本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物阿替洛尔的新剂型，特别涉及一种复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物。
技术背景
阿替洛尔(Atenolol)，分子式：C14H22N2O3，分子量：266.34。本品为心脏选择性β-受体阻断剂，无膜稳定作用，无内源性拟交感活性。一般用于窦性心动过速及早搏等，也可用于高血压、心绞痛及青光眼。
阿替洛尔有肾上腺素β受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用，但主要使β1受体的活动处于抑制状态。通过减弱或防止β受体兴奋而使心脏的收缩力与收缩速度下降，通过传导系统的传导速度减慢，使心脏对运动或应激的反应减弱。因此，用于心绞痛的治疗，减低心肌氧耗，增加运动耐量。由于阻滞心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋故用于治疗心律失常。可能本品通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞、抗肾素活性以及心排血量减低等降低血压，适用于治疗高血压。由于本品能拮抗儿茶酚胺效应，也用于治疗嗜铬细胞瘤及甲状腺机能亢进，使β1和β2受体的活动均处于抑制状态。
阿替洛尔为长效、选择性β1肾上腺素受体阻滞药，其心脏选择性作用明显强于美托洛尔，而对血管及支气管平滑肌的β2受体抑制较弱。无内源性拟交感活性，无膜稳定性，也无抑制心肌收缩力的作用。本品可降低高血压患者的血压，减轻由运动所致的血压增高。同时，通过减低心率(8％～34％)和心率、血压乘积(9％～40％)，减少心绞痛发作的严重程度和频率，改善急性心肌梗死患者的耗氧指数。因此早期应用该药可缩小心肌梗死面积和预防再梗死，长期应用可降低心肌梗死或卒中的死亡率。
现在市场上已有如阿替洛尔片剂的降压药物，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收速度慢、吸收不完全，另外片剂中药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上阿替洛尔本身作用缓慢，使得阿替洛尔的药效无法迅速得到利用。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种分布均匀，稳定性好，生物利用度高，疗效显著的复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物。
实现上述发明目的的技术方案是：一种复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物，各原料及其质量百分比为：
本发明选用的杜仲，甘微辛，温。①《本经》：“味辛，平。”②《别录》：“甘，温，无毒。”③《药性论》：“味苦。”入肝、肾经。①王好古：“肝经气分。”②《雷公炮制药性解》：“入肾经。”③《本草经解》：“入手太阴肺经。”
杜仲的皮、叶、枝条、果实和花中含有的成分大致可分为以下几类：
木脂素类(lignans)杜仲膏：包括松脂醇二葡萄糖苷(pinoresinol diglucoside)这一主要降压成分、丁香脂醇二葡萄糖昔、橄榄脂素、吉尼波西狄克酸甲脂(geniposidic acid methylester)、儿茶素-(7，8-b，c)-4α-(3，4-二羟苯基)-α-(3H)吡喃糖、儿茶素-(7，8-b，c)-4β-(3，4-二羟苯基)-α-(3H)吡喃糖等，迄今为止，从杜仲中已分离出木脂素类化合物27种，其中许多有效成分在抗肿瘤方面具有很好的活性。
苯丙素类化合物(penylpropanoids)：包括香豆酸(coumaric)、咖啡酸乙酯(caffeic acid ethylester)、绿原酸(chlorogenic-acid)、松柏苷(syringin)。迄今为止，杜仲中发现苯丙素类化合物有11种。
环烯醚萜类(iridoids)：杜仲醇(encommiol)、杜仲醇苷(encommio-side)、京尼平(genipin)、京尼平苷酸(geniposidic acid)、京尼平苷(geniposide)、桃叶珊瑚苷(aucubin)、筋骨草苷(ajugoside)、哈帕苷丁酸酯(harpagide acetate)、雷扑妥苷(reptoside)、车叶草酸、去乙酰车叶草酸、10-乙酰鸡屎藤苷、表杜仲醇。到目前为止，从杜仲中分离的环烯醚萜类化合物共15个。
黄酮类：黄酮类化合物也是杜仲的主要有效成分之一，其含量的高低是判断杜仲生药及其产品质量的重要指标，对杜仲黄酮类化合物的报道多见于含量测定和分离提取工艺的研究。经研究发现杜仲中所含黄酮类化合物主要为山奈酚(kaempferol)、槲皮素(quercetin)、紫云英苷(astragalin)、陆地锦苷(hirsutin)、芦丁(rutin)。
杜仲水提物的药理作用
1.降压作用：树皮的提取物及煎剂对动物有持久的降压作用。用其浸膏5毫升(生药1～ 2克)给麻醉犬静脉注射后产生显着的降压作用，可持续2～3小时，呈″快速耐受″现象。在3只肾型高血压狗，每天以煎剂5～8克/公斤灌胃，共4周，收缩压降低最多时只有8～22毫米汞柱(4～10％)，因此疗效不够满意。杜仲的炮制与剂型对降压作用有一定影响，煎剂作用强于酊剂，炒杜仲的降压作用较生杜仲为大。杜仲对猫有降压作用，但持续较短，″快速耐受″现象不显著。对胆甾醇动脉硬化家兔之降压作用较对正常家兔更为显著，但亦能产生″快速耐受″。至于降压原理，因尚未确定有效成分，故属于初步性质，已证明急性降压与迷走神经无大关系，亦不受阿托品之影响。对离体兔心，杜仲小量时先兴奋，后略呈抑制；也有报告其对心脏的抑制作用与其pH有关(pH在4～5之间)，经调整后，对大鼠与家兔离体心脏皆呈兴奋作用。杜仲对正常兔耳血管有直接扩张作用，但同样浓度却使实验性胆甾醇动脉硬化兔耳血管呈收缩作用，对正常家兔的冠状血管与肾血管在低浓度时多呈扩张作用，高浓度时则相反，对动脉硬化家兔的冠状血管在低浓度时亦呈收缩作用。因其降压与心及血管的直接关系不大，故推论其为中枢性者。
2.利尿作用：杜仲的各种制剂对麻醉犬均有利尿作用，且无“快速耐受”现象。对正常大鼠、小鼠亦有利尿作用。杜仲中含钾0.4％，故推论利尿可能与钾有关。
牡丹皮，为毛茛科植物牡丹干燥根皮。《本草纲目》：“滋阴降火，解斑毒，利咽喉，通小便血滞。后人乃专以黄蘖治相火，不知丹皮之功更胜也。赤花者利，白花者补，人亦罕悟，宜分别之。”现代研究，所含牡丹酚及其以外的糖苷类成分均有抗炎作用；牡丹皮的甲醇提取物有抑制血小板作用；牡丹酚有镇静、降温、解热、镇痛、解痉等中枢抑制作用及抗动脉粥样硬化、利尿、抗溃疡等作用。
性味归经：性寒，味苦；凉；微寒。归心；肝；肾；肺经。味苦、辛，微寒。归心、肝、肾经。
鲜根含牡丹酚原甙(paeonolide)约5％～6％，但在干燥及贮藏过程中易酶解成牡丹酚甙(paeonoside)和一分子L-阿拉伯糖；根皮还含牡丹酚、芍药甙(paeonifolorin)羟基芍药甙、苯甲酰芍药甙及苯甲酰羟基芍药甙、挥发油，以及苯甲酸、植物甾醇、蔗糖、葡萄糖、阿拉伯糖等.
对心血管系统的作用：静脉注射牡丹皮提取物对犬冠脉结扎所致心肌缺血有明显保护作用.煎剂、去牡丹酚煎剂或牡丹酚静脉注射，对麻醉狗及大鼠均有降压作用；煎剂、去牡丹酚煎剂或牡丹酚灌胃，对实验性高血压狗给药1周后血压显著下降，可维持1～3周.牡丹皮在体外有显著的抗凝血作用，对内毒素、ADP和胶原诱导的大鼠及人的血小板聚集均有显著抑制作用。
牡丹皮对麻醉犬心能增加冠脉血流量，减少心输出量，降低左室作功的作用。对实验性心肌缺血有明显保护作用，并且持续时间较长，同时降低心肌耗氧量。丹皮煎剂，去牡丹酚后的煎剂1.0～3.0g/kg或牡丹酚80～120mg/kg静脉注射，对麻醉犬和大鼠均有降压作用。原发和肾型高血压犬，用牡丹皮煎剂5g/kg灌胃，连续5天，于第6天，第7天剂量增至10g/kg，血压明显下降。肾型高血压犬，用去牡丹酚后的煎剂10g/kg灌胃，连续10天血压下降。用牡丹酚0.5～1.0g/kg给肾型高血压犬和大鼠也出现一定的降压效果。牡丹酚能显著抑制正常心肌细胞快相(5分钟)和慢相(120分钟)45Ca摄取及搏动频率，显著抑制钙反常心肌细胞45Ca摄取和降低胞内过氧化脂质含量，且呈剂量依赖性，表明牡丹酚减轻钙反常损伤与阻止Ca2+内流及抗氧化有关。牡丹酚磺酸钠除能抑制钙离子摄取外，且能显著抑制钙反常心肌细胞的45Ca摄取及其胞膜SA含量，与剂量呈相关关系。另用食饵性动脉粥样硬化模型，研究牡丹酚的抗动脉粥样硬化作用。结果造型加牡丹酚组主动脉内膜病变肉眼定级及形态学组化分析，均比造型对照组显著减轻。表明腹腔注射牡丹酚100mg/kg·d，连续6周能明显抑制动脉粥样硬化斑块形成。
本发明选用的表面活性剂是非离子表面活性剂聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)，蓖麻油聚氧乙烯醚40(EL40)、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或任意一种与span80的混合物。这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。
本发明选用的油是大豆油、菜籽油、三乙酸甘油酯、棕榈酸异辛酯、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或乙酸乙酯等可食用油类中的任意一种或几种的混合物。安全、无毒。
为了达到更好的效果，本发明在上述表面活性剂中加入助表面活性剂无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇400(PEG400)或聚乙二醇600(PEG600)中的任意一种，或几种的混合物。
本发明中助表面活性剂在复方阿替洛尔纳米乳的构建中同样是很好的药物助溶剂，本发明在药物中加入刺激性小的助表面如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇600，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大复方阿替洛尔纳米乳的乳区面积。
本发明的复方阿替洛尔纳米乳，一方面极大的提高了阿替洛尔的溶解度，减少了药物在体内的首过效应，促进药物的胃肠道吸收。阿替洛尔是BCS二类药物，在水中极难溶解， 使药物的转运及吸收变得困难，纳米乳基质为阿替洛尔提供了良好的溶解环境。口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障；另一方面通过复配杜仲水提物及牡丹皮水提物，使得本药物降压更平稳，效果更持久。
本发明的复方阿替洛尔纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的阿替洛尔抗高血压纳米乳的药物粒径在10.1～50.7nm之间，平均粒径为22.89nm，是将阿替洛尔溶于油相，加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解杜仲水提物及牡丹皮水提物的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的复方阿替洛尔纳米乳含阿替洛尔达8.1％。
2.本发明的阿替洛尔抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，油包水型纳米乳具有良好的流动性。
3.本发明的阿替洛尔抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，减少药物的用量和使用次数。
4.本发明的阿替洛尔抗高血压纳米乳通过中西药结合，发挥两者优点，一方面降压迅速、起效快，另一刚面药效稳定、作用持久，符合高效安全的治疗标准。
5.本发明的阿替洛尔抗高血压纳米乳药效稳定，生耗能低。
6.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。
具体实施方式
发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。
试验例1本发明复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物粒径大小分析
本发明的最优配比经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连；经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在17.1～60.1nm之间，平均粒径为42.3nm。
试验例2本发明复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物稳定性分析
通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
1.高速离心试验
取适量制备好的本发明复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物于离心管中，以10 000r/min的转速离心15min，离心试验后，本发明复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物依然保持离心 前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
2.光稳定性试验
将适量制备好的复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
3.温度稳定性试验
将适量制备好的复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明玻璃瓶中，密封，放置于4℃、室温(25℃)和40℃三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
4.长期稳定性试验
将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)％条件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的阿替洛尔含量随时间延长而逐渐降低，其含量-时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出复方阿替洛尔纳米乳抗高血压药物的有效期为32.7个月。
实施例1
精确称取EL40 18g，乙酸乙酯10g，阿替洛尔8.1g，1，2-丙二醇15g在室温(25℃)条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入已溶解杜仲水提物及牡丹皮水提物的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当蒸馏水量使得体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的是无色透明的复方阿替洛尔纳米乳，杜仲水提物6.1g，牡丹皮水提物4.8g，余量为水。此实施例为复方阿替洛尔纳米乳的最佳配比。
以下实施例步骤同实施例1：
实施例2
阿替洛尔7g，吐温80 28g，肉豆蔻酸异丙酯12g，乙醇12g，杜仲水提物5g，牡丹皮水提物4g，余量为水32g。
实施例3
RH40 28g，油酸10g，阿替洛尔8g，PEG400 3g，杜仲水提物5g，牡丹皮水提物7g， 蒸馏水39g。
实施例4
EL40氢化蓖麻油30g，油酸乙酯7g，阿替洛尔6g，丙三醇3g，杜仲水提物3.5g，牡丹皮水提物6.5g，蒸馏水44g。
实施例5
泊洛沙姆188 25g，肉豆蔻酸异丙酯10g，阿替洛尔8g，PEG200 12g，杜仲水提物6g，牡丹皮水提物3g，蒸馏水36g。
实施例6
RH40 22g，大豆油10g，阿替洛尔8g，聚乙二醇600 17g，杜仲水提物2g，牡丹皮水提物4g，蒸馏水37g。