唑胺2.8份、维生素A3.4份、叶酸2.0份、苯甲酸1.5份、牛磺酸0.9份、安塞蜜1.4份、香菇多糖0.6份、维生素B12 1.0份、脯氨酸0.8份、柠檬酸钙1.2份、木糖醇0.8份、复合酶0.08份、硬脂酸镁2.5份、羧甲基淀粉钠6份、粘合剂40份。
其中，所述的粘合剂为高取代羟丙基纤维素，用高取代羟丙基纤维素作粘合剂，不仅可以使所制得的组合物的颗粒流动性和可压性均得到很大的改善，而且对产品的其它指标均无明显影响。
一种含吡格列酮的降糖组合物的制备方法为：
(1)将吡格列酮、乙酰唑胺、维生素、阿拉伯糖、叶酸、苯甲酸、牛磺酸、香菇多糖、维生素B12、脯氨酸、柠檬酸钙、木糖醇、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠分别粉碎，过150目筛后备用；
(2)称取所述重量组份的高取代羟丙基纤维素，与5倍量的质量浓度为55％的乙醇溶液混合，其中乙醇在制备过程中通过加热手段消除，制得软材；
(3)称取所述重量组份的安塞蜜，用5倍量的45℃的纯净水化开，制得安赛蜜溶液，安赛蜜在空气中不吸湿，对热稳定，能耐225℃高温，使用时不与其它成分或添加剂发生反应，在体内不被代谢，不产生热量，适合糖尿病患者长期使用；
(4)按照所述重量组份分别称取(1)中制备的吡格列酮、乙酰唑胺、维生素、阿拉伯糖、叶酸、苯甲酸、牛磺酸、香菇多糖、维生素B12、脯氨酸、柠檬酸钙、木糖醇、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠药粉混合后制得药物混合粉，将药物混合粉加入到(2)制备的软材中，添加过程中使用机械搅拌得到混合药物稠膏，给稠膏中加入(3)制备的安赛蜜溶液，并置于45℃烘箱内干燥，使其水分含量低于6％，粉碎后过80目筛，加入复合酶后包装封存，所述复合酶是将淀粉酶和聚糖酶按照2:1的重量比混合制得，其可以将肌体内的蛋白质和糖类进行有效的分解，促进肌体正常代谢，即制得一种含吡格列酮的降糖组合物；
(5)给(4)制备的降糖组合物中加入辅料：填充剂糊精72份，崩解剂交联聚乙烯比咯烷酮20份，润滑剂微粉硅胶26份，通过制粒、干燥、整粒、混合、 压片、包装制成片剂。
本发明的动物药效实验：
1.糖尿病大鼠模型的建立：
选择雄性大鼠200只，体重220-250g，正常喂养一周后，按照体重随机区组法分为正常组和模型组，其中正常对照组20只，模型组180只。建立模型前，正常对照组和模型组均禁食不禁水24h，模型组以60mg/kg剂量一次性腹腔注射2％链脲佐菌素溶液(临用前用PH4.2的0.1M柠檬酸缓冲液配制成2％溶液)，正常对照组腹腔注射同剂量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，72h后于眼眶取血，静置后离心，分离血清，按照葡萄糖测定试剂盒说明书操作，在半自动生化仪上测定检测FBG，剔除血糖过高或过低者，选取空腹血糖＞11mmol/l的大鼠作为实验模型。
2.大鼠药效对照实验：
A.分组：选取符合要求的糖尿病大鼠120只，分为普通药物组和发明试验组1、发明试验组2、发明试验组3，每组30只，各项生命体征和空腹血糖含量无明显差异，具有可比性。
B.给药：给普通药物组的大鼠使用二甲双胍片，0.25mg/kg，每天使用一次；给发明试验组1、发明试验组2、发明试验组3分别使用本发明实施例1、实施例2、实施例3制备的胶囊剂或者片剂，0.18mg/kg，每天使用一次；给药方法为将药物粉碎后与5倍量的纯净水混合后灌胃，连续灌胃15天。
C.大剂量实验：将B中的三组发明试验组的大鼠停止灌胃5天后，以5倍剂量灌胃7天，灌胃期间观察大鼠的活动情况，并做解剖实验，检查主要器官的损伤情况。
3.试验结果统计：
A.经过解剖实验发现大剂量灌胃的大鼠主要器官均未见异常，因此证明本发明的降糖组合物未见明显毒副作用；
B.对于四组大鼠实验前后的血糖平均含量如图1所示。
由图1可知本发明降糖组合物对糖尿病大鼠血糖的影响与普通的降糖药物相比具有显著或极显著性差异，这表明本发明药物组合物在改善糖尿病血糖、尿糖水平方面具有很好的作用。
本发明的临床实验：
1.病例选取：选取确诊为糖尿病的患者200例，年龄在38～72岁，随机分为对照组、治疗组a、治疗组b、治疗组c，每组50人，各组病例在年龄、病程等方面均无显著性差异，具有可比性。
2.判断标准：有糖尿病症状，餐后2小时血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.8mmol/L。
3.治疗方法：所有病例在治疗期间，均要求控制饮食习惯，并参加适当的体育锻炼。治疗组a、治疗组b、治疗组c患者分别服用实施例1、实施例2、实施例3制备的胶囊剂或者片剂，每日2次，每次0.25g，连续服用一个月。对照组服用格列喹酮胶囊，每日3次，每次30mg，连续服用一个月。患者每周定期在专科门诊进行随访，进行临床观察并定期检测空腹血糖。
4.疗效标准：疗效评定标准：①显效：治疗后症状基本消失，空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后2小时血糖＜8.3mmol/L，或血糖较治疗前下降30％以上。糖化血红蛋白及血脂(TC，TG)化验指标全部恢复正常；②有效：治疗后症状明显改善，空腹血糖＜8.0mmol/L，餐后2小时血糖＜10mmol/L，或血糖较治疗前下降10％以上。糖化血红蛋白及血脂(TC，TG)化验指标较治疗前有所改善，但未恢复正常；③无效：治疗后症状无明显改善，血糖、糖化血红蛋白及血脂(TC，TG)下降未达到上述标准。
5.结果统计：
由上表统计数据可以看出，本发明制备的含吡格列酮的降糖组合物对糖尿病有很好的控制效果，总有效率为86.0％，且未见明显的毒副作用，具有很好的临床推广意义。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。