本发明属于药物制剂领域，具体地说是一种含有阿卡波糖的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：阿卡波糖(Acarbose)，是德国拜耳公司70午代中期研制开发的一种用于治疗II型糖尿病的药物，现为口服降糖药的第一品牌药物。其化学名为：O-4,6-双去氧-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯基-1-基]氨基]-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖-(1→4)-D-吡喃葡萄糖，1990年率先在德国上市，1996年获FDA批准在美国上市，1998年阿卡波糖进入中国，商品名为“拜唐苹”。结构式如下：阿卡波糖主要用于Ⅱ型糖尿病的治疗。在肠道内竞争性抑制葡萄糖甙水解酶。抑制小肠的α葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖的吸收相应减缓，从而减少餐后高血糖，配合饮食治疗糖尿病。在NIDDM(非胰岛素依赖型糖尿病)中可与其他口服药合用，对IDDM(胰岛素依赖型糖尿病)病人也可与胰岛素联合应用，以有效控制糖尿病。目前临床上使用的剂型为片剂和胶囊剂，片剂的服用方法为餐前即刻服用。由于阿卡波糖物理性质的特殊性，阿卡波糖片易吸潮变硬，所以需克服原料的特性，筛选最优的辅料配比和制备工艺。目前片剂的常用制备方法：湿法制粒：用传统的湿法制粒工艺会导致片剂崩解延缓，溶出变慢。湿法制粒中加入崩解剂后很容易导致片剂吸潮增加，样品长期存放后，崩解延迟。干法制粒：因干法制粒压成片饼本身就需要很大的挤压压力，在片剂不加入崩解剂的情况下，干法制粒后再压片易导致片剂崩解性能降低，难以崩解。干法制粒本身一次成品率较低，细粉还需要再次进干法制粒机进行压制，导致生产时间长，工序繁琐，不适合大生产进行。粉末直压：如采用粉末直压工艺，又需要辅料有良好的流动性和成型性，其辅料的选择、配比及工艺的制备工序需要摸索和优化。现有阿卡波糖片剂(不包含口崩片、咀嚼片、缓释片和复方制剂)的专利文献如下：授权公告号为CN100464754C的中国专利公开了一种阿卡波糖药物组合物及其制备方法，所述的阿卡波糖药物组合物包括阿卡波糖、填充剂和润滑剂，此组合物可制成片剂。该专利通过具体辅料的优选，不含有PVP，克服了原有片剂易吸潮的缺陷，同时具有良好的制剂性能。该发明还提供了一种制备此片剂的方法，即先将阿卡波糖和有助流作用的润滑剂混合，混合后加入填充剂，再加入润滑剂混合，压片，以保证能制成符合药学标准的制剂。申请号为201210193601.X的专利文献公开了一种阿卡波糖口服固体制剂组合物及其制备方法，所述阿卡波糖口服固体制剂组合物由阿卡波糖、填充剂和润滑剂组成，其粉末流动性及可压性均有很大的提高，且制得的固体制剂吸湿性更低，稳定性更好，具有良好的工业应用前景。申请号为201310232803.5的专利公开了一种阿卡波糖片及其制备方法，将阿卡波糖、微晶纤维素和淀粉、2/3羧甲淀粉钠混合均匀，得到预混物；将上述混合物通过干法制粒、整粒，得到颗粒物；将上述颗粒物、1/3羧甲淀粉钠、硬脂酸镁以及二氧化硅混合均匀，经压片机压片，得到阿卡波糖片。该方法采用干法制粒压片法制备的片剂有效地提高片剂的硬度及稳定性，解决了崩解时限不合格、微生物不合格的问题，从而提高产品质量，且工艺流程简单，节约能源，节约成本，适合工业化生产。申请号为201510459296.8的专利文献公开了一种阿卡波糖药物组合物及其制备方法，具体为阿卡波糖片，其处方组成为填充剂选自无水乳糖、低水分淀粉中的一种或几种。相对于现有技术，该发明通过筛选片剂中辅料的种类，提供了一种采用简单的制备工艺即可达到制剂水分低、不易吸湿且具备一定防潮性能、稳定性好的阿卡波糖药物组合物。该方法制备的产品稳定性好，片剂外观、杂质等各项目指标的稳定性显著优于拜耳市售产品拜唐苹，且该方法提供的制备工艺简单、易控、生产效率高、生产能耗低。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是克服上述现有片剂易吸潮和崩解慢等缺陷，提供一种无崩解剂且适宜于粉末直压成片剂的阿卡波糖药物组合物，以防止该药物制成片剂时因吸潮导致崩解缓慢的现象发生，避免影响药物疗效。为此，本发明采用如下的技术方案：阿卡波糖药物组合物，按重量份计，包括：所述的填充剂包括微晶纤维素和预胶化淀粉。本发明的阿卡波糖药物组合物，无崩解剂，依靠预胶化淀粉和微晶纤维素本身辅料特性中带有的崩解性或助崩效果使产品达到崩解性能。本发明的阿卡波糖药物组合物粉末直压制成片剂，其崩解性及溶出度达到标准，且防止了片剂易吸湿而导致崩解性能的降低。进一步地，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸或氢化植物油中的一种或几种。进一步地，所述的助流剂为二氧化硅或滑石粉。进一步地，考虑到患者服用阿卡波糖方便性，单剂量重量不宜过大，另外淀粉类辅料水解也将产生葡萄糖，所以应尽量减少处方中的辅料量，填充剂的重量份为1.5-2份，其中微晶纤维素0.5份，预胶化淀粉1-1.5份。进一步地，以混合后粉末的流动性(休止角)以及片剂的硬度、脆碎度、崩解时间、重量差异、含量、有关物质、溶出度作为考察指标对处方进行筛选，得到以下更为优选的填充剂组合：所述填充剂的重量份为1.6-1.8份，其中微晶纤维素0.5份，预胶化淀粉1.1-1.3份。进一步地，所述润滑剂的重量份最优选为0.002份。进一步地，所述助流剂的重量份最优选为0.007份。上述阿卡波糖药物组合物的制备方法，其采用分级混合工艺：先将阿卡波糖和有良好流动性的预胶化淀粉进行第一级混合，再与微晶纤维素进行第二级混合，最后加入润滑剂和助流剂进行第三级混合，压片。混合后主药含量均匀性达到标准要求，物流动性休止角在32～34°之间，符合片剂的压片要求，片重差异控制在±3％。本发明提供的制备方法，生产周期短、物料损耗小，同时，物料在空气中暴露时间也缩短了，从而更适宜于工业化，并更好地保证了成品的质量。本发明提供的制备阿卡波糖药物组合物的方法，使得该药物组合物能够保证良好的均一性、流动性以及压片生产中的成型性，达到最优的工业效果。阿卡波糖和良好的流动性的预胶化淀粉混合，用于改善阿卡波糖的流动性，从而保证混合的均一性和粉末良好的流动性；第二步加入微晶纤维素，能够使阿卡波糖粉末分散在微晶纤维素颗粒的多支结构中，改善了阿卡波糖的可压性；第三步，加入润滑剂(如硬酯酸镁、氢化植物油)和助流剂(二氧化硅、滑石粉)，压片。如果采用常规的辅料添加方式进行制片，或不按本发明所提供方法进行混合压片，阿卡波糖流动性差，很难保证混合的均一性，同时微晶纤维素的骨架作用不能很好发挥，混合后的粉末含量均匀度差，压片生产中的成型性及片剂的硬度、脆碎度都很难保证，不符合药品质量要求。本发明经过处方筛选对辅料的精心挑选，采用分级混合粉末直压工艺达到产品质量要求，工艺简单，适合大规模生产。避免使用湿法制粒工艺，减少药物因吸潮导致的崩解缓慢，影响药物疗效；同时也避免使用干法制粒工艺，减少繁琐的制备工艺，且干法制粒也不适宜大规模工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。以下参考现有文献的制备实例进行研究：制备方法1：先将处方量的阿卡波糖和二氧化硅加入混合器混合3分钟，加入微晶纤维素混合5分钟，再加入处方量的淀粉和可压性淀粉混合5分钟，最后加入处方量的硬脂酸镁混合1分钟。压成2000片。按照此处方进行不同的制备工艺：1粉末直压、2湿法制粒、3干法制粒。制备方法：处方1：先将处方量的阿卡波糖和二氧化硅加入混合器混合3分钟，加入微晶纤维素混合5分钟，再加入处方量的淀粉和可压性淀粉混合5分钟，最后加入处方量的硬脂酸镁混合1分钟。压成2000片。处方2：先将处方量的阿卡波糖和二氧化硅加入混合器混合3分钟，加入微晶纤维素混合5分钟，再加入处方量的淀粉和可压性淀粉混合5分钟，用95％的乙醇软材。20目筛制粒，50±5℃干燥至颗粒水分小于3％，20目筛整粒，最后加入处方量的硬脂酸镁混合1分钟。压成2000片。处方3：先将处方量的阿卡波糖和二氧化硅加入混合器混合3分钟，加入微晶纤维素混合5分钟，再加入处方量的淀粉和可压性淀粉混合5分钟，用LGJ-110C干法制粒机制备颗粒，20目筛制粒；LGJ-110C干法制粒机参数设定：(挤压压力12.0kgf/cm2，侧封压力10.0kgf/cm2，挤压速度12.0rpm，送料速度10.0rpm，压力跟踪11.1kgf/cm2。制粒速度50rpm，冷却温度26℃)最后加入处方量的硬脂酸镁混合1分钟。压成2000片。制剂检测：处方流动性硬度脆碎度崩解时间重量差异处方138.2°6.0-7.3kg0.49％4'05"-4'27"-12.4％～+9.4％处方239.3°6.0-6.5kg0.48％5'20"-6'32"-5.2％～+5.3％处方339.0°6.0-6.6kg0.48％7'30"-8'00"-5.1％～+4.4％拜唐苹/7.0-8.5kg/4'30"-5'10"/质量检测：处方有关物质％*溶出度％含量％处方11.1102.999.8处方21.199.799.0处方31.2101.899.4*因重量差异偏差较大，溶出度检测时选取重量差异合格片进行检测，避免因重量差异而导致检测结果误差。结果证明：在硬度接近的情况下，处方1的硬度和崩解时间更佳。因阿卡波糖在水中溶解性为易溶，所以崩解时间的差异能反应出产品的溶出曲线的差异。但是粉末直压压片的重量差异较大，不符合生产需要。需要对处方1的流动性进行调整。根据上述结果，对处方工艺进行调整：对处方中的润滑剂、助流剂进行用量的调整，设计处方如下：名称处方4处方5处方6处方7处方8处方9阿卡波糖50g50g50g50g50g50g预胶化淀粉60g60g60g60g60g60g微晶纤维素25g25g25g25g25g25g硬脂酸镁0.1g0.1g0.1g0.1g0.1g0.1g二氧化硅0.1g0.15g0.20g0.250.300.35制成1000片1000片1000片1000片1000片1000片工艺：制备含阿卡波糖的药物组合物的方法：先将原辅料处理：原料过60目筛,其余原辅料均过80目筛。称取处方量的阿卡波糖、预胶化淀粉先混合2分钟，加入微晶纤维素混合2分钟。加入处方中剩余的辅料，混合5分钟。压片。制剂检测：重量差异名称平均片重最大片重最小片重重量差异处方4135.95mg144mg128mg-5.8％～+5.9％处方5135.00mg142mg127mg-5.9％～+5.2％处方6136.05mg141mg130mg-4.4％～+3.6％处方7137.10mg143mg132mg-3.7％～+4.3％处方8135.95mg142mg130mg-4.4％～+4.5％处方9134.20mg137mg130mg-3.1％～+2.1％流动性：休止角名称休止角处方436.7°处方535.9°处方635.1°处方733.4°处方832.6°处方932.6°处方9质量检验：将处方9测含量、有关物质、溶出曲线并与原研的阿卡波糖片市售品比较。处方硬度崩解时间有关物质％溶出度％(水)含量％处方98.3-11.7kg4'20"-5'30"1.1100.399.9市售品7.0-8.5kg4'30"-5'10"2.497.399.7处方9与原研的阿卡波糖片按WS1-(S-396)-2003Z的溶出度方法测定，以水1000ml为溶出介质，75转/分，浆法，照以下色谱条件测定。结果处方9与市售品均在15分时达到85％以上，认为两者溶出曲线相似。溶出曲线对比见下表。处方9与原研的阿卡波糖片溶出曲线测定结果时间min0510153045处方9(n＝6)/60.693.398.3100.3100.0SD/8.35.62.51.20.8RSD/13.71％5.98％2.56％1.16％0.78％拜唐苹(n＝2)/47.384.398.997.399.0SD/1.533.822.590.510.69RSD/3.23％4.53％2.62％0.52％0.70％处方9与市售品从含量与溶出度的比较看无明显差异，有关物质处方9较更低，表明处方9与拜唐苹无明显差异。本发明产品与市售品有关物质相比：处方9阿卡波糖片与市售品杂质谱比较结果本发明产品采购的阿卡波糖原料，所含杂A较拜唐苹杂A高，导致阿卡波糖片杂质A较市售品高。原料中其它杂质D、B、C均较市售品低，所以本发明阿卡波糖片杂质D、B、C也均较市售品低。本发明阿卡波糖片总杂较市售品低。处方9阿卡波糖片加速试验结果批号：处方9批量：5万片规格：50mg包装：铝塑包装考察条件：40℃±2℃、RH75％±5％注：*“符合规定”指：细菌≤1000cfu/g、霉菌、酵母菌≤100cfu/g，大肠埃希菌不得检出/：未检测。市售品加速试验结果规格：50mg包装：铝塑包装考察条件：40℃±2℃、RH75％±5％证明本发明的产品质量已经比市售制剂更优，本发明的产品处方组成和工艺也满足大生产，且工艺简单。与原研的阿卡波糖片市售品相比，本发明的产品在四种溶度介质下：水溶出介质、pH6.8磷酸盐缓冲液溶出介质、pH4.5磷酸盐缓冲液溶出介质、0.1MHCl溶出介质下对比溶出曲线，本发明的产品与市售品的溶出曲线f2值在60以上。本发明的产品在有关物质控制上要明显高于原研的阿卡波糖片市售品。当前第1页1 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