一种用于胃肠道疾病的磷霉素钙甲氧苄啶胶囊的制作方法

本发明涉及一种复方制剂，更具体的说涉及一种用于胃肠道疾病的磷霉素钙甲氧苄啶胶囊。

技术背景

目前国内取得批准文号的磷霉素剂型有注射剂(注射用磷霉素钠)和口服制剂(磷霉素钙片、磷霉素钙胶囊、磷霉素钙颗粒、磷霉素钙甲氧苄啶胶囊、磷霉素氨丁三醇散)。由于磷霉素钙甲氧苄啶胶囊、磷霉素氨丁三醇散为磷霉素与其他药品的复方制剂，涉及疗效与不良反应分析较之磷霉素单方复杂，故本次资料不将其纳入研究。据统计静脉滴注的有效率占88.01％，但对应产生的不良反应也较多，为57例。笔者认为可能因素：①由于磷霉素口服剂胃肠吸收率不高，血药浓度较低，一般仅适用于单纯下尿路与肠道感染，因此其他感染多采用钠盐注射剂给予静脉滴注。②目前部分临床医生与患者的不合理用药习惯有关，认为静脉注射给药方式的药物作用快、疗程短，故在临床治疗急性感染过程中容易匆忙选择注射用磷霉素钠。

由于急性细菌性痢疾是夏秋季婴幼儿急性腹泻的重要病因，儿童尤其是新生儿、婴幼儿由于细胞免疫功能不完善，血液中免疫球蛋白和胃肠道IgA均较低，特别容易感染痢疾杆菌。在《抗菌药物临床应用指导原则》中明确指出：儿童患者慎用氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类药物，因为氨基糖苷类药物具有明显的耳毒性和肾毒性，而喹诺酮类药物对骨骼发育可能产生不良影响！加之临床耐药菌株的不断增多，儿童抗感染药物应用选择愈加困难。磷霉素以其独特抗菌作用机制、不需皮试及不良反应较少等优势，故在临床上治疗小儿细菌性痢疾方面具有良好疗效。

技术实现要素：

为解决上述问题，本发明提供了一种复方磷霉素钙药物，所述复方磷霉素钙药物的活性成分由磷霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸组成；其中磷霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸的重量比为10-30:5-10:3-6。

所述磷霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸的重量比为8:3:1。

一种复方磷霉素钙药物的胶囊剂型，所述胶囊剂的辅料是羧甲基纤维素钠、硬脂酸和碳酸氢钠；所述磷霉素钙药物的活性成分与辅料的重量比为1:2。

所述胶囊剂的辅料羧甲基纤维素钠、硬脂酸和碳酸氢钠的重量比为8:4:1。

所述胶囊剂的制备方法包括以下步骤：

1)根据权利要求4的重量比称取羧甲基纤维素钠、硬脂酸和碳酸氢钠，并混合粉碎，过5号筛；

2)将步骤1)中甲基纤维素钠、硬脂酸和碳酸氢钠与复方磷霉素钙药物的活性成分混合，并装入空胶囊中；

3)将装好的胶囊放入60℃的恒温加热器中热处理10min；

4)将热处理后的胶囊自然冷却至室温，得到复方磷霉素钙药物胶囊剂型。

本发明的有益技术效果是：本发明提供的一种复方磷霉素钙药物胶囊剂，胶囊剂具有良好的缓释作用。并且本发明提供的复方磷霉素钙药物较市售相关产品具有更好的抗菌效果。

附图说明

图1复方磷霉素钙药物实验A组对SAATCC29213的杀菌曲线；

图2复方磷霉素钙药物实验B组对SAATCC29213的杀菌曲线；

图3复方磷霉素钙药物实验C组对SAATCC29213的杀菌曲线；

图4实验对照组对SAATCC29213的杀菌曲线。

具体实施方式

实施例1

1、样品的制备

根据磷霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸的重量比为8:3:1称取原料作为处方1，根据磷霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸的重量比为30:5:3称取原料作为处方2，根据磷霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸的重量比为5:5:3称取原料作为处方3。根据羧甲基纤维素钠、硬脂酸和碳酸氢钠重量比为8:4:1的比例称取原料，并混合粉碎，过5号筛；将辅料与原料2:1的比例将甲基纤维素钠、硬脂酸、碳酸氢钠、霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸混合，并装入空胶囊中；将装好的胶囊放入60℃的恒温加热器中热处理10min；将热处理后的胶囊自然冷却至室温，得到复方磷霉素钙药物胶囊剂型。

2、漂浮性能实验

将各组复方磷霉素钙药物胶囊剂中放人37℃，50r·min^-1的人工胃液中，胶囊立即漂浮于液面。2min后胶囊壳软化破裂。囊壳溶解后，囊心物表面形成一层凝胶屏障，并保持胶囊形状，漂浮于液面。随着亲水胶体物质的溶胀，胶囊体积逐渐增加，囊体分成几小部分，各小部分的漂浮时间均可以持续6-8h。

分别称取处方1、2、3胶囊各6粒分别置于1000ml，37℃的人工胃液中，搅拌桨转速为50r·min^-1。于0.5，1，2，3，4，6，8h各取样5ml(同时补加预热的人工胃液5ml)，用微孔滤膜过滤后，精取续滤液1ml，用人工胃液稀释至10ml，于284nm处测定吸收度，代入标准曲线方程，计算药物的累积释放百分率。具体如表1所示。

表1复方磷霉素钙药物胶囊释放百分率(％)

实施例2对金黄色葡萄球菌的体外杀菌活性研究

受试菌是金黄色葡萄球菌标准菌株MSSA-ATCC29213。最低抑菌浓度(MIC)测定方法采用琼脂平板二倍稀释法，磷霉素的MIC测定时按照CLSI的要求加入25μg/mL的6-磷酸-葡萄糖。

抗菌药物配制方法依据MIC实验结果，分别将将复方磷霉素钙药物的实验A组(磷霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸的质量比为8:3:1)、实验B组(磷霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸的质量比为30:5:3)、实验C组(磷霉素钙、甲氧苄啶和甘草酸的质量比为5:5:3)和对照组(磷霉素钙和甲氧苄啶的质量比为5:1)的储备液分别稀释为1/4MIC、1/2MIC、1MIC、2MIC、4MIC、8MIC、16MIC等7个系列浓度。

菌悬液的制备方法为用MH肉汤调节菌悬液至0.5麦氏比浊度，吸取100μL到2.9mL肉汤中，混匀后吸取200μL加入到4.8mL肉汤混匀，共稀释750倍(含菌量约为2.0×10⁵CFU/mL)。

菌落计数方法为设计不同浓度的复方磷霉素钙药物实验A组、实验B组、实验C组和对照组1.5mL加入到无菌小试管中，再将制备好的菌液1.5mL加入各管中，此刻培养物中抗菌药物的最终浓度分别是1/4MIC、1/2MIC、1MIC、2MIC、4MIC、8MIC、16MIC，菌液终浓度为1×10⁵CFU/mL。同时设无药对照管(用1.5mL肉汤代替药物)，分别于0、1、2、4、6、8、12、24h分别吸取100μL的培养物，用无菌玻璃棒将不同稀释度的培养物均匀涂于MH琼脂平板上，35℃孵育18h后进行菌落计数，并以不同时间点为横坐标，以不同时间点培养物菌落数的对数为纵坐标绘制单药杀菌曲线。绘制出复方磷霉素钙药物实验A组、实验B组和实验C组实验A组、实验B组、实验C组和对照组对菌株MRSA-ATCC29213的杀菌曲线；分别如图1、2、3、4所示。

本次实验A组对菌株MRSA-ATCC29213给药浓度分别在1/2MIC时可以产生杀菌效应，对应的浓度为4μg/mL。实验B组对菌株MRSA-ATCC29213给药浓度分别在1MIC时可以产生杀菌效应，对应的浓度为8μg/mL。实验C组对菌株MRSA-ATCC29213给药浓度分别在1MIC时可以产生杀菌效应，对应的浓度为8μg/mL。对照组对菌株MRSA-ATCC29213给药浓度分别在1MIC时可以产生杀菌效应，对应的浓度为8μg/mL。因此实验A组得到的组合药物的活性最佳，且优秀对照组。市售磷霉素钙甲氧苄啶胶囊(国药准字H21024181)中磷霉素钙和甲氧苄啶的质量比为5:1，成人用量为300mg(磷霉素钙250mg，甲氧苄啶50mg)。