本发明涉及高分子材料技术领域，特别涉及一种甲磺酸达比加群酯的新合成工艺。
背景技术：
达比加群酯，化学名称3-［［［2-［［［4-［［［（己氧基）羰基］氨基］亚氨甲基］苯基］氨基］甲基］-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基］羰基］（吡啶-2-基）氨基］丙酸乙酯。由德国勃林格殷格翰公司开发，2008年4月在德国和英国率先上市，2010年10月，美国食品药物管理局（FDA）批准达比加群酯应用于非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防。
达比加群酯不但具有可预测且一致的抗凝和良好的卒中预防作用， 而且具有出血风险较低， 无需常规监测等优点。另外，甲磺酸达比加群酯具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，具有良好的临床应用前景。
现阶段，甲磺酸达比加群酯口服生物利用度较低。因此，研发出一种稳定性好，且生物利用度高的甲磺酸达比加群酯相关制剂就显得尤为必要。
技术实现要素：
本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯的新合成工艺，以解决现有技术中导致的上述多项缺陷。
为实现上述目的，本发明提供以下的技术方案：一种甲磺酸达比加群酯的新合成工艺，包括如下步骤：
（1）按照配方称取甲磺酸达比加群酯与泊洛沙姆，先进行粉碎处理，然后在40-50℃的温度下混合均匀；
（2）将步骤（1）中制得的混合料与单水乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素于湿法混合制粒机中，加入适量纯化水制粒；
（3）将步骤（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）将步骤（3）中的物料、按配比称量的二氧化硅以及硬质酸钠放入混料机中混合均匀，然后滴加适量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）将步骤（4）中的获得的物料放入压片机中，压成素片；
（6）将素片送入高效包衣机中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后进行药片包装。
所述合成工艺中各个原料的用量（按重量份计）为：甲磺酸达比加群酯25-30份，泊洛沙姆5-20份，单水乳糖0-10份，微晶纤维素0-10份，羟丙纤维素3-6份，二氧化硅0-2份，硬质酸钠0-2份，甘油脂肪酸酯5-10份。
优选的，所述合成工艺中各个原料的用量（按重量份计）为：甲磺酸达比加群酯28份，泊洛沙姆10份，单水乳糖7份，微晶纤维素5份，羟丙纤维素4份，二氧化硅1份，硬质酸钠1份，甘油脂肪酸酯8份。
优选的，所述二氧化硅与硬质酸钠的质量比为1:1。
优选的，所述步骤（1）中粉碎后的物料粒径小于0.02mm。
优选的，所述步骤（3）中干燥温度为50-60℃。
优选的，所述步骤（6）中包制水溶薄膜衣后还需放入10-20℃的恒温室无菌室中静置2-3天。
采用以上技术方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：采用食品级材料进行甲磺酸达比加群酯制剂的合成，安全无副作用，该制剂能够在口服之后能够显著提高产品的生物利用度，该制剂的绝对生物利用度在25-30%，相比现有的制剂来说，具有明显的优势。
具体实施方式
下面通过对实施例的描述，对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解。
实施例1：
一种甲磺酸达比加群酯的新合成工艺，包括如下步骤：
（1）按照配方称取甲磺酸达比加群酯与泊洛沙姆，先进行粉碎处理，然后在40℃的温度下混合均匀；
（2）将步骤（1）中制得的混合料与单水乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素于湿法混合制粒机中，加入适量纯化水制粒；
（3）将步骤（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）将步骤（3）中的物料、按配比称量的二氧化硅以及硬质酸钠放入混料机中混合均匀，然后滴加适量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）将步骤（4）中的获得的物料放入压片机中，压成素片；
（6）将素片送入高效包衣机中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后进行药片包装。
所述合成工艺中各个原料的用量（按重量份计）为：甲磺酸达比加群酯25份，泊洛沙姆5份，单水乳糖0份，微晶纤维素1份，羟丙纤维素3份，二氧化硅1份，硬质酸钠1份，甘油脂肪酸酯5份。
在本实施例中，所述步骤（1）中粉碎后的物料粒径小于0.02mm，所述步骤（3）中干燥温度为50℃，所述步骤（6）中包制水溶薄膜衣后还需放入18℃的恒温室无菌室中静置2天。
实施例2：
一种甲磺酸达比加群酯的新合成工艺，包括如下步骤：
（1）按照配方称取甲磺酸达比加群酯与泊洛沙姆，先进行粉碎处理，然后在45℃的温度下混合均匀；
（2）将步骤（1）中制得的混合料与单水乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素于湿法混合制粒机中，加入适量纯化水制粒；
（3）将步骤（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）将步骤（3）中的物料、按配比称量的二氧化硅以及硬质酸钠放入混料机中混合均匀，然后滴加适量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）将步骤（4）中的获得的物料放入压片机中，压成素片；
（6）将素片送入高效包衣机中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后进行药片包装。
所述合成工艺中各个原料的用量（按重量份计）为：甲磺酸达比加群酯30份，泊洛沙姆16份，单水乳糖3份，微晶纤维素5份，羟丙纤维素4份，二氧化硅0份，硬质酸钠0份，甘油脂肪酸酯10份。
在本实施例中，所述步骤（1）中粉碎后的物料粒径小于0.02mm，所述步骤（3）中干燥温度为55℃，所述步骤（6）中包制水溶薄膜衣后还需放入12℃的恒温室无菌室中静置2天。
实施例3：
一种甲磺酸达比加群酯的新合成工艺，包括如下步骤：
（1）按照配方称取甲磺酸达比加群酯与泊洛沙姆，先进行粉碎处理，然后在48℃的温度下混合均匀；
（2）将步骤（1）中制得的混合料与单水乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素于湿法混合制粒机中，加入适量纯化水制粒；
（3）将步骤（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）将步骤（3）中的物料、按配比称量的二氧化硅以及硬质酸钠放入混料机中混合均匀，然后滴加适量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）将步骤（4）中的获得的物料放入压片机中，压成素片；
（6）将素片送入高效包衣机中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后进行药片包装。
所述合成工艺中各个原料的用量（按重量份计）为：甲磺酸达比加群酯29份，泊洛沙姆18份，单水乳糖8份，微晶纤维素7份，羟丙纤维素5份，二氧化硅2份，硬质酸钠2份，甘油脂肪酸酯5份。
在本实施例中，所述步骤（1）中粉碎后的物料粒径小于0.02mm，所述步骤（3）中干燥温度为58℃，所述步骤（6）中包制水溶薄膜衣后还需放入10℃的恒温室无菌室中静置3天。。
实施例4：
一种甲磺酸达比加群酯的新合成工艺，包括如下步骤：
（1）按照配方称取甲磺酸达比加群酯与泊洛沙姆，先进行粉碎处理，然后在50℃的温度下混合均匀；
（2）将步骤（1）中制得的混合料与单水乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素于湿法混合制粒机中，加入适量纯化水制粒；
（3）将步骤（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）将步骤（3）中的物料、按配比称量的二氧化硅以及硬质酸钠放入混料机中混合均匀，然后滴加适量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）将步骤（4）中的获得的物料放入压片机中，压成素片；
（6）将素片送入高效包衣机中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后进行药片包装。
所述合成工艺中各个原料的用量（按重量份计）为：甲磺酸达比加群酯28份，泊洛沙姆10份，单水乳糖7份，微晶纤维素5份，羟丙纤维素4份，二氧化硅1份，硬质酸钠1份，甘油脂肪酸酯8份。
在本实施例中，所述步骤（1）中粉碎后的物料粒径小于0.02mm，所述步骤（3）中干燥温度为60℃，所述步骤（6）中包制水溶薄膜衣后还需放入15℃的恒温室无菌室中静置2天。。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。