文拉法辛在制备预防或治疗轻型脑损伤后认知功能障碍的药物中的应用的制作方法

本发明涉及一种药物新用途，具体地涉及文拉法辛在制备预防或治疗轻型脑损伤后认知功能障碍的药物中的应用。
背景技术：
：脑损伤(traumaticbraininjury，TBI)已成为人类致残和致死的重要原因。在脑损伤中，轻型脑损伤占75％，常见于外伤性疾病。轻型脑损伤(mildtraumaticbraininjury，mTBI)，国际疾病分类标准临床修订版第九版(ICD-9-CM)定义轻型脑损伤的特征为“无颅骨骨折”“脑震荡”“原因不明的”的颅内损伤和头部创伤。世界卫生组织定义mTBI伤后会出现以下的几种可能情况：①排除其他身体和精神原因出现暂时性的定向力障碍、意识混乱；②失去意识在30分钟以内、外伤后遗忘少于24小时；③伤后30分钟内Glasgow昏迷量表评分在13-15分。虽然mTBI在脑损伤中所占比例最高，但由于缺乏明确的影像学证据，同时其病理生理机制研究相对滞后，且目前的诊断主要根据患者自己对症状的陈述，故漏诊率很高。在mTBI各种临床症状中，最困扰患者的是脑损伤后综合症(post-concussivesymptoms，PCS)，表现为患者伤后出现睡眠障碍、记忆障碍、难以集中注意力和情感性精神障碍(如抑郁和焦虑)等症状，在伴有自主神经功能紊乱时，还可有耳鸣、心悸、血压波动、多汗、性功能下降等表现，神经系统检查一般无阳性体征，辅助检查多为阴性。往往认知功能障碍比运动功能障碍更突出，并且这些临床问题在10％的情况下是持久和严重的,有时无限期地持续数月到数年。尤其目前对于脑损伤后认知功能障碍尚无特殊治疗，使患者脑功能的全面康复受到影响，进而加重机体功能障碍，导致预后不良、生活质量下降。临床研究还发现脑损伤病史会增加罹患阿尔茨海默病和非阿尔茨海默痴呆的风险。对于脑损伤患者的康复而言，认知功能障碍的改善是关乎患者肢体功能与日常生活能力改善与提高的关键性因素。重视各种认知功能障碍的临床表现，及时检查、及时诊断，将有助于及时治疗认知障碍，有助于缩短脑损伤患者的康复过程，促进脑损伤的康复。一、轻型脑损伤后认知障碍的诊断：目前轻型脑损伤后认知障碍的诊断主要通过外伤病史、患者主诉结合多种脑功能成像技术及神经心理量表测评来综合评价。1、医学成像技术的应用：近年来成像技术的进步允许在脑损伤急性期和慢性阶段之后深入大脑区域进行结构分析。弥散张量成像(diffusiontensorimaging，DTI)是一种非常敏感的探测神经束生物学特性改变的非侵入性成像技术，其原理是通过测量水分子的弥散情况来判断脑白质纤维束是否完整。可以探测到在常规磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)上没有发现的脱髓鞘和轴突损伤。常规MRI影像显示的损伤程度常常不能完全解释轻中型脑损伤患者认知功能受损的情况，而DTI技术则可进一步揭示二者之间的关系。Kinnunen等研究发现脑损伤的患者DTI显示脑白质损伤，且其损伤程度与认知功能损伤情况相关。Yuh等研究mTBI患者亚急性期的DTI表现，发现该类患者存在脑白质损伤，进一步临床研究显示这些改变与患者预后关系密切。随着DTI技术的发展，发现脑损伤后常出现脑白质的广泛改变，提示脑损伤后认知功能障碍的发生与脑白质纤维受损关系密切。并且通过DTI参数的变化还能够将脑损伤后病理进程动态地反映出来，对判断预后及预测认知功能恢复具有很高的临床应用价值。一项研究显示在损伤后即刻和损伤后6个月,mTBI患者部分各向异性和径向扩散系数与对照组比较显示显著差异,特别是在放射冠、内囊的前翼、扣带、上纵束、视辐射、胼胝体膝这些部位，在这两个时间点的变化被证实与神经心理学预后相关联。另一项研究显示部分各向异性在脑损伤和抑郁症患者的内囊显著降低,进一步突显示出DTI作为非侵入性检查技术对预测脑损伤后症状的有益作用。除DTI外、还有功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging，fMRI)、磁共振波谱分析(magneticresonancespectroscopy，MRS)、敏感加权成像(susceptibilityweightedimaging，SWI)有足够的敏感性和特异性作为预测脑损伤后持续症状的诊断工具，大型纵向临床试验已被批准来验证这些成像技术在日常临床实践中的适用性和实用性。2、临床神经心理学检查：通过评定可以为认知障碍诊断、治疗、疗效观察以及判断预后提供客观依据，常用的评定方法有：①筛查法：通过快速的神经综合功能的甄别测验从总体上大致检出患者是否存在认知障碍，常用的认知功能筛查量表有简易精神状态检查量表、认知能力筛查检查量表等；②特异性检查法：用于详细评定某种特殊类型的认知障碍；③成套测验：一整套标准化的测验主要用于认知功能较全面的定量测定，常用的有韦氏量表等；④功能检查法：通过直接观察患者从事日常生活活动的情况来评价相关认知功能障碍的程度，常用的有作业疗法－日常生活活动神经行为测定等。二、轻型脑损伤后认知功能障碍的流行病学：全世界每年每200人中就有1人遭受创伤性脑损伤(TBI)，仅在美国每年就有170万人，其中mTBI占70％-90％，且90％左右没有出现意识丧失的mTBI患者没有到医院接受诊疗，但与治疗相关的直接或间接费用每年高达约765亿美元，给家庭和社会造成巨大的压力与负担。据估计，损伤的结果导致530万美国人要忍受长期残疾的折磨。年轻人和老年人尤其容易因为创伤和跌倒受伤而导致TBI发病率增加。创伤性脑损伤也普遍发生在军队,据统计美国军队现役及退伍军人中大约有20％遭受与接触性爆炸相关的某种形式的脑损伤，绝大多数是轻微伤。mTBI患者症状在后期持续时间、严重程度，与性别、年龄、既往病史、物质滥用、社会心理因素、就诊是否及时、诊断是否准确，治疗是否有效等多种因素相关，多数可治愈，但如果患者后期症状复杂、严重，则其伴随症状可在1-10年内均无显著改善，严重影响患者的家庭生活、工作及社交。临床研究显示，轻型脑损伤患者有10％-15％存在长期的认知和行为功能障碍。与运动障碍相比较，TBI发生后患者的认知障碍，尤其在注意力、记忆力、定向力、执行功能、解决问题的能力等方面表现得更为突出，持续的时间也更长，其日常生活和工作均受到严重影响。三、轻型脑损伤后的病理生理机制：由于mTBI突出的患病率和复杂的临床表现，逐渐引起基础和临床研究者的关注。为了防止mTBI的病理进程和发展可能阻止进程的疗法，各种研究侧重于阐明其病理生理机制。脑损伤后会导致神经损伤发生两种不同的机制：原发性和继发性伤害。原发性伤害是指在冲击的瞬间颅脑所遭受的剪切和压缩机械力的损伤，而继发性伤害涉及到出现在伤害后数分钟至数天的后续病理事件。当外伤性暴力作用于头部，头部突然受到减速或加速的机械力撞击，原发性脑损伤机制被启动，脑组织立即受到冲击、挤压、撕裂、剪切等直接伤害，由此产生的剪切力在结构的交界处密度不同的组织发生不同的运动速度和惯性，出现皮层挫伤、硬膜外血肿或硬膜下血肿、微血管的损伤、神经细胞膜的破坏及轴突进行性牵拉伤等伤害；继而启动继发性伤害程序，包括缺氧/缺血、水肿、颅内压增高，继发性脑损伤可引起神经化学物质的改变，如脑血流量、离子平衡及代谢的改变，而这些改变又可对神经元和胶质细胞直接产生神经毒性作用，通过谷氨酸释放兴奋性毒性、钙失调、细胞骨架蛋白水解作用、自由基氧化损伤、改变突触生理、细胞因子释放引起炎症等一系列生化级联反应，导致离子环境出现紊乱，为使内环境能够恢复平衡，机体消耗大量细胞存储的能量，致使细胞出现能量耗竭，从而诱导神经细胞的死亡。原发性损伤和继发性损伤可以引起脑组织永久功能性损伤，包括运动功能障碍、认知能力损伤、神经行为异常等。四、轻型脑损伤后认知功能障碍发生的机制：脑损伤除造成原发性损伤外,还可能因为颅内压增高、氧自由基增多和内源性阿片类物质积聚等因素,导致出现脑组织的缺血缺氧及脑肿胀等继发性损伤表现,从而造成弥散性脑损害。当海马、纹状体、丘脑、皮质等维持大脑正常认知功能的神经网络结构(定位)受损时，出现相应的认知功能如记忆力、注意力、理解力及思维判断力等不同程度地降低。认知功能是大脑皮层的髙级活动,任何造成大脑皮层功能及以上神经网络结构异常的因素(定性)均有造成认知功能障碍的可能。若皮层组织或者上行网状系统等大脑皮层重要区域受损,则易导致认知情感等方面出现功能素乱,并进一步使语言、记忆、思维等受到影响，从而出现一系列认知功能障碍的行为。1、脑组织结构及功能损伤对认知功能的影响：认知属于脑的高级功能，是大脑皮层的正常功能，是人们认识和知晓事物的总称。与记忆、语言、学习、思维、情感、精神等一系列随意的、心理的和社会的行为密切相关。无论哪一侧的多部位或广泛受损都会导致认知障碍的出现。认知障碍则指与大脑高级智能相关的如上所述记忆、学习和判断、思维等的加工过程出现异常，从而导致记忆、学习发生严重障碍，并同时伴随失认/失用/失语/失行等的病理改变过程。认知障碍在额叶区、海马区等功能区损害时表现最为明显。额叶包括概念形成、抽象、认知转移和选择性记忆等重要的执行功能。患者是左背侧额叶损害的，其认知障碍表现为明显的组织功能障碍，很难对计划进行组织和执行，很难解决处理问题，很难对错误进行纠正。认知障碍表现及轻重不仅与损害部位相关，还受到损害大小的影响，尤其在急性期，出现痴呆的患者常为多部位较大的损害所致。2、脑损伤后脑神经递质的变化对认知功能的影响机制：神经递质系统的变化极为复杂。存在于脑内与记忆和学习等认知活动相关的递质有乙酰胆碱、5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸盐、γ-氨基丁酸、神经营养因子等。乙酰胆碱是一种存在于中枢神经系统，在记忆和学习等认知功能中起到特殊重要作用的神经递质。胆碱能神经元主要存在于基底前脑神经元系统，该系统是记忆和学习等认知功能高级神经活动的结构基础。实验性TBI动物和临床TBI患者脑脊液中乙酰胆碱的含量均可见显著升高，其升高的程度与颅脑的伤情以及预后均存在明显相关性。大量兴奋性神经递质谷氨酸在脑缺血时会被神经元释放出来，而对谷氨酸的摄取能力却下降，以致于谷氨酸浓度在突触间隙中持续升高，结果导致出现兴奋性氨基酸及抑制性氨基酸比例失调，这是继发性脑损伤的一个重要机制。兴奋性氨基酸浓度适量可使脑功能维持正常，是记忆、学习、运动、发育等所必需的，但假使浓度太高，则可变成一种神经毒素导致神经元肿胀、空泡变性，严重时会造成神经元死亡。脑损伤后另一个重要的化合物改变是神经递质γ-氨基丁酸(GABA)。各种各样的GABA受体亚单位的表达改变，导致啮齿动物脑损伤后抑制性突触后电流减少和兴奋性突触后电流增加。结果，损伤出现长期增强，可以转化为认知障碍。3、脑损伤后损害认知功能的自由基反应机制：自然界和人体内普遍存在的自由基反应，是TBI后出现诸如细胞膜结构损坏、脑组织能量代谢障碍等病理变化过程的重要危险因素。脑损伤后，颅内血管遭受危险因素反复作用，使脑血管痉挛致脑缺血，随后出现脑血管扩张、血液再灌注，即缺血再灌注损伤，产生大量超氧阴离子自由基，包括过氧化脂质(LPO)等自由基和多种伤害性因素，由于脑组织含有丰富的脂质且耗氧量大，自由基的产生加剧脂质过氧化反应，使LPO含量升高，DNA、酶蛋白进一步受到损伤，使超氧化物歧化酶的活性减弱或丧失，超氧化物歧化酶(SOD)的合成及再生减少，细胞死亡的共同通道被激活，使钙离子通过结构和通透性发生改变的神经细胞膜内流，触发细胞内一系列酶活性的改变及遗传物质的变化，亚细胞结构解体，最终导致神经元变性、凋亡或坏死，从而使脑室周围出现白质疏松、脑组织萎缩改变，认知障碍随之发生。4、脑损伤后损害认知功能的炎性反应机制：TBI后可导致一种急性炎症反应，其特征表现为产生炎性及抗炎性细胞因子、浓度依赖的中性粒细胞在损伤的脑组织内积聚、血管粘附分子上调。在脑缺血损伤后的受损区有炎症细胞浸润及大量炎性因子表达，如细胞因子、粘附分子、补体活化因子等。炎症反应有修复损伤组织的神经保护作用，然而如果出现过度表达则会造成脑组织损伤加重。通过TBI模型发现当神经系统内化学物质发生级联反应、离子环境及新陈代谢水平紊乱时，脑血流量、葡萄糖代谢、脑线粒体呼吸功能、血脑屏障及后期神经细胞数量均可受到影响可能与后期持续性脑功能障碍及脑萎缩有一定联系。发生TBI后,由于外伤时造成的震动以及受伤脑组织出现的移位,导致血管受到牵引使血管平滑肌纤维高度收缩；同时由于激动、紧张等因素的刺激，机体交感神经兴奋性增高,去甲肾上腺素、5-羟色胺等支配脑血管交感神经的神经递质分泌增多,致使颅内血管痉挛、收缩,出现局部脑缺血继发相应脑功能紊乱。目前认为脑损伤后血糖升高直接增加局部乳酸、产生一氧化氮及其他损害因子造成脑的继发性损害，能量代谢障碍是其根本原因，脑损伤后缺氧、高血糖等继发性损伤因素是否影响葡萄糖的转运和有效利用，从而影响脑能量代谢加重脑损伤，目前还不清楚。脑细胞活跃、代谢率高，糖原储备很少，大脑的能量供应主要靠从血液里摄取葡萄糖，葡萄糖几乎是脑组织能量的唯一来源，脑对能源物质缺乏所致损伤的耐受力极弱，伤后极易出现能量代谢障碍，是继发性脑损伤的根本原因。五、轻型脑损伤后认知障碍的治疗和预后：目前对脑损伤认知障碍的治疗中，认知康复治疗(Cognitiverehabilitationtherapy，CRT)被认为是常规的治疗手段，但脑损伤后综合征则会因为躯体功能和认知功能使用过多而被恶化，因此目前针对mTBI的治疗方法主要是在受伤后早期安静休息。相关动物实验发现在mTBI后一周内如果太早运动，脑源性神经营养因子的产生会受到抑制，影响认知功能恢复，而在伤后2-3周后再进行适量的有氧运动，反而能够刺激脑源性神经营养因子水平的升高，利于认知功能的康复。脑损伤后CRT，主要针对患者语言能力、定向力、记忆力及注意力等方面的康复训练；家庭、医院及社会是CRT的重要场所；通过面对面、电脑辅助、网上远程指导的方法可以对患者进行康复训练。以电脑辅助为基础的远程康复受到广泛关注和研究，高压氧、针灸、中医中药等各种治疗方法的综合运用，也是我国目前脑损伤后CRT的常用方法。多数研究均证实高压氧可减少神经元细胞凋亡，促进神经功能恢复。Rahav等学者研究得出通过高压氧等综合治疗可以使患者的认知功能改善得到更多的帮助。近些年来有大量有关高压氧治疗对TBI有效的的临床报道和实验研究，实验性TBI动物模型的研究显示,通过高压氧治疗使脑组织及脑脊液的含氧量得到了迅速的提高，从而增加氧弥散量和弥散距离，增加颅内动脉微血管开放的数量，使微循环血流速度加快及建立侧枝循环，从而有助于脑功能的改善。除上述治疗措施，对于认知障碍还可通过药物治疗，如ZhangL等研究多奈哌齐对脑损伤患者急性期后短期记忆及持续注意力的疗效，发现多奈哌齐可以提高脑损伤患者急性期后短期记忆力的神经心理学评分，提示胆碱能增强剂对改善记忆力或许有效。文拉法辛对于脑认知功能干预的背景研究：研究显示抑郁症患者存在程度不一的认知功能障碍，抗抑郁药可以帮助抑郁症患者改善认知功能。有关抑郁症病因学的研究最重要的一点发现是神经递质水平的变化，去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱(ACh)、谷氨酸盐及神经营养因子等。抑郁症的发生与多种神经递质及受体的功能紊乱有关。因此，临床治疗常用的抗抑郁剂多是针对神经内分泌变化机制研制而成的，通过改变机体内部神经递质及激素水平以达到抗抑郁治疗的目的。文拉法辛是属于苯乙肼类化合物，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是新型的SNRIs类抗抑郁药物。文拉法辛通过有效抑制中枢突触间隙的5-HT和NE的再摄取，提高突触间隙5-HT和NE的浓度实现治疗目的，同时减少环磷酸腺苷(cAMP)的释放可下调单胺类递质受体，具有起效迅速的特点，另外该药物对DA再摄取仅有较弱的抑制作用，体外实验也未发现对其它受体有影响，故该药物具有早期起效，疗效可靠，副作用小的特点。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛(ODV)，经肝脏细胞色素酶代谢，且轻度抑制该酶，但对CYP1A2酶、CYP2C9酶和CYP2D6酶均无抑制作用，故较少影响其他药物的代谢。目前，文拉法辛主要的临床适应症是：各种类型抑郁症(包括伴有焦虑的抑郁症)及广泛性焦虑症。能选择性地增加与抑郁症有关的两种神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度水平，由于其非常独特的化学结构及由此产生的神经药理学作用，而使它不需要缓慢加药，其小剂量早期起效的特点，对于迅速控制抑郁症状具有非常重要的意义。此外由于它十分微弱的抗肾上腺素能、抗胆碱及抗组胺作用，几乎可以忽略其在心血管方面的副作用。大量的临床试验证明文拉法辛可以显著改善不同患者群体的认知功能。例如文拉法辛显著改善阿尔茨海默合并抑郁患者的MMSE评分、重型抑郁患者的记忆和专注力、精神病性患者的记忆功能、以及改善创伤后应激障碍患者的专注能力。其改善认知的作用可能是通过增加海马神经元神经源性神经营养因子的表达有关，并且文拉法辛这一作用与其血药浓度成正相关。单次口服文拉法辛后，至少有92％被吸收，其生物利用度约为45％，提示该药物口服后存在明显的首过效应；该药物在肝脏内代谢的主要活性代谢物为O-去甲基文拉法辛(ODV)，两者在治疗血药浓度范围内与血浆蛋白的结合率分别为27％和30％，多次给药,文拉法辛及O-去甲基文拉法辛可在三日内达到稳态血药浓度。而现有技术中还没有开展任何关于文拉法辛改善轻型脑损伤后认知功能障碍的研究。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的是为了提供一种文拉法辛在制备预防或治疗轻型脑损伤后认知功能障碍的药物中的应用，本发明的文拉法辛对轻型脑损伤后(mTBI)的病人进行用药后，可预防或治疗认知功能障碍，使得病人的认知功能随时间推移逐步改善，文拉法辛缓释剂可明显促进mTBI病人认知功能的恢复，主要是记忆力和/或注意力功能恢复。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：文拉法辛在制备预防或治疗轻型脑损伤后认知功能障碍的药物中的应用。作为优选，文拉法辛在制备预防或治疗轻型脑损伤后记忆力和/或注意力功能障碍的药物中的应用。作为优选，以文拉法辛为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗轻型脑损伤后认知功能障碍的药物中的应用。作为优选，所述药物组合物根据制剂需要，加入相应辅料，以片剂、丸剂、颗粒剂、糖浆或胶囊形式存在。作为优选，所述药物组合物为胶囊或片剂。作为优选，所述药物组合物为胶囊。作为优选，所述药物组合物为文拉法辛缓释剂时，口服时使用剂量范围是10-150mg/d。作为优选，所述药物组合物为文拉法辛缓释剂时，口服时使用剂量范围是50-100mg/d。作为优选，所述药物组合物为文拉法辛缓释剂时，口服时使用剂量范围是75mg/d。作为优选，所述药物组合物为文拉法辛缓释剂时，口服时使用剂量范围是75mg/d，服药时间4周。本发明的有益效果在于：本发明通过简易精神状态检查量表MMSE、蒙特利尔认知评估量表MoCA、韦氏智力检测、韦氏记忆量表、匹兹堡睡眠质量指数调查表PSQI及汉密尔顿焦虑量表HAMA及汉密尔顿抑郁量表HAMD评定，以评价其治疗效果，结果表明：文拉法辛对轻型脑损伤后(mTBI)的病人进行用药后，可预防或治疗认知功能障碍，认知功能随时间推移逐步改善，文拉法辛缓释剂可明显促进mTBI病人认知功能的恢复，主要是记忆力和/或注意力功能恢复，本发明研究结果表明：文拉法辛可加快轻型脑损伤后(mTBI)病人的认知功能的恢复过程，为药物积极干预提供科学依据，同时对改善或预防认知功能障碍的发生、提高病人生活质量等均有积极意义。附图说明图1是文拉法辛组与安慰剂组的MMSE分值对比图；图2是文拉法辛组与安慰剂组的MoCA分值对比图；图3是文拉法辛组与安慰剂组的记忆广度对比图；图4是文拉法辛组与安慰剂组的焦虑评分对比图；图5是文拉法辛组与安慰剂组的抑郁评分对比图；图6是文拉法辛组与安慰剂组的匹茨堡睡眠质量对比图；图7是文拉法辛组与安慰剂组的短时故事记忆评分对比图；图8是文拉法辛组与安慰剂组的延时故事记忆评分对比图；图9是文拉法辛组与安慰剂组的故事再认评分对比图；图10是文拉法辛组与安慰剂组的图片短时记忆评分对比图；图11是文拉法辛组与安慰剂组的图片延时记忆评分对比图；图12是文拉法辛组与安慰剂组的图片再认评分对比图；图13是文拉法辛组与安慰剂组的联想评分对比图；图14是文拉法辛组与安慰剂组的理解评分对比图；图15是文拉法辛组与安慰剂组的背数评分对比图；图16是文拉法辛组与安慰剂组的韦氏智力总分对比图。具体实施方式下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述：实施例1：1、研究对象及纳入标准选择2014年4月至2015年11月间的就诊患者。所有患者符合国际疾病分类标准临床修订版第九版(ICD-9-CM)定义轻型脑损伤的特征为“无颅骨骨折”“脑震荡”“原因不明的”的颅内损伤和头部创伤。患者入选标准：①明确头颅外伤史；②头颅CT无明显脑挫裂伤；③年龄18周岁以上；④伤后30分钟内GCS评分13-15分，昏迷时间少于30分钟，遗忘时间少于24小时；⑤受教育程度为初中以上；⑥同意配合本方案并签订知情同意书。排除标准:①中枢神经系统器质性病变；②全身重要器官功能障碍；③全身活动性及严重疾病正在治疗中(如结核、恶性肿瘤等预计寿命不超过6月等)；④发病前有认知功能减退；⑤有精神病史及物质依赖(药物、酒精等)史；⑥对文拉法辛活性成分或任何赋型剂过敏者；⑦妊娠哺乳期妇女；⑧不配合实验程序、不签署知情同意书者。2、研究方法2.1、实验设计2.1.1、实验方案：试验采用随机、双盲安慰剂对照设计，入选受试者按随机原则分为文拉法辛组、安慰剂组，分别在神经内科常规治疗基础上给予文拉法辛和安慰剂连续治疗4周。文拉法辛胶囊及安慰剂来源于美国辉瑞(Pfizer)制药公司。2.1.2、检查项目：急门诊接诊后24小时内收集患者的一般信息、病史、既往史、一般体检及神经专科系统检查，辅助检查(胸片、心电图、腹部B超、头颅CT、脑电图、听觉诱发电位、P300、三大常规、肝肾功能等，根据个体酌情增减检查项目)。神经心理学检查：接诊3天内收集以下资料：简易精神状态量表(MMSE)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、匹兹堡睡眠监测(PSQI)、蒙特利尔认知功能检测(MoCA)、韦氏智力测验、韦氏记忆测验。2.1.3、随访患者服药后第1及第3个月随访。主要随访内容包括体检，神经心理学检测[包括匹兹堡睡眠监测(PSQI)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、韦氏智力测验、韦氏记忆测验及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)及汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估及不良事件发生情况。2.2、认知障碍的评定2.2.1、简易精神状态量表MMSE评分简易精神状态量表或称简易精神状态检查表(Mini-MentalStateExamination，MMSE)是标准化智力状态检查最具影响的工具之一，由Folstein等人(1975)编制，其作为认知障碍检查方法，可用于阿尔茨海默病的筛查，简单易行。可检测定向力(时间和地点)、记忆力(即刻记忆和延迟回忆)、语言能力(命名、复述、听理解、阅读、书写)、注意力、计算力和视空间能力。2.2.2、汉密尔顿焦虑量表汉密尔顿焦虑量表(HamiltonAnxietyScale，HAMA)最早作为常用的精神科临床量表之一，由Hamilton于1959年编制，包括14个项目，采用0-4分的五级评分法。总分小于7分为正常，7-13分为可能焦虑，14-20分肯定有焦虑，21-28为明显焦虑，29分或以上为严重焦虑。临床上常将其用于焦虑症的诊断及程度划分的依据。2.2.3、汉密尔顿抑郁量表评分汉密顿抑郁量表(HamiltonDepressionScale，HAMD)由Hamilton于1960年编制，是临床上评定抑郁状态时应用得最为普遍的量表。本量表有17项、21项和24项等3种版本。本研究采用21项版本。每项为1-4级评分。总分小于8分为正常，总分8-20为可能抑郁，总分20-35可能有抑郁，总分大于35分为严重抑郁。2.2.4、MoCA评分蒙特利尔认知评估量表(MOCA)是由纳斯尔丁(Nasreddine)等根据简易精神状态量表(MMSE)及临床经验制定的,是对轻度认知功能障碍MCI进行快速筛查的一种评定工具，常被视为评定MCI损害的工具。Moca量表操作简单，可以查出不同部位脑损伤对认知功能的影响，有利于医生对患者及时进行对症下药，以控制病情进展，对评估患者脑损伤认知障碍中发挥的作用得到临床普遍认可，在国际上得到广泛的推广。总分30分，包括8个认知领域：(1)记忆功能：包括对5个词语的2遍学习记忆和5分钟后的延迟记忆测验，仅记录延迟记忆成绩为5分，词语流畅性测验为1分；(2)注意力：包括目标数字识别检测为1分，数字顺背、倒背测验为2分；(3)视空间功能：包括三位立方体图形复制为1分，画钟测验为3分；(4)执行功能：包括连线测验为1分，词语抽象概括测验为2分，前述词语流畅性测验和画钟测验；(5)语言功能：包括看图命名动物3分，复述两个句子2分，前述词语流畅性测验；(6)计算力：包括连续减法检测为3分；(7)时间定向力：包括年、月、日、星期为4分；(8)地点定向力：包括城市、街道为2分。评分标准：≥26分为认知功能正常；若受教育年限≤12年，则得分≥25分为认知功能正常。2.2.5、记忆广度评分记忆广度法最早是由贾克布斯(Jakobs，1887)根据艾宾浩斯发明的系列回忆法改动形成的。是研究呈现一次记忆材料后所能记忆最大量的方法。研究者事先准备好一系列若干项目的刺激材料，刺激内容可以是符号、单词、数字等，各刺激材料分别有3到12个左右的项目。实验时，主试者可向受试者口述某个刺激项目，请受试者在刺激消失即按照同样的次序说出刺激内容。目的是根据受试者的反应，度量其正确记忆的项目数。2.2.6、韦氏智力评分韦氏智力量表(WechslerIntelligenceScale)由美国心理学家韦克斯勒所编制，是继比奈-西蒙智力量表之后为国际通用的另一套智力量表。该量表是目前国际心理学界公认的比较好的智力测验工具。WAIS-RC(修订韦氏成人智力量表)分非文字和文字两部分，包括11个分测验。非文字部分称作操作测验，包括摆木块图、填充、数字符号、图形拼凑、图片排列5个分测验；文字部分称作言语测验，包括知识、领悟、词汇、算术、数字广度、相似性6个分测验。2.2.7、匹茨堡睡眠质量指数PSQI匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburghsleepqualityindex，PSQI)是美国匹兹堡大学精神科医生Buysse博士等人于1989年编制并在国内完成性效度检验。该量表可用于评估一般人的睡眠质量，也适用于有睡眠障碍或精神障碍的患者评价睡眠质量。PSQI用于对受试者最近1个月的睡眠质量进行评定。总分范围为0-2l，得分越高，表示睡眠质量越差。2.3、治疗方法给药剂量与方法文拉法辛组：神经内科常规治疗及文拉法辛缓释胶囊(怡诺思)75mg/天，即1粒/天，连续4周。安慰剂：神经内科常规治疗及文拉法辛安慰剂胶囊1粒/天，连续4周。药物均由PfizerPharmaceuticalCompany,USA提供，采用门诊方式进行随访,询问并记录服药期间的不良反应及副作用。3、统计处理所有数据采用SPSS13.0统计软件处理，计量资料用均数±标准差(-x±s)表示，采用独立样本t检验分析。计数资料用计数(百分比)表示，采用卡方检验分析。重复测量计量资料采用重复测量方差分析检验了解时间及组别主效应和时间与组别的交互效应。因为年龄、性别、文化程度及临床指标在两组间没有显著差异，因此不作为混杂因素。重复测量方差分析检验中如组别主效应为阳性则进一步进行两组比较的posthoc分析，以了解两组在哪一时间点有差别。重复测量方差分析阳性结果进一步以趋势图展示。posthoc分析α水平设为0.025,其余P<0.05为差异有统计学意义。结果1、受试者一般资料2014年4月至2015年11月符合轻型脑损伤诊断的就诊患者共100例。其中1例患者合并癫痫、2例查出恶性肿瘤不符合入组标准，另有5例拒绝参加研究。92人同意参与研究，3例访视1时失访，1例因服药后出现头痛反应在访视1前退出研究。最终纳入分析患者88例，安慰剂组45例，文拉法辛组43例。拒绝及退出研究的患者与完成研究的患者相比，GCS及MMSE没有显著差异。文拉法辛组与安慰剂组均有药物不良反应(见表1)。不良反应在文拉法辛组与安慰剂组没有显著差异。表1药物不良反应不良反应文拉法辛组(n＝46)安慰剂组(n＝46)p头痛111.000口干200.153心悸111.000失眠010.315恶心，食欲减退111.000腹泻100.3152、受试者一般情况患者一般情况列于表2，文拉法辛组及安慰剂组在年龄、性别及文化程度的人口学资料上没有显著差异。两组在临床资料如GCS评分、致伤原因、症状及撞击部位均没有显著差异。除研究用药外，所有患者均合并使用吡拉西坦片(0.4/片上海现代药业有限公司)，0.8/次，3次/天口服，4周。表2文拉法辛组及安慰剂组一般情况表3两组各项神经心理检测情况比较MMSE:简易智力评估；MoCA:蒙特利尔认知评估量表；HAMA:汉密尔顿焦虑量表；HAMD:汉密尔顿抑郁量表；PSQI：匹茨堡睡眠质量指数。pa比较采用两独立样本t检验；pb时间，时间*组及组效应采用重复测量方差分析；a＝0.05。参照图1，文拉法辛组与安慰剂组MMSE分值在治疗前及治疗后均无显著性组间差异(p＝0.459)。两组MMSE评分均没有随时间改善(p＝0.131)。没有发现时间与组别相互作用(p＝0.417)。参照图2，文拉法辛组与安慰剂组的MoCA分值在治疗前及治疗后无组间差异(p＝0.079)。两组MoCA评分均随时间改善(p＝0.028)，而且改善速度相同，没有发现时间与组别的相互作用(p＝0.899)。参照图3，文拉法辛组与安慰剂组记忆广度在治疗前无组间差异(p＝0.318)。治疗后组别主效应为阳性(p＝0.034)，反映文拉法辛组记忆广度总体高于安慰剂组。两组患者记忆广度均随时间改善(p<0.001)。没有发现时间与组别的相互作用(p＝0.173)，说明两组记忆广度分数改善速度相同。参照图4，文拉法辛组与安慰剂组患者治疗前焦虑水平无显著性组间差异(p＝0.090)。两组患者焦虑水平均随时间改善(p<0.001)。两组间时间与分组交互效应为阳性(p<0.001)，事后分析发现交互效应出现于访视3，文拉法辛组访视3较访视1的改善(p＝0.006)及访视3较访视2的改善(p＝0.008)均优于安慰剂组，但访视2较访视1的改善无组间差异(p＝0.568)。参照图5，文拉法辛组与安慰剂组的抑郁水平在治疗前及治疗后均无显著性组间差异(p＝0.745)。两组抑郁水平均随时间改善(p<0.001)。没有时间与分组交互效应(p＝0.929)，说明两组抑郁水平随时间改善速度相同。参照图6，文拉法辛组与安慰剂组的睡眠质量在治疗前无显著性组间差异(p＝0.351)。两组睡眠质量均随时间下降(p<0.001)。时间与分组交互效应为临界(p＝0.059)，事后分析发现，交互效应发生于访视2，即文拉法辛组访视2较访视1的下降没有安慰剂组明显(P＝0.009)。而访视3较访视1的下降(p＝0.283)及访视3较访视2的下降(p＝0.226)均无两组间差异。结论：文拉法辛组及安慰剂组在访视1(即接诊)时MMSE、MoCA、记忆广度、焦虑、抑郁及睡眠质量均无明显的组间差异。两组焦虑随时间有所改善，但文拉法辛组在访视(或治疗)3焦虑改善更为显著；两组患者睡眠质量均有所下降，安慰剂组在访视2下降更为显著(p＝0.009)。(表3，图1-6)。表4两组韦氏智力测试评分比较pa比较采用两独立样本t检验；pb时间，时间*组及组效应采用重复测量方差分析；a＝0.05。参照图7，文拉法辛组与安慰剂组的故事短时记忆指标在治疗前与治疗后均无组间差异(p＝0.841)。两组故事短时记忆分数均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阳性(p<0.001)，事后分析发现交互效应出现于访视3(p值均小于0.001)，文拉法辛组访视3较访视1的改善(p<0.001)及访视3较访视2的改善(p<0.001)均优于安慰剂组，而访视2较访视1的改善无组间差异(p＝0.469)。参照图8，文拉法辛组与安慰剂组的故事延时记忆指标在治疗前与治疗后均无组间差异(p＝0.949)。两组故事延时记忆指标均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阳性(p<0.002)，事后分析发现交互效应出现于访视3(p值均为0.007)，文拉法辛组访视3较访视1的改善(p＝0.007)及访视3较访视2的改善(p＝0.007)均优于安慰剂组,而访视2较访视1的改善无组间差异(p＝0.167)。参照图9，文拉法辛组与安慰剂组故事再认指标在治疗前与治疗后均无组间差异(p＝0.407)。两组故事再认指标均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阳性(p<0.001)，事后分析发现，访视2(p＝0.048)及访视3(p＝0.001)均有交互效应，文拉法辛组访视2较访视1的改善已经优于安慰剂组，而且访视3较访视2的改善也优于安慰剂组(p＝0.007)。参照图10，文拉法辛组与安慰剂组图片短时记忆指标在治疗前与治疗后均无组间差异(p＝0.195)。两组图片短时记忆分数均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阳性(p<0.001)，事后分析发现，访视2(p<0.001)及访视3(p<0.001)均有交互效应，文拉法辛组在访视2及访视3较访视1的改善均优于安慰剂组，但访视3较访视2的改善没有交互效应(p＝0.085)。参照图11，文拉法辛组与安慰剂组图片延时记忆指标在治疗前与治疗后均无组间差异(p＝0.430)。两组图片延时记忆分数均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阳性(p＝0.014)，事后分析发现，访视2(p＝0.013)及访视3(p＝0.030)均有交互效应，文拉法辛组在访视2及访视3较访视1的改善均优于安慰剂组，但访视3较访视2的改善没有交互效应(p＝0.963)。参照图12，文拉法辛组与安慰剂组图片再认指标在治疗前与治疗后均无组间差异(p＝0.134)。两组图片再认分数均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阳性(p＝0.014)，事后分析发现，访视2(p＝0.004)及访视3(p<0.001)均有交互效应，访视3较访视2的改善也有交互效应(p＝0.031)说明文拉法辛组在访视2及访视3较访视1的改善均优于安慰剂组，并且访视3较访视2的改善也优于安慰剂组。参照图13，文拉法辛组与安慰剂组联想指标在治疗前与治疗后均无组间差异(p＝0.133)。两组联想分数均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阴性(p＝0.336)，说明两组改善速度相同。参照图14，文拉法辛组与安慰剂组理解指标在治疗前无组间差异(p＝0.325)，治疗后组别主效应为阳性(p<0.001)，反应文拉法辛组总体评分高于安慰剂组。两组理解分数均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阳性(p<0.001)，事后分析发现交互效应出现于访视3，文拉法辛组访视3较访视1的改善(p<0.001)及访视3较访视2的改善(p<0.001)均优于安慰剂组。参照图15，文拉法辛组与安慰剂组背数指标在治疗前与治疗后均无组间差异(p＝0.577)。两组背数分数均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阳性(p<0.001)，事后分析发现，交互效应出现于访视3，文拉法辛组访视3较访视1的改善(p<0.001)及访视3较访视2的改善(p＝0.003)均优于安慰剂组。参照图16，文拉法辛组与安慰剂组韦氏智力总分治疗前无组间差异(p＝0.215)，但治疗后组别主效应为阳性(p＝0.027)，反映文拉法辛组总体分数高于安慰剂组。两组韦氏智力总分分数均随时间改善(p<0.001)。时间与分组交互效应为阳性(p<0.001)，事后分析发现，交互效应出现于访视2及访视3，文拉法辛组访视2较访视1的改善(p＝0.001)、访视3较访视1的改善(p<0.001)及访视3较访视2的改善(p<0.001)均优于安慰剂组。总结：文拉法辛组及安慰剂组在访视1水平除故事再认外其余指标及韦氏智力量表总分均无显著性差异。除定向力外，其余指标均随时间改善。其中除联想指标外，其余指标在文拉法辛组改善均优于安慰剂组。(表4，图7-16)。一、轻型脑损伤后常规干预认知功能的可行性与文拉法辛的优势：本研究安慰剂对照组患者抑郁情绪及认知功能分数随时间亦呈改善趋势，与既往研究认为脑损伤后综合症(PCS)患者症状多于首6个月内自发缓解一致。然而我们发现文拉法辛组认知功能及焦虑情绪的改善较对照组更快，为药物积极干预门诊或入院轻型脑损伤后PCS患者提供了依据。本研究入组患者虽然有不同程度的PCS相关主诉，MMSE评分为正常范围，并且在治疗前后没有明显变化。本研究主要发现为：mTBI患者MoCA、记忆广度、韦氏智力其余指标及焦虑和抑郁情绪均随时间改善。其中实验组焦虑情绪的改善较对照组更快。在访视3时，文拉法辛组焦虑分低于安慰剂组，记忆广度分高于安慰剂组。韦氏智力量表各指标中，除定向力外均随时间改善，其中除联想指标外，其余指标在文拉法辛组改善更为显著；同时发现文拉法辛组的韦氏智力总分及理解分高于安慰剂组。本研究还发现，两组患者睡眠质量均出现明显下降，其中安慰剂组下降更为显著，且在访视3时低于文拉法辛组。本研究并没有发现抑郁分数在各时间点有两组间显著差异，与文拉法辛的抗抑郁特性似乎有悖，但根据研究入组标准，患者并无明显抑郁情绪，因此文拉法辛并不能明显发挥其抗抑郁作用。访视3时文拉法辛组患者的焦虑情绪显著低于安慰剂组，提示脑损伤可能导致患者出现焦虑情绪，因而在文拉法辛干预之后，情绪得到更快缓解。二、文拉法辛改善认知功能障碍的可能机制1、文拉法辛通过增强单胺类神经递质功能改善认知功能五羟色胺(5-HT)是单胺类神经递质中的一种。大脑中枢分泌5-HT的神经元主要聚集在脑干的缝核。缝核的5-HT能神经元发出轴突几乎可以抵达全脑，包括皮质、边缘系统、中脑及后脑区，参与调节多种生理机能，例如认知、情绪、睡眠、体温及疼痛感受等。很早期已有研究证实5-HT耗竭导致陈述性记忆减退。后续的研究发现，5-HT受体有14种亚型，其中对5-HT1A、5-HT2A及5-HT7均参与认知功能的调节，比如5-HT1A与5-HT7参与学习和记忆功能，5-HT2A参与执行功能等。由于受体亚型众多，受体间有复杂的相互调节和抑制作用，因此5-HT参与认知功能的机制仍不明确。多巴胺(DA)是大脑的重要兴奋性神经递质，DA有5种受体D1-5,其中DA1型受体家族D1/5R主要分布于前额叶，是前额叶执行功能的重要神经递质，DA2型受体家族D2/3R主要分布于基底节区，与动机和运动功能相关。前额叶DA耗竭能导致严重的工作记忆损害。工作记忆是由外侧前额叶控制，多种神经回路参与的高级认知功能，表现为大脑处理即时信息的能力。与长程记忆相比，工作记忆的信息处理能力有限。心理学评测工作记忆最常用的范式是记忆广度试验，工作记忆通常也被理解为专注能力。工作记忆高度依赖前额叶的执行控制功能，需要持续的获取信息、加工和整合相关联的信息、选择性忽视不相关的信息。同时，工作记忆也是信息由获取至固化这一动态过程当中重要的一环。信息获取后通过工作记忆进行加工，然后进行转化和固化形成长期记忆(长程记忆)。此外，记忆的形成还受制于动机和情绪控制的影响。因此，多巴胺神经递质功能障碍不仅能表现为前额叶执行功能障碍，同时可以表现为记忆功能受损及动机障碍。去甲肾上腺素(NE)是另外一种参与调节前额叶功能的神经递质。NE经由三种受体家族发挥作用：α1、α2、和β，每种受体家族又分为若干亚型。这三种NE受体家族在前额叶都有表达，其中α2受体对NE亲和性最高。α2受体有A、B、C三种亚型，α2A对调节前额叶功能有重要作用。与多巴胺功能类似，NE对前额叶调节的功能成倒U型模式，即NE功能过低或者过高都能损害前额叶功能,在前额叶NE通过兴奋α2A受体发挥抑制功能。NE耗竭的动物表现出脱抑制行为，例如活动过度和注意涣散。注意缺陷-活动过度障碍的患者被认为有NE功能损害，儿茶酚胺增强剂治疗后，患者前额叶NE水平升高，从而专注力和记忆功能得到改善。大脑绝大多数的NE来源于脑桥蓝斑核团。蓝斑是一个结构致密的核团，由于自身的特性，蓝斑较其它神经核团更容易受到损伤。首先，蓝斑神经元的长轴突缺乏髓鞘的保护；其次，由于需要NE参与维持生命中枢的功能，蓝斑神经元通常保持很高的脉冲频率，因而对能量需求高，在缺血缺氧状态下容易受到损伤；再次，蓝斑与中枢神经系统的毛细血管网有密切接触，并且紧贴第四脑室，因而容易受到血循环中炎症因子和毒性物质的损伤。一致的是，研究发现，脑损伤后24小时可出现广泛性的NE代谢下降，以及活动过度行为，并且这种代谢和行为异常可持续30天。如果在外伤后24小时立即给予治疗增加NE水平则可促进外伤后行为障碍的恢复。文拉法辛通过抑制单胺类递质的再摄取增加大脑五羟色胺、去甲肾上腺素水平。同时，去甲肾上腺素转运体在前额叶也参与多巴胺递质的转运，因此SNRI文拉法辛也具有增加前额叶多巴胺水平的作用。因此，文拉法辛应当具有改善前额叶执行功能和记忆与注意功能。与这一研究背景一致，本研究实验组记忆广度测试较对照组有显著进步，并且在多项记忆指标改善较对照组更快。2、文拉法辛与脑源性神经营养因子及认知功能的关系神经营养因子是一种蛋白家族，维持神经元活动，促进神经元生长、分化及再生。脑源性神经营养因子(BDNF)是活性最高的神经营养因子之一，在皮质、基底前脑及海马有广泛的表达，而这些脑区也都是与学习、记忆和思考相关的最重要的脑区。目前认为BDNF主要的作用是通过高亲和性地与原肌凝蛋白受体激酶B(TrkB)结合，引发复杂的信号转导系统调节蛋白合成从而调节神经突触的形态及功能，将神经元电活动与突触可塑性链接起来。BDNF作为一种重要的神经细胞活动调节因子参与复杂的认知和行为调控。海马神经元突触的长程增强功能是学习和记忆的神经基础，而BDNF在这一过程中扮演关键的角色。大量的研究证明，抗抑郁药物所致的单胺类神经递质功能增强并非其抗抑郁作用的直接原因，而是通过进一步激活BDNF-Trk通路，改善神经递质突触功能来缓解抑郁症状。BDNF表达缺失的动物模型经抗抑郁药物治疗后抑郁行为不能得到缓解，接受抗抑郁药物治疗后的患者海马BDNF表达增加。对BDNF的基因多态性的研究也发现，抗抑郁药物治疗无效的患者含BDNF低功能位点(met/met)的比例更高，而在单胺类递质耗竭实验的动物，抗抑郁药物并不能激活BDNF通路。因此，文拉法辛亦有可能通过增加前额叶及海马的BDNF水平达到改善认知功能的作用。3、文拉发辛通过改善情绪从而改善认知功能抗抑郁药物改善重型抑郁症患者的认知功能的作用逐渐得到重视。重型抑郁症患者的认知障碍可以表现为执行功能障碍、注意及记忆的减退。主要作用为增强大脑五羟色胺神经递质系统活性的选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)可以改善抑郁患者的记忆及注意功能，改善执行功能。然而有研究发现五羟色胺-去甲肾上腺素双重抑制剂(SNRI)较SSRI更好地改善抑郁症患者持续注意力，工作记忆及情景记忆。如前所述，单胺类神经递质核团发出纤维投射作用于前额叶-丘脑-纹状体系统，这些脑区不仅调控情绪，也控制认知功能。抗抑郁药物因此具有同时改善情绪和认知功能的作用。另外，认知功能与情绪调节密切相关。例如，在脑损伤患者，前额叶抑制功能减退可能导致欣快感及激惹等情绪异常。在本研究中，文拉法辛组认知功能恢复与焦虑情绪的恢复均较对照组更快，也支持二者具有协同作用。对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。当前第1页1 2 3