固体分子分散体的制作方法

本发明涉及一种固体分散体，其包含3:97至12:88重量％比的非索罗定反丁烯二酸氢盐(fesoterodinehydrogenfumarate):烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物，其中该非索罗定反丁烯二酸氢盐是在该分散体中以不是对应于其晶体或无定形的形式被稳定化。本分散体特别是通过最小化两种主要降解产物SPM7605及SPM7675的含量，而在非索罗定反丁烯二酸氢盐组分方面取得了与市售木糖醇基础的片剂制剂所观察到的相当的或改善的化学稳定性。一般认为本分散体因为展现出固体分子分散体的特征而取得该稳定化效果。优选地，本发明涉及一种固体分子分散体，其包含3:97至12:88重量％比的非索罗定反丁烯二酸氢盐:烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物。本发明还涉及包衣有所述分散体的惰性核心珠或粒子、关于这些珠或粒子的调整释放包衣、以关于包含这些经包衣的粒子的药学胶囊制剂。本发明另外有关包衣有所述分散体的惰性核心珠或粒子，及关于包含这些珠或粒子的药学片剂的制造。非索罗定为异丁酸2-[(1R)-3-(二异丙氨基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酯、异丁酸R-(+)-2-(3-(二异丙氨基-1-苯丙基)-4-羟甲基苯酯或R-(+)-异丁酸2-(3-二异丙氨基-1-苯丙基)-4-羟甲基苯酯，其具有下列化学结构：非索罗定及其生理可接受的酸盐是公开于WO99/58478中用作特别是可用于治疗尿失禁的抗毒覃碱剂(antimuscarinicagent)。非索罗定反丁烯二酸氢盐是公开于WO01/35957A1及US6858650B1中作为非索罗定的优选的晶体状、生理相容及酸加成盐形式。非索罗定本身以前仅仅制备成不稳定的油，该不稳定的油展现出用于药物制剂、加工及使用上的困难。非索罗定反丁烯二酸氢盐本身为晶体状且适用于药物制剂及加工，但其需要冷冻以在用于药学用途的储存时维持适当的稳定性。WO2007/141298A1公开了包含非索罗定或其药学可接受的盐及药学可接受的稳定剂(选自木糖醇、山梨醇、聚右旋糖、异麦芽糖(isomalt)、右旋糖及其组合)的药物组合物。这些组合物适于制造片剂，且所述优选片剂组合物包括包含非索罗定反丁烯二酸氢盐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及木糖醇的组合物，该组合物在以片剂于周围条件下贮存超过2年方面显示出优异稳定性。实际上，包含非索罗定反丁烯二酸氢盐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及木糖醇的片剂组合物因其可接受的保存期限而为商业使用的药物制剂。市售4mg剂量的制剂是描述于WO2007/141298A1第44页的表1的实施例C，及市售8mg剂量的制剂是描述于第45页的表2的实施例H。研究已显示存在诸如木糖醇的稳定剂对于取得药学可接受的稳定性曲线是必要的。WO2010/043408描述微胶囊化的非索罗定制剂，但未公开含有非索罗定或其盐结合聚合粘合剂的制剂或其固体分子分散体。需要包含非索罗定反丁烯二酸氢盐的进一步稳定的药学可接受的制剂。更明确地说，需要包含非索罗定反丁烯二酸氢盐的进一步稳定的制剂，其具有与现有的市售非索罗定反丁烯二酸氢盐以晶体的形式存在的、木糖醇基础的片剂制剂相当的或改善的贮存稳定性。已发现包含含有3:97至12:88重量％比的非索罗定反丁烯二酸氢盐:烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物的固体分散体的药物制剂(其中在所述分散体中的非索罗定反丁烯二酸氢盐不为晶体或无定形式)具有与上述市售木糖醇基础的片剂制剂相当的或改善的贮存稳定性。不希望受到理论限制，一般认为所述分散体中，存在非索罗定反丁烯二酸氢盐在烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物中的固体分子分散体。如此，已发现包含含有3:97至12:88重量％比的非索罗定反丁烯二酸氢盐:烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物的固体分子分散体的药物制剂具有与市售木糖醇基础的片剂制剂相当的或改善的贮存稳定性。所观察到的稳定性直接归因于该制剂中所存在的固体分子分散体。此发现意想不到之处在于：已意外地发现非索罗定反丁烯二酸氢盐在聚合粘合剂(例如HPMC)存在下，但是不存在诸如木糖醇的稳定剂之下能够被稳定。此种药物制剂特别适于开发为小儿用途的药物的调整释放的胶囊中的珠(bead-in-capsule)制剂，或用于制造药学片剂。术语“固体分散体”是指包含至少两种不同组分(通常为聚合基质与药物)的一组固体材料。该基质可为晶体状或无定形。药物分子可作为由药物的无定形分子簇所构成的粒子或作为药物的晶体(高度有序的3D分子配置)分散遍布于基质中。或者，若药物以分子水平分散于基质中，则这就称为“固体分子分散体”。在固体分子分散体中，即使药物分子在固体分子分散体中以(例如)分子二聚物存在，主要分子间相互作用是定义为在每一药物分子与每一聚合物分子之间。重要的是每一药物分子主要与聚合基质环境相互作用。固体分散体系统的特征的总结详见“Pharmaceuticalapplicationsofsoliddispersionsystems”，ChiouWL,RiegelmanS,JournalofPharmaceuticalSciences(1971),60(9),1281-1302。本发明涉及一种固体分子分散体，其包含3:97至12:88重量％比的非索罗定反丁烯二酸氢盐:烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物。更优选地，该固体分子分散体包含约1：9或1：19重量％比的非索罗定反丁烯二酸氢盐：烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物。最优选地，该固体分子分散体基本上由约1：9或1：19重量％比的非索罗定反丁烯二酸氢盐:烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物所组成。用作该分散体的组分的烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯被分类为聚合粘合剂。聚合粘合剂是定义为由通常用以促进药物本身或对于其他制剂组分(诸如惰性核心珠或粒子表面)的粘合的聚合材料所组成的药学可接受的材料。用于药物分层操作的代表性聚合粘合剂为水溶性以使得能应用于水溶液中的药物与聚合粘合剂的混合物，虽然在合适的情况也可使用非水溶性粘合剂。本发明中所使用的聚合粘合剂为烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物(本文中称为“纤维素醚组分”)(详见EncyclopaediaofPolymerScienceandTechnology,JohnWiley&Sons,Inc.,第5卷，507-532，“CelluloseEthers”(2002)的纤维素醚的一般信息)。烷基羟烷基纤维素醚为羟丙基甲基纤维素(HPMC，简称＝羟丙甲基纤维素(hypromellose)，例如商标名为MethocelE3或E5者)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)及羟丁基甲基纤维素(HBMC)。羟烷基纤维素醚的实例为羟乙基纤维素(HEC)及羟丙基纤维素(HPC)。烷基羟烷基纤维素醚的酯实例为乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)(详见PharmaceuticalResearch,26(6),1419-1431(2009))。最优选地，使用羟丙基甲基纤维素(例如商标名MethocelE5LV)作为该唯一的纤维素醚组分。本固体分散体/固体分子分散体可通过先制备非索罗定反丁烯二酸氢盐与烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素醚或其任一者的酯或其中任两者或更多者的混合物(例如单独的羟丙基甲基纤维素)于适当溶剂(例如水)中的溶液而制备。该溶液可施用于惰性核心珠或粒子，然后将该包衣的惰性核心珠或粒子干燥以形成立即释放(IR)珠或粒子/颗粒。辅助有通风管的喷嘴流化床类形的流化床包衣(诸如流化床沃斯特(Wurster)包衣)或滚动流化床包衣(诸如旋转或切线粒化)可用于该包衣过程(详见例如Fukumori,Yoshinobu与Ichikawa,Hideki(2006)‘FluidBedProcessesforFormingFunctionalParticles’,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,1:1,1773-1778)。优选地，该流化床包衣是使用呈沃斯特构造的流化床包衣机进行。此种惰性核心珠或粒子优选为水溶性或水可膨胀材料组成，且可为任何惯用作惰性核心珠或粒子的材料或可制备惰性核心珠、粒子或丸粒的任何其他药学可接受的水溶性或水可膨胀材料。优选地，该惰性核心珠或粒子为蔗糖/淀粉的球体(商标名SugarSpheresNF)或蔗糖晶体，或包含赋形剂(诸如微晶体纤维素或乳糖)的经挤出且干燥的球体。优选地，该惰性核心珠或粒子是只由微晶体纤维素组成，或结合一或多种糖，或由乳糖组成。又更优选地，惰性核心珠或粒子只由微晶体纤维素或乳糖组成。最优选地，该惰性核心珠或粒子为Celphere(商标名-AsahiKasei)的直径为500-710微米的CP-507等级微晶体纤维素球体，或乳糖，例如Pharmatose110M(商标名)。所得的立即释放(IR)珠或粒子/颗粒可包衣有调整释放(MR)层，其对患者提供非索罗定释出速率的可接受的控制。调整释放层可为设计成以稳定速率释出药物的持续释放(SR)包衣。持续释放包衣可为聚合物包衣，诸如纤维素酯、纤维素醚或丙烯酸系聚合物或其任何的混合物。优选的包衣包括乙基纤维素、醋酸纤维素或乙酸丁酸纤维素，或其任何的混合物。该包衣可作为于有机溶剂中的溶液或作为水性分散体或乳胶施用。该包衣可使用流化床包衣机、沃斯特包衣机或旋转床包衣机来施用。若有需要，可通过掺混2或更多种这些包衣材料来调整该包衣的渗透性。该包衣的孔隙度可通过添加预定量的细分的、水溶性材料(诸如糖、盐)或水溶性聚合物(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)到待使用的成膜聚合物的溶液或分散体中来加以订制。当所得的剂量形式被摄入胃肠道的水性介质时，这些水溶性添加剂从该膜溶出，留下促进该药物释出的孔。该膜包衣也可通过添加增塑剂(诸如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇-400、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酸甘油酯或丙二醇)来改性。最优选地，持续释放包衣包含乙基纤维素(例如商标名EthocelStandard10Premium)并结合羟丙基纤维素(例如商标名KlucelEF)作为孔形成剂。在本发明优选具体实例中，调整/持续释放包衣是通过先制备选用的MR/SR组分(例如乙基纤维素及羟丙基纤维素)于合适溶剂(例如水性异丙醇)的溶液，其次通过例如使用如上述的流化床包衣机(例如使用呈沃斯特构造的流化床包衣机)将该溶液施用至IR珠或粒子/颗粒，且干燥所形成的经MR/SR包衣的珠或粒子/颗粒而实现。该MR/SR包衣的组成及厚度可改变以取得所希望的药物释出曲线。调整释放层可为延长释放包衣，其经设计以在剂型摄入时在药物释出开始之前加入一时间延迟。延长释放包衣可为对pH敏感的聚合物，诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)，或可为甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的阴离子丙烯酸系共聚物，诸如可得自RohmPharma者，例如EUDRAGITL-100(商标名)、EUDRAGITL-30D-55(商标名)、EUDRAGITS-100(商标名)或EUDRAGITFS30D(商标名)，或其任何的混合物。延长释放包衣的厚度及组成可经调整以提供所希望的延长释放性质。通常，较厚包衣更耐腐蚀，因此在药物释出方面提供较长的延迟，设计成在高于pH7溶解的包衣也如此。用于本发明目的的代表性IR及MR层的包衣厚度如下：·IR层-10-100微米，优选为25-30微米·MR层-10-100微米，优选为10-15、15-20或20-25微米。可通过惯用技术将根据本发明的IR或MR珠或粒子/颗粒填充至药物胶囊。优选地，使用明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊用于药物制剂目的。或者，可通过惯用技术将获得的立即释放珠或粒子/颗粒形成药学片剂制剂。本发明的固体分散体、固体分子分散体、包衣有分散体的IR/MR珠或粒子/颗粒及药物制剂可用作药剂。特别是，它们可用于治疗失禁，优选为尿失禁。最优选地，它们可用于治疗急迫性尿失禁(urgeurinaryincontinence)或混合尿失禁。本发明也提出一种固体分子分散体，其是可以通过(a)取得3:97至12:88重量％比的非索罗定反丁烯二酸氢盐与烷基羟烷基纤维素醚或羟烷基纤维素基醚或其任一者的酯，或其任两者或更多者的混合物的溶液，及(b)通过干燥形成所述分散体而获得。下列实施例阐明本发明。实施例1制备非索罗定反丁烯二酸氢盐与HPMC(羟丙基甲基纤维素)的溶液(*数量是以无过量(overage)的干燥最终产物计)。可结合该包衣材料数量的10％过量以使得因管容积、容器的涂敷等而产生的制备过程中损失)·设置置顶式(overhead)搅拌器及叶轮。·秤出90％水置入适当大小的容器中。·设定搅动器速度以产生适当漩涡及将羟丙基甲基纤维素逐渐添加至该水中并混合至少4小时，优选为隔夜，确使该溶液不起泡。覆盖以防止搅拌时蒸发(确使搅拌后无团块)。·设置置顶式搅拌器及叶轮。秤出剩余10％水置入适当大小容器中并在搅动下添加非索罗定反丁烯二酸氢盐。混合10分钟或直到该非索罗定反丁烯二酸氢盐完全溶解。覆盖以防止搅拌时蒸发。·在搅动下将该非索罗定反丁烯二酸氢盐溶液加入该羟丙基甲基纤维素溶液。·混合最少10分钟或直到所有团块溶解为止。·测定因蒸发所造成的液体损失量。以水替代损失的液体，冲洗该含非索罗定反丁烯二酸氢盐溶液的容器。·确使所制备的溶液始终避光保护。实施例2使用GlattGPCG1.1包衣机制备在微晶体纤维素珠上的非索罗定反丁烯二酸氢盐与HPMC(羟丙基甲基纤维素)的固体分子分散体(非索罗定反丁烯二酸氢盐立即释放(IR)珠)·将呈6"沃斯特构造的GlattGPCG1.1加热至产物温度为～56℃。·将该微晶体纤维素球体(500-710μm)(CelphereCP-507)(699.301g/kg数量是以无过量的干燥最终产物计。可结合该数量的10％过量以容许因管容积、容器的涂敷等而产生的制备过程中损失)快速装填至该GlattGPCG1.1包衣机的流体化室。·一旦该珠完全流体化，则于1分钟内开始喷雾。·用于GlattGPCG1.1的实例目标包衣条件：气流：80m3/hr(设定)入口空气温度：80℃(设定)雾化压力：2.0巴(设定)最大喷雾速率：12g/min喷嘴直径：1.2mm沃斯特间隙：20mm过滤器：滤袋(20μm筛目)过滤器摇动：每5分钟15秒管：硅，0.125"ID×0.062"壁泵：WatsonMarlow505Du蠕动泵·以～7g/min(3.9rpm)开始喷雾，10分钟后将该喷雾速率提高至～10g/min(5.6rpm)。又10分钟后，将喷雾速率缓升至～12g/min(6.9rpm)。·于包衣期间的产物温度(在/接近稳定状态的最大喷雾速率)应为大约50℃。·持续喷雾直到所有理论量的包衣溶液已喷雾至该珠上。·覆盖该溶液以防止于包衣时蒸发。·包衣之后，干燥该珠以使得在关闭流体化空气及热之前该产物温度升高2℃。·该珠应经850μm的筛网过筛以筛出粘聚物。实施例3使用GlattGPCG3.1包衣机制备在微晶体纤维素珠上的非索罗定反丁烯二酸氢盐与HPMC(羟丙基甲基纤维素)的固体分子分散体(非索罗定反丁烯二酸氢盐立即释放(IR)珠)·将呈6"沃斯特构造的GlattGPCG3.1加热至产物温度为～56℃。·将该微晶体纤维素球体(500-710μm)(CelphereCP-507)(699.301g/kg数量是以无过量的干燥最终产物计。可结合该数量的10％过量以容许因管容积、容器的涂敷等而产生的制备过程中损失)快速装填至该GlattGPCG3.1包衣机的流体化室。·用于GlattGPCG3.1的实例目标包衣条件：气流：50CFM入口空气温度：75℃(设定)雾化压力：2.0巴(设定)最大喷雾速率：～13.5g/min入口空气露点：15℃喷嘴直径：1.2mm沃斯特间隙/隔板高度：30mm过滤器：滤袋(20μm筛目)过滤器摇动：每5分钟15秒管：硅，0.125"ID×0.062"壁泵：蠕动泵·以～8g/min开始喷雾，10分钟后将该喷雾速率提高至～10g/min。又10分钟后，将喷雾速率缓升至～12g/min。·1小时后，若该制备过程呈现低粘聚水准的稳定状态，可将喷雾速率提高至～13.5g/min。·于包衣期间的产物温度(在/接近稳定状态的最大喷雾速率)应为大约50℃。·持续喷雾直到所有理论量的包衣溶液已喷雾至该珠上。·覆盖该溶液以防止于包衣时蒸发。·包衣之后，干燥该珠以使得在关闭流体化空气及热之前该产物温度升高2℃。·该珠应经850μm(20目)的筛网过筛以筛出粘聚物。实施例4制备10％(最终珠的w/w)调整释放(MR)非索罗定反丁烯二酸氢盐珠(a)调整释放溶液的制备·计算具有10％过量的MR溶液组分(除了索罗定反丁烯二酸氢盐立即释放珠以外的所有组分)。·设置置顶式搅拌器及叶轮。·秤出所需量的异丙醇与50％水置入适当大小的容器中。·设定搅动器速度以产生适当漩涡及将乙基纤维素逐渐添加至该水中并混合至少4小时，确使该混合物不起泡。·覆盖以防止搅拌时蒸发(确使搅拌完成之后无团块)。·设置置顶式搅拌器及叶轮。·秤出剩余量的异丙醇与50％水置入适当大小的容器中。·设定该搅动器速度以产生适当漩涡及将羟丙基纤维素逐渐添加至该水中并混合至少4小时。·覆盖以防止搅拌时蒸发。·在搅动下将该羟丙基纤维素溶液添加至该乙基纤维素溶液。混合10分钟。·测定因蒸发所造成的液体损失量。以异丙醇/水(88:12)溶液替代损失的液体，冲洗该含羟丙基纤维素的容器，且混合10分钟。·覆盖以防止蒸发。(b)使用GlattGPCG1.1流化床包衣机对IR珠用调整释放层包衣进行包衣·将呈6"沃斯特构造的GlattGPCG1.1加热至产物温度为～40℃。·将该非索罗定反丁烯二酸氢盐立即释放珠快速装填至GlattGPCG1.1流化床包衣机的流体化室。·将该球体预热至～46℃。·在下列目标条件以该调整释放溶液包衣该球体(步骤(a))：气流：80m3/hr(设定)入口空气温度：50℃(设定)雾化压力：2.0巴(设定)最大喷雾速率：13.5g/min喷嘴直径：1.2mm沃斯特间隙：20mm过滤器：滤清器(0.4mm筛目)过滤器摇动：每5分钟15秒管：硅，0.125"ID×0.062"壁泵：WatsonMarlow505Du蠕动泵·以～9.5g/min(大约6rpm)开始喷雾，5分钟后将该喷雾速率提高至～11.5g/min(大约7rpm)。又5分钟后，将喷雾速率缓升至～13.5g/min(大约8rpm)。·若必要，调整该泵速率以取得所希望的喷雾速率。·于包衣期间的产物温度(在/接近稳定状态的最大喷雾速率)应为大约39℃。·持续喷雾直到所有理论量的调整释放溶液已喷雾至该珠上。·覆盖该溶液以防止于喷雾期间蒸发。·包衣之后，干燥该珠以使得在关闭流体化空气及热之前该产物温度升高2℃。·该珠应经1000μm的筛网(或US标准18目)过筛以筛出粘聚物。(c)使用GlattGPCG3.1流化床包衣机对IR珠用调整释放层包衣进行包衣·将呈6"沃斯特构造的GlattGPCG3.1加热至产物温度为～40℃。·将该非索罗定反丁烯二酸氢盐立即释放珠快速装填至GlattGPCG3.1流化床包衣机的流体化室。·在下列目标条件以该调整释放溶液包衣该球体(步骤(a))：气流：50CFM入口空气温度：50℃(设定)雾化压力：2.0巴(设定)最大喷雾速率：16g/min入口空气露点：15℃喷嘴直径：1.2mm沃斯特间隙/隔板高度：30mm过滤器：滤清器(0.4mm筛目)过滤器摇动：每5分钟15秒管：硅，0.125"ID×0.062"壁泵：蠕动泵·以～11.0g/min开始喷雾，5分钟后将该喷雾速率提高至～14.0g/min。又5分钟后，将喷雾速率缓升至～16.0g/min。·于包衣期间的产物温度(在/接近稳定状态的最大喷雾速率)应为大约39℃。·持续喷雾直到所有理论量的包衣溶液已喷雾至该珠上。·覆盖该溶液以防止于包衣时蒸发。·包衣之后，干燥该珠以使得在关闭流体化空气及热之前该产物温度升高2℃。·该珠应经1000μm的筛网(或US标准18目)过筛以筛出粘聚物。实施例5制备15％(最终珠的w/w)调整释放(MR)非索罗定反丁烯二酸氢盐珠这些是通过与实施例4相似的工艺使用下列组分所制备。实施例6制备20％(最终珠的w/w)调整释放(MR)非索罗定反丁烯二酸氢盐珠这些是通过与实施例4相似的工艺使用下列组分所制备。实施例7制备含有调整释放非索罗定反丁烯二酸氢盐珠的胶囊·将珠装填至适当装胶囊器(例如BoschGKF400)·将适当胶囊装填至该装胶囊器(例如明胶胶囊尺寸3)·通过使用该装胶囊器的珠填充台将适合量的MR珠填充至每一胶囊，并确使该胶囊适当地闭合将该珠装成胶囊·视需要使用标准胶囊抛光清洁及抛光该胶囊实施例8包衣有非索罗定反丁烯二酸氢盐及羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素-MethocelE5LV(商标名))的固体分子分散体的IR珠的化学稳定性研究制备90:10、85:15及80:20重量％的羟丙基甲基纤维素MethocelE5LV(商标名)：非索罗定反丁烯二酸氢盐的溶液(分别相当于1:9、1:5.7及1:4重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐：羟丙基甲基纤维素MethocelE5LV(商标名))且依下列方式以大约3.0、3.6及4.2重量％(以最终IR珠计)的效能包衣在微晶体纤维素(MCC)珠上。溶液制备及包衣过程条件所有溶液是通过与实施例1相似方法，以依照专用溶液制备片的方式来制备。在包衣之前至少4小时(通常在开始包衣前一天下午)制备羟丙基甲基纤维素MethocelE5LV(商标名)与水的溶液，该非索罗定反丁烯二酸氢盐于水中的溶液是在包衣当天制备，然后在包衣前与该羟丙基甲基纤维素MethocelE5LV(商标名)溶液混合。该包衣条件总结在表1中。表1：包衣条件设备参数：1kg起始批料规模流体化床设备GlattGPCG1.1产物容器直径(英寸)6喷雾喷嘴Schlick,970系列，型号S4液体嵌入直径(mm)1.2雾化空气环位置环以下1mm空气分布板类型C产物过滤器编织丝滤袋聚硅氧管内径0.125英寸(3.17mm)固定参数：喷雾速率加速在～8g/min开始且以10分钟间隔缓升目标稳定状态喷雾速率(gmin-1)～13g/min雾化空气压力(Barg)2.0沃斯特间隙(mm)20目标产物温度(℃)50±3℃目标流体化空气流(m3h-1)80±10％稳定性研究为了评估非索罗定反丁烯二酸氢盐IR珠(如上述以90:10、85:15及80:20重量％的羟丙基甲基纤维素MethocelE5LV(商标名)：非索罗定反丁烯二酸氢盐的比所制备)的化学稳定性，将各批料分成大约5g的小批，转移至60ccHDPE(高密度聚乙烯)瓶，然后贮存在40℃/75％RH(RH＝相对湿度)的加速贮存条件下。在贮存4、8及12周之后取出样本，并通过HPLC分析(使用与表2所示者相似条件，但差别在于使用75微升注入体积)，焦点放在两种关键降解产物SPM7675及SPM7605(其化学结构显示如下)及所观察到的降解产物的总含量。结果显示在40℃/75％RH下贮存的IR珠(90:10、85:15及80:20重量％羟丙基甲基纤维素MethocelE5LV(商标名)：非索罗定反丁烯二酸氢盐)中所观察到的SPM7675、SPM7605及总降解产物含量的总曲线是示于图1(a)-(c)。为了比较目的，图1(a)-(c)也包括存在贮存于相似加速稳定性条件下的非索罗定反丁烯二酸氢盐市售木糖醇基础的片剂制剂(木糖醇1*及木糖醇2**)中的SPM7675、SPM7605及总降解产物的含量数据。总而言之，可看出以90:10重量％羟丙基甲基纤维素MethocelE5LV(商标名)：非索罗定反丁烯二酸氢盐之比所制备的非索罗定反丁烯二酸氢盐IR珠具有与市售木糖醇片剂制剂相当的化学稳定性。(*木糖醇片剂1-根据欧盟规范包装在泡罩(blister)中的4mg非索罗定市售片剂的样本(详见WO2007/141298A1第44页，表1，实施例C)。该包装材料为层压的铝箔，可模制成底部为推穿包装(push-throughpackage)。该复合膜由下列材料组成：·定向聚酰胺(oPA)，厚度为约25μm·铝，厚度为约45μm·PVC，厚度为约60μm(**木糖醇片剂2-来自各具有填充3g硅胶的干燥剂储存罐且每瓶含有90个片剂的包装的4mg非索罗定市售片剂的样本(详见WO2007/141298A1第44页，表1，实施例C)。实施例9包衣有1:9重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐：羟丙基甲基纤维素MethocelE5LV(商标名)的固体分子分散体的IR珠及其用于包衣有持续释放(SR，即MR)的珠制剂的化学稳定性及溶出研究工艺说明-立即释放(IR)珠通过与实施例2所述相似的工艺制备该立即释放珠。工艺说明-10％及20％持续释放(SR)珠分别通过与实施例4及6所述相似的工艺，使用GlattGPCG1.1流化床包衣机制备该立即释放珠。非索罗定反丁烯二酸氢盐立即释放(IR)与持续释放(SR)珠的稳定性研究稳定性研究是在非索罗定反丁烯二酸氢盐IR珠及非索罗定反丁烯二酸氢盐SR珠(最终珠的10％及20％w/w)二者上进行。将非索罗定反丁烯二酸氢盐IR及SR珠(10％及20％SR包衣)包装在纤维板桶内的衬里之间具有干燥剂的密封双层聚乙烯袋并贮存在5℃、25℃/60％相对湿度(RH)及30℃/75％RH之下。视觉外观、化学稳定性(由HPLC测量降解产物)及溶出是在最初、于5℃贮存3个月及6个月之后以及在25℃/60％RH及30℃/75％RH贮存6周及3个月之后测试。分析方法(a)通过HPLC测量降解产物非索罗定反丁烯二酸氢盐IR及SR珠的降解产物的测定方法是使用如表2所示的条件的反相HPLC法。通过比较杂质标记物与样本的保留时间完成识别。已指定及未指定的降解产物的定量是通过比较测试样本与外部标准溶液的尖峰面积响应所取得。总降解产物是通过HPLC测得的所有指定及未指定降解产物(制备过程相关杂质除外)的总和，呈现高于所报告的0.05％界限值。表2：色谱条件(b)溶出使用旋转桨程序(USP装置2)在900mL的USP磷酸盐缓冲剂溶出介质中测定非索罗定反丁烯二酸氢盐IR及SR珠的溶出速率。溶出于该溶出介质中的非索罗定反丁烯二酸氢盐的量是通过使用如表3所示的条件的反相HPLC法来测定。表3：色谱条件结果非索罗定反丁烯二酸氢盐IR珠的稳定性数据是呈现在表4至6，非索罗定反丁烯二酸氢盐SR珠(10％SR包衣)的稳定性数据是呈现在表7至9，及非索罗定反丁烯二酸氢盐SR珠(20％SR包衣)的稳定性数据是呈现在表10至12。包衣有1:9重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐：羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素-MethocelE5LV-商标名)的固体分子分散体的立即释放(IR)珠显示在5℃下贮存6个月之后降解产物含量无显著增加，及在25℃/60％RH及30℃/75％RH下贮存3个月之后只有小幅且可接受的增加。类似地，该持续释放(SR)珠(10％及20％SR包衣量二者)显示在5℃下贮存6个月之后降解产物含量无显著增加，及在25℃/60％RH及30℃/75％RH下贮存3个月之后只有小幅且可接受的增加。IR及SR珠二者的溶出曲线在所有贮存条件均符合要求。表4：在5℃下贮存的非索罗定反丁烯二酸氢盐IR珠的稳定性表5：在25℃/60％RH下贮存的非索罗定反丁烯二酸氢盐IR珠的稳定性表6：在30℃/75％RH下贮存的非索罗定反丁烯二酸氢盐IR珠的稳定性表7：贮存于5℃的非索罗定反丁烯二酸氢盐SR珠(10％SR包衣)的稳定性表8：贮存于25℃/60％RH的非索罗定反丁烯二酸氢盐SR珠(10％SR包衣)的稳定性表9：贮存于30℃/75％RH的非索罗定反丁烯二酸氢盐SR珠(10％SR包衣)的稳定性表10：贮存于5℃的非索罗定反丁烯二酸氢盐SR珠(20％SR包衣)的稳定性表11：贮存于25℃/60％RH的非索罗定反丁烯二酸氢盐SR珠(20％SR包衣)的稳定性表12：贮存于30℃/75％RH的非索罗定反丁烯二酸氢盐SR珠(20％SR包衣)的稳定性实施例10使用GlattGPCG1.1包衣机制备含有在乳糖粒子上的1:19或1:9重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐：HPMC(羟丙基甲基纤维素)的固体分子分散体的片剂a)制备非索罗定反丁烯二酸氢盐与HPMC(羟丙基甲基纤维素)的溶液1:9制剂1:19制剂组分*每片的量(mg)每片的量(mg)非索罗定反丁烯二酸氢盐8.08.0乳糖(Pharmatose110M)65.85365.853羟丙基甲基纤维素(MethocelE5)72.0152.0异丙醇1.0642.128水0.4560.912(*数量是以无过量的干燥最终产物计)可结合该包衣材料数量的10％过量以容许因管容积、容器的涂敷等而产生的制备过程中损失)·计算以该包衣机中300g乳糖的起始装填量计的使用材料量。·设置置顶式搅拌器及叶轮。·秤出50％水置入适当大小的容器中。·将非索罗定反丁烯二酸氢盐溶解于水中·混合其余的水与异丙醇(IPA)·设定搅动器速度以产生漩涡及将HPMC逐渐添加至该IPA/水中并混合适当时间，确使该溶液不起泡。覆盖以防止搅拌时蒸发(确使搅拌后无团块)。·在搅动下将剩余水/API溶液添加至该HPMC溶液b)使用GlattGPCG1.1包衣机在乳糖粉末上制备非索罗定反丁烯二酸氢盐与羟丙基甲基纤维素的固体分子分散体·将呈6"沃斯特构造的GlattGPCG1.1加热至产物温度为～30℃。·将该乳糖粉末(300g)装入该包衣机·一旦该粉末完全流体化，则于1分钟内开始喷雾。·于包衣期间的产物温度(在/接近稳定状态的最大喷雾速率)应为大约30℃。·持续喷雾直到所有理论量的包衣溶液已喷雾至该粉末上。·覆盖该溶液以防止于包衣时蒸发。·包衣之后，干燥该粉末以使得在关闭流体化空气及热之前该产物温度升高2℃。c)制备含有得自步骤(b)的颗粒的片剂1:9制剂1:19制剂组分*每片的量(mg)每片的量(mg)非索罗定颗粒145.853225.853羟丙基甲基纤维素(MethocelK100M)78.137120.995二十二酸甘油酯(Compritol888ATO)6.51210.084滑石5.5358.571总计236.0365.5·在合适的混合器中掺混非索罗定颗粒及羟丙基甲基纤维素。·将Compritol与滑石添加至该混合器中并掺混。·使用适用的压片机与适当大小的工具压制片剂。实施例11测定在乳糖粒子上具有HPMC与其他聚合粘合剂的非索罗定反丁烯二酸氢盐样本的对照化学稳定性a)样本制备如实施例10步骤(a)及(b)制备1:19及1:9HPMC的样本。通过与实施例10步骤(a)及(b)所述的类似方法，使用指定非HPMC聚合粘合剂来制备非HPMC样本。所有非HPMC样本含有1:9重量％的非索罗定反丁烯二酸氢盐：聚合粘合剂。b)稳定性数据用于测定在乳糖上的非索罗定反丁烯二酸氢盐与HPMC/其他聚合粘合剂的样本的降解产物SPM-7605及SPM7675(见实施例8的化学结构)的分析方法与实施例9所述相似，如表13所示的HPLC条件有少许修改。表1312周化学稳定性数据是在该样本于使用感应密封HDPE瓶及使用1g干燥剂筒的密封条件下于40℃/75％RH下贮存之后产生。所获得的结果是汇总于表14。表14：1除注释之外，所有制剂均为1:9重量％之比的非索罗定反丁烯二酸氢盐：聚合粘合剂2见表15的所使用的聚合粘合剂的具体细节31:9重量％的非索罗定反丁烯二酸氢盐：木糖醇表15：c)结果从表14明显看出，当样本如上述贮存在40℃/75％R.H.下12周时，所分析的聚合粘合剂的样本中，只有非索罗定及HPMC样本(比率为1:19或1:9重量％)提供通过观察关键SPM7605及SPM7675降解产物的含量所判定的可接受化学稳定性。实施例12含有在乳糖粒子上的1:19或1:9重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐：HPMC(羟丙基甲基纤维素)的固体分子分散体的片剂与市售木糖醇基础的片剂的比较化学稳定性a)样本制备含有在乳糖上的1:19及1:9HPMC分散体的片剂是如实施例10的步骤(a)、(b)及(c)所述制备。b)稳定性数据用于测定在乳糖上的非索罗定反丁烯二酸氢盐于HPMC分散体中的样本的降解产物SPM7605及SPM7675(见实施例8的化学结构)的分析方法与实施例9所述相似，如表16所示的HPLC条件有少许修改。表16含有在乳糖上的1:19及1:9HPMC分散体的片剂与木糖醇基础的片剂(强度8mg)的比较稳定性是通过将样本贮存在刻意选择的具有应力(高温)的60℃/30％RH、50℃/50％RH及50℃/30％RH贮存条件下10天来评估。结果是汇总于表17、18及19。表17：在具有应力条件下贮存的非索罗定反丁烯二酸氢盐市售木糖醇基础的8mg片剂的稳定性表18：在具有应力条件下贮存的含有在乳糖粒子上的1:9重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐：HPMC的片剂的稳定性表19：在具有应力条件下贮存的含有在乳糖粒子上的1:19重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐：HPMC的片剂的稳定性从表17、18及19清楚看出，在三种所使用的贮存条件下，含有在乳糖粒子上的1:9或1:19重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐：HPMC的片剂的SPM7605及SPM7675含量均少于市售木糖醇基础的片剂所观察到的含量。分析1.通过傅立叶转换红外线(FTIR)光谱学分析包含在微晶体纤维素珠上的非索罗定反丁烯二酸氢盐及HPMC(羟丙基甲基纤维素)的固体分子分散体的IR及MR珠的IR层IR及MR珠样本制备(a)IR珠(详见实施例及2及3)以解剖刀将该珠对半切开，然后使用解剖刀及镊子剥离该IR层。以盖玻片将该剥离的IR层向下轻压在载玻片上，然后将之转移至衰减全反射(ATR)窗以供分析。使用五或六个半珠的IR层以收集一个光谱。(b)MR珠(详见实施例及4及6)以解剖刀将该珠对半切开，然后使用解剖刀及镊子剥离该MR层。然后将IR层剥离。以盖玻片将该剥离的IR层向下轻压在载玻片上，然后将之转移至ATR窗以供分析。就包衣20％MR的珠(详见实施例6)而言，使用一或两个半珠的IR层以收集一个光谱。就包衣10％MR的珠(详见实施例4)而言，使用五个半珠的IR层以收集一个光谱。晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐参照此是通过US6858650B1制备6中所述的方法获得。制备无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐参照晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐(详见上文)是使用RetschMM301碾磨机及1.5mLRetsch不锈钢碾磨室与球来低温球磨。各碾磨期间持续10分钟且该碾磨速度是设为30Hz。该内部具有样本的碾磨室是在碾磨之前5分钟以及在每一随后的碾磨期间之间于液态氮中冷却。该样本总共碾磨50分钟，然后收集PXRD图案以确认该样本为无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐。FTIR红外线光谱是使用配备有“DurasampllR”单反射ATR附件(在硒化锌基板上的金钢石表面)及d-TGSKBr检测器的ThermoNicoletNexusFTIR光谱仪获得。该光谱是以2cm-1分辨率及共添加512次扫描来收集。使用Happ-Genzel切趾法。使用ATRFTIR将造成红外线谱带的相对强度与使用KBr盘或石蜡糊(nujolmull)样本制备物的透射式FTIR光谱中所看到的不同。由于ATRFTIR的性质，较低波数下的谱带比较高波数下的谱带更强烈。FTIR数据处理在ThermoNicoletOmnic6.1a软件中将光谱转移成吸光度单位结果图2-5a显示下列所获得的FTIRATR光谱·晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐·无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐·包含非索罗定反丁烯二酸氢盐及羟丙基甲基纤维素的固体分子分散体的IR珠的IR层(详见实施例2或3)·包含非索罗定反丁烯二酸氢盐及羟丙基甲基纤维素的固体分子分散体的10％MR珠的IR层(详见实施例4)·包含非索罗定反丁烯二酸氢盐及羟丙基甲基纤维素的固体分子分散体的20％MR珠的IR层(详见实施例6)结果显示·当评估通过IR及MR珠的IR层所获得的分析红外线尖峰频率位置及强度时，存在与从无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐所见到的尖峰以及晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐所见到的尖峰重叠的尖峰，且存在可用以表示IR及MR珠的IR层、无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐及晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐的特征的不同频率位置与强度的尖峰。·在从IR及MR珠的IR层的样本所获得的光谱中，不存在一些从晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐及无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐的样本所获得的光谱中所观察到的更强特征尖峰。·从IR及MR珠的IR层的样本所获得的光谱中的尖峰，相比于从晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐及无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐的样本所获得的光谱中的尖峰，相对强度存在明显变化。不希望受到理论限制，一般认为这些观察到的尖峰频率位置及强度的变化显示IR及MR珠的IR层中的非索罗定反丁烯二酸氢盐与HPMC聚合粘合剂清楚的相互作用。这些效应与Konno及Taylor所述的效应(J.Pharm.Sci(2006)95,12,2692-2705)相似。认为这些效应是由于所分析的IR及MR珠的IR层中存在非索罗定反丁烯二酸氢盐于HPMC聚合粘合剂中的固体分子分散体而造成。换言之，认为在所分析的IR及MR珠的IR层中没有检测到HPMC聚合粘合剂中的非索罗定反丁烯二酸氢盐的无定形分子簇及晶体二者。2.通过傅立叶转换红外线(FTIR)光谱学分析包含在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐及HPMC(羟丙基甲基纤维素)的固体分子分散体的IR颗粒IR颗粒是如实施例10a及10b中所述制备。样本制备未进行样本制备。将样本置于ATR晶体上并施用压力。FTIR红外线光谱是使用配备有“DurasampllR”单反射ATR(衰减全反射)附件(在硒化锌基板上的金钢石表面)及d-TGSKBr检测器的ThermoNicoletNexusFTIR获得。使用下列实验设定来收集晶体及无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐、HPMC(MethocelE5LV)及乳糖(商标名Pharmatose)的参照光谱：样本扫描数分辨率(cm-1)晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐1284无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐2564HPMC(MethocelE5LV)1284乳糖(Pharmatose110目)644就含有在乳糖粒子上的1:9重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐/HPMC的固体分子分散体的样本而言，该光谱是在4cm-1分辨率及共添加512次扫描来收集。就含有在乳糖粒子上的1:19重量％非索罗定反丁烯二酸氢盐/HPMC的固体分子分散体的样本而言，该光谱是以8cm-1分辨率及共添加512次扫描来收集。使用Happ-Genzel切趾法。使用ATRFT-IR将造成红外线谱带的相对强度与使用KBr盘或石蜡糊样本制备物的透射式FT-IR光谱中所看到的不同。由于ATRFT-IR的性质，较低波数下的谱带比较高波数下的谱带更强烈。所获得的FTIR光谱是显示于图6、6a、6b、7、7a、8及8a。FTIR数据处理在ThermoNicoletOmnic6.1a软件中将光谱转移成吸光度单位并储存为.spc档。然后以Grams/A18.0开启光谱，其中使用在1792cm-1至1521cm-1区中的4个尖峰进行尖峰拟合，其中使用Gaussian/Lorentzian尖峰形状的混合及50次迭代进行该拟合。存在固体分子分散体而不是基质中的无定形或晶体域的物理混合物的证据当评估含有在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐/HPMC的固体分散体的样本的红外线尖峰位置时，存在与无定形非索罗定反丁烯二酸氢盐的尖峰以及晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐的尖峰重叠的尖峰。然而，在所分析的在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐/HPMC样本的光谱中，不存在一些在无定形及晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐样本中所看到的更强特征尖峰，以及相比于无定形及晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐样本的相对强度及偏移的明显变化，可推断出在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐/HPMC样本中该非索罗定反丁烯二酸氢盐与HPMC基质的清楚相互作用。该相互作用造成某些官能基的红外线频率的典型偏移，如Konno及Taylor的文献所述(J.Pharm.Sci,95,12,2692-2705(2006))。因此，我们可推断非索罗定反丁烯二酸氢盐是作为固体分子分散体存在该在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐/HPMC样本中。3.通过傅立叶转换红外线(FTIR)光谱学及PXRD分析包含在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐，和PVA或甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)的IR颗粒PXRD毛细管PXRD数据是在如实施例11所制备的乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐，和PVA或甲基丙烯酸甲酯(EudragitNE30D或EudragitRSPO)的样本上收集。PXRD数据是使用装配有毛细管台、θ-θ测角仪、KA-1(Cu)一级单光仪及Braun位置敏感性检测器的Bruker-AXSLtdD8Advance粉末X射线衍射仪来收集。将样本安装在1.0或1.5mm的石英毛细管中。旋转该样本同时使用以40kV/40mA操作的X射线管以铜K-α1X射线(波长＝1.5406埃)照射。该分析是使用以设为在2至55°的2θ范围内每0.011°步6秒计数的连续模式运行的测角仪进行。所收集的图案显示出该样本中没有晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐的证据。可预期PXRD将能检测该样本中的API浓度量(约5％w/w％)的晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐，因此推断所分析的样本不含晶体非索罗定反丁烯二酸氢盐。FTIRFTIRATR分析是在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐及PVA或甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)的上述样本上进行，试图测定非索罗定反丁烯二酸氢盐是否呈非晶态或作为与所使用的聚合粘合剂的固体分子分散体存在。其中特征非索罗定反丁烯二酸氢盐官能基的重要信息的光谱区从1800跨至1500cm-1获得。不幸的是，甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)本身在1724cm-1附近显示非常强的尖峰，其掩蔽了数个特征非索罗定反丁烯二酸氢盐尖峰，只留下一个在1581cm-1附近的可观察到的特征非索罗定反丁烯二酸氢盐尖峰。不幸的是，单独该尖峰并不有效区分在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐及甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)的样本中的无定形形态的非索罗定反丁烯二酸氢盐的存在与呈固体分子分散体的非索罗定反丁烯二酸氢盐的存在。就乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐及PVA的样本而言，FTIRATR分析显示从1731至1568cm-1存在占优势的PVA尖峰，未留下清楚区域以评估非索罗定反丁烯二酸氢盐的尖峰特征及区分在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐及PVA的样本中的无定形形态的非索罗定反丁烯二酸氢盐的存在与呈固体分子分散体的非索罗定反丁烯二酸氢盐的存在。总而言之，虽然已尽最大努力，但无法测定在乳糖粒子上的非索罗定反丁烯二酸氢盐及PVA或甲基丙烯酸甲酯(Eudragit)的样本是否含有无定形形态的非索罗定反丁烯二酸氢盐或呈固体分子分散体的非索罗定反丁烯二酸氢盐。当前第1页1 2 3