本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种克拉霉素片及其制备方法。
背景技术：
：克拉霉素用于克拉霉素敏感菌所引起的下列感染：1.鼻咽感染：扁桃体炎、咽炎、副鼻窦炎；2.下呼吸道感染：包括支气管炎、细菌性肺炎、非典型肺炎；3.皮肤感染，脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染。幽门螺杆菌病是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌。1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功，是目前所知能够在人胃中生存的惟一微生物种类。预防和控制胃癌已日益引起人们的关注。研究指出，幽门螺杆菌生存于人体胃幽门部位，是最常见的细菌病原体之一。世界有多半人口受到过幽门螺杆菌的感染，而在有些国家几乎90％的人都感染过这种细菌。人们通常是在幼年时就受到感染，5岁以下达到50％。这种细菌感染首先引起慢性胃炎，并导致胃溃疡和胃萎缩，严重者则发展为胃癌。据统计，初次感染幽门螺杆菌年龄较早的人群萎缩性胃炎及胃癌发生率高，幽门螺杆菌感染与胃癌死亡率的高低呈现平行关系。幽门螺杆菌寄生在胃黏膜组织中，67％～80％的胃溃疡和95％的十二指肠溃疡是由幽门螺杆菌引起的。慢性胃炎和消化道溃疡患者的普遍症状为：食后上腹部饱胀、不适或疼痛，常伴有其他不良症状，如暖气、腹胀、反酸和食欲减退等。有些患者还可出现反复发作性剧烈腹痛、上消化道少量出血等。据此，专家们认为，及早发现幽门螺杆菌感染者，及时而有效地用抗菌素杀灭幽门螺杆菌，对预防和控制胃癌有重大意义。目前单独使用克拉霉素对幽门螺旋杆菌有一定的效果，而且溶出不稳定。技术实现要素：鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对制剂的处方和工艺进行大量试验研究，最终获得了一种效果明显、溶出快的克拉霉素片及其制备方法。本发明的目的是这样实现的：一种用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，由克拉霉素、连翘苷、葛根素添加辅料组成。所述用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，辅料包括填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂。所述用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。所述用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，所述黏合剂为羧丙基甲基纤维素、阿拉伯树胶、乙基纤维素中的一种或多种。所述用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，所述崩解剂为交联羟甲基纤维素、谷物淀粉中的一种或多种。所述用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和硬脂富马酸钠中的一种或多种。所述用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，制备方法包括如下步骤：将黏合剂溶解在水溶液中，加入克拉霉素、连翘苷、葛根素，添加填充剂、崩解剂制粒，加入润滑剂混合均匀，压片。所述用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，克拉霉素、连翘苷、葛根素的重量比例为2-4:1-3:1-3。所述用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，克拉霉素、连翘苷、葛根素的重量比例为2:1:1。所述用于治疗幽门螺旋杆菌的克拉霉素片，原辅料的重量为：克拉霉素25g、连翘苷12.5g、葛根素12.5g、微晶纤维素100g、羧丙基甲基纤维素20g、交联羟甲基纤维素20g、硬脂酸镁2g。与现有技术相比，本发明制剂创造性地将克拉霉素与连翘苷、葛根素配伍，并选择特定比例的辅料，在溶出速率方面获得了预料不到的效果。具体实施例以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1克拉霉素25g、连翘苷12.5g、葛根素12.5g、微晶纤维素100g、羧丙基甲基纤维素20g、交联羟甲基纤维素20g、硬脂酸镁2g，将黏合剂溶解在水溶液中，加入克拉霉素、连翘苷、葛根素，添加填充剂、崩解剂制粒，加入润滑剂混合均匀，压片。实施例2克拉霉素20g、连翘苷15g、葛根素15g、乳糖100g、乙基纤维素20g、谷物淀粉20g、滑石粉2g，将黏合剂溶解在水溶液中，加入克拉霉素、连翘苷、葛根素，添加填充剂、崩解剂制粒，加入润滑剂混合均匀，压片。实施例3克拉霉素30g、连翘苷20g、葛根素20g、淀粉150g、乙基纤维素40g、交联羟甲基纤维素40g、滑石粉2g，将黏合剂溶解在水溶液中，加入克拉霉素、连翘苷、葛根素，添加填充剂、崩解剂制粒，加入润滑剂混合均匀，压片。对比实施例1克拉霉素25g、微晶纤维素100g、羧丙基甲基纤维素20g、交联羟甲基纤维素20g、硬脂酸镁2g，将黏合剂溶解在水溶液中，加入克拉霉素，添加填充剂、崩解剂制粒，加入润滑剂混合均匀，压片。对比实施例2克拉霉素20g、乳糖100g、乙基纤维素20g、谷物淀粉20g、滑石粉2g，将黏合剂溶解在水溶液中，加入克拉霉素，添加填充剂、崩解剂制粒，加入润滑剂混合均匀，压片。对比实施例3克拉霉素30g、淀粉150g、乙基纤维素40g、交联羟甲基纤维素40g、滑石粉2g，将黏合剂溶解在水溶液中，加入克拉霉素，添加填充剂、崩解剂制粒，加入润滑剂混合均匀，压片。实施例4溶出度测定试验对实施例1-3及对比实施例1-3制备的片剂抽样测定溶出度，介质醋酸盐缓冲液(pH5.0)(取0.1mol/L醋酸钠溶液，用冰醋酸调节pH至5.0)1000ml，桨法50rpm，分别在5min、30min取样，检测。实施例溶出度测定结果从表1的试验结果可以看出：本发明实施例1-3制备的片子溶出迅速，5min基本完全溶出；对比实施例1-3由于没有添加连翘苷、葛根素，对崩解产生影响，导致溶出也较慢。实施例5：药理实验1)供试菌株幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)标准菌株ATCC43504购于美国菌种保存中心(AmericanTypeCultureCollection，ATCC)。15株Hp临床菌株采自江苏省人民医院消化科、江苏省中医院检验科和南京市儿童医院胃镜室接受胃镜检查的患者；在连续胃镜检查中对消化性溃疡、十二指肠球炎或疣状胃炎的患者，先经快速尿素酶实验确定为Hp阳性者，再取胃窦黏膜1-2块，切碎后接种于含8％马血清、三甲氧苄氨嘧啶(trimethropin,TMP)1.25g/L、多粘菌素(polymyxin)B2500U/L、万古霉素(vancomycin)10mg/L的Columbia选择性琼脂培养基中，于37℃在微氧环境下(5％O2,10％CO2和85％N2)培养72小时。收集细菌，经涂片革兰氏染色，氧化酶、触酶和尿素酶鉴定为阳性后，传代纯培养，所得菌株作为实验菌株。2)菌株培养我们采用微需氧袋(购自上海医科大学)进行HP的菌株培养，它可通过化学反应产生Hp所需要的微需氧环境。3)生物活性测定采用纸片法(Microbiologicalpapermethod)测定化合物对幽门螺杆菌的抑制作用，用琼脂稀释法来测定供试样品的最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)。I.纸片法实验(A)准备培养基将配制好的Columbia培养基经高压蒸汽灭菌后，冷却至50-60℃，加8％马血清或绵羊血，混匀倾注于已经灭菌的培养皿中，每皿7-10ml，培养基厚度为1.5mm(无菌操作)。(B)转接实验菌(涂菌)用微量取样器取稀释好的108CFU/ml(1OD660＝108CFU/ml)Hp的菌悬液0.1ml均匀地涂抹在适宜的培养皿表面。倒置于37℃烘干箱中15min后取出，目的使琼脂表面干燥，备用。(C)贴样品纸片用微量取样器取6μl待测样品(质量浓度2mg/ml)注入已经灭菌的圆滤纸片上。用无菌镊子镊取含样品的纸片和对照空白纸片，按无菌操作分别纸片紧贴于含菌琼脂表面，每隔一定距离贴一张纸片。每种菌做3皿，所得结果求其平均值。(D)培养将各平皿置于微需氧袋中，封口，打开气体发生器，再置于37℃培养箱中培养72h。(E)测抑菌圈直径取出平板后，分别测量各纸片周围抑菌圈直径的大小。参照对照组的结果，可得出待测样品敏感实验的结果。重复三次。II.琼脂稀释法测定MIC(A)药物平板的制备首先将测试的化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶液配制成0.5mg/ml的母液，再用无菌水稀释，最终配成10.0，8.0，6.0，4.5，4.0，3.5，3.0，2.5，2.0，1.5，1.0，0.5和0.25μg/ml的浓度系列，DMSO在介质中的浓度小于1％。将1ml配制好的测试化合物溶液与保温于50℃的9ml哥伦比亚培养基另加1ml保温于50℃的马血清充分混匀，浇制入培养皿中冷却即成。(B)转接实验菌(涂菌)用微量取样器吸取稀释好的1×108CFU/mlHp的菌悬液0.1ml均匀地涂抹在培养皿表面，倒置于37℃烘干箱中15min后取出，目的使琼脂表面干燥，备用。(C)确定MIC将待测培养皿在微需氧袋(含：85％N2,10％CO2和5％O2)中，保温37℃培养72小时，观察Hp生长情况，与空白组相对照，以完全没有菌生长的样品最低浓度为最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)值。阳性对照为氨苄西林(Ampicillin)。3、药理实验结果体外实验表明，本发明具有很强的抗幽门螺旋杆菌活性，纸片法显示其抑菌圈直径为16mm(ATCC43504)。用琼脂稀释法显示它能完全抑制5个随机的临床菌株(Hp001、Hp003、Hp004、Hp018和Hp036)和1个标准菌株(ATCC43504)的生长，最小抑菌浓度(MIC)如。实施例抑菌测定结果实施例最小抑菌浓度(MIC)实施例10.24μg/ml实施例20.19μg/ml实施例30.27μg/ml对比实施例13.2μg/ml对比实施例23.0μg/ml对比实施例33.5μg/ml结论：本发明抑制幽门螺旋杆菌活性的能力比对比实施例强，说明本发明的药物组合物中的三个化合物之间可以产生明显的协同作用，从而达到较好的治疗效果。当前第1页1 2 3