一种羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物及其组装纳米系统的制备与应用的制作方法

文档序号:12210985阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物,其特征在于,所述偶联物为羟乙基淀粉与抗肿瘤药物通过二硫键偶联形成的化合物,所述羟乙基淀粉平均分子量为70~200kDa,羟乙基的摩尔取代度为0.4~0.5。

2.如权利要求1所述的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物,其特征在于,所述羟乙基淀粉为HES 130/0.4,平均分子量为130kDa,羟乙基的摩尔取代度为0.4。

3.如权利要求1所述的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物,其特征在于,所述抗肿瘤药物为紫杉烷类抗肿瘤药物,优选为紫杉醇抗肿瘤药物。

4.如权利要求1所述的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

(1)3-(2-吡啶二硫)-丙酸(PDP)的合成:将2,2′-二吡啶二硫溶解在无水乙醇和冰乙酸混合溶液中,另取3-巯基丙酸溶解在无水乙醇中,再逐滴加入至所述2,2′-二吡啶二硫的无水乙醇和冰乙酸混合溶液中,继续搅拌反应,反应完成后减压蒸出溶剂,硅胶柱层析分离纯化产物,以正己烷、乙酸乙酯和冰乙酸的混合溶剂为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,减压蒸出溶剂,再真空干燥,得到产物3-(2-吡啶二硫)-丙酸,所述2,2′-二吡啶二硫和3-巯基丙酸的投料摩尔比为1~4:1,优选2:1;

(2)3-(2-吡啶二硫)-丙酸-紫杉醇的合成:将紫杉醇溶解在二氯甲烷中,加入步骤(1)获得的3-(2-吡啶二硫)-丙酸和N,N′-二环己基碳二亚胺,20~50℃下,优选25℃下反应4~24小时,抽滤除去生成的N,N′-二环己基脲,将滤液减压蒸出溶剂,硅胶柱层析分离纯化产物,以二氯甲烷和丙酮的混合溶剂为洗脱剂,收集含样品的洗脱剂,减压蒸出溶剂,再真空干燥,得到产物3-(2-吡啶二硫)-丙酸-紫杉醇,所述紫杉醇、3-(2-吡啶二硫)-丙酸和N,N′-二环己基碳二亚胺投料摩尔比为1:1~2:1~10,优选1:1.5:6;

(3)3-巯基丙酸-紫杉醇的合成:将步骤(2)获得的3-(2-吡啶二硫)-丙酸-紫杉醇和二硫苏糖醇溶解在溶剂中,惰性气体保护下搅拌反应4~24小时,用超纯水萃取1~10次,收集有机相并浓缩得到产物3-巯基丙酸-紫杉醇,所述3-(2-吡啶二硫)-丙酸-紫杉醇和二硫苏糖醇投料摩尔比为1:8~20,优选1:10;

(4)3-(2-吡啶二硫)-丙酸-羟乙基淀粉的合成:将预先干燥的羟乙基淀粉溶解在二甲基亚砜中,再依次加入3-(2-吡啶二硫)-丙酸、N,N′-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶,20~50℃下,优选25℃下反应4~24小时,抽滤除去生成的N,N′-二环己基脲,滤液加入至异丙醇/乙醚混合溶剂中,抽滤,固体再用异丙醇/乙醚混合溶剂洗涤,超纯水透析,冻干得到3-(2-吡啶二硫)-丙酸-羟乙基淀粉,所述羟乙基淀粉中的糖环、3-(2-吡啶二硫)-丙酸、N,N′-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶投料摩尔比为1.5~3:1:1:0.5,优选3:1:1:0.5;

(5)羟乙基淀粉修饰的紫杉醇偶联物的合成:将步骤(4)获得的3-(2-吡啶二硫)-丙酸-羟乙基淀粉溶解在二甲亚砜中,向其中加入步骤(3)获得的3-巯基丙酸-紫杉醇的二甲亚砜溶液,惰性气体保护下搅拌反应,反应液加入至乙醇/乙醚混合溶剂中,固液分离,固体再用乙醇/乙醚混合溶剂洗涤,超纯水透析,冻干得到羟乙基淀粉修饰的紫杉醇偶联物,所述3-(2-吡啶二硫)-丙酸-羟乙基淀粉中的二硫键和3-巯基丙酸-紫杉醇的投料摩尔比为1:1~2:1,优选2:1。

5.一种如权利要求1~3任意一项所述的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物的纳米载药系统,其特征在于,所述纳米载药系统包括权利要求1~3任意一项所述的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物。

6.如权利要求5所述的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物的纳米载药系统,其特征在于,所述纳米载药系统中羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物纳米粒的粒径为100~500nm,优选为100~180nm,载药量为3%~10%,优选为5%,Zeta电位为2~10mV,优选为5mV。

7.如权利要求5或6所述的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物的纳米载药系统的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

(1)将权利要求1~3任意一项所述的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物溶解于含水溶液中,得到羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物的水溶液;

(2)向步骤(1)获得的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物的水溶液中逐滴加入脂溶性有机溶剂,并在滴加的过程中超声分散,制备得到初乳;

(3)利用高压均质机将步骤(2)得到的初乳进行进一步分散,减压真空除去有机溶剂,得到羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物的纳米载药系统。

8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述偶联物的水溶液与有机溶剂的体积比为1:1~100:1,优选为10:1~20:1。

9.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述高压均质机的高压均质压力为500~1000bar,高压均值次数为1~10次,优选1~5次,高压均质温度为0~50℃,优选为4~15℃。

10.如权利要求5或6所述的羟乙基淀粉修饰的抗肿瘤药物偶联物的纳米载药系统的应用,其特征在于,所述纳米载药系统应用于制备抗肿瘤药物。

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