相关申请的交互参照
本申请请求2015年4月30日提交的美国临时专利申请no.62/155,231的优先权，其全部内容被纳入此处作为参照。
本发明属于药物化学领域。特别是，本发明涉及一种噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物，及其作为治疗，改善和预防心血管疾病的疗法。
背景
噻吩并吡啶化合物被广泛用作抗血小板试剂，来预防心脏病发作和中风。在该类别中，氯吡格雷(plavix)，噻氯匹定(ticlid)和普拉格雷(effient)为三种常用的前体药物。这些试剂要求多态细胞色素(p450)介导的氧化生物激活。该氧化生物激活导致治疗效果起效缓慢和一些不良反应，包括中性粒细胞减少症和血栓性血小板减少性紫癜。
因此需要一种改进的抗血小板试剂，且无需多态细胞色素(p450)介导的氧化生物激活。
技术实现要素：
氯吡格雷(plavix)，噻氯匹定(ticlid)和普拉格雷(effient)属于噻吩并吡啶化合物的类别，被广泛用作抗血小板试剂来预防心脏病发作和中风。然而，这些试剂具有一些严重的缺点，包括缺乏反应、毒性和过度出血。这些缺点实际上是与其为前体药物，需要多态细胞色素p450酶(p450s)的氧化激活密切相关。
为了克服与噻吩并吡啶化合物(氯吡格雷(plavix)，噻氯匹定(ticlid)和普拉格雷(effient))相关的缺点，本发明提供一种噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。可以预见的是，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物能够在存在内源性谷胱甘肽(gsh)的情况下产生活性噻吩并吡啶代谢物(例如，活性噻吩并吡啶代谢物能够抗血小板聚集)且无需p450的生物激活。这种做法不仅绕过p450的氧化生物激活过程，还可避免许多与噻吩并吡啶药物相关的缺点。例如，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物提高剂量一致性，这是由于从共轭物生成的活性代谢物可以被预测。此外，可以预见的是，使用本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物作为抗血小板试剂可减少毒性，且毒性不会通过硫醇交换反应而产生。此外，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物治疗起效时间被缩短，使出现急性心血管病患者大大受益。例如，噻吩并吡啶的标准治疗方案需要连续向患者给药3-5天，只有一小部分摄取的噻吩并吡啶被转化为活性代谢物。相反，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物将在不到5分钟内释放高产量的活性代谢物。此外，可以预见的是，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物具有优越及稳定的活性代谢物，因此可以用来定量生成活性代谢物，用于在体外基础与临床研究。
因此，在一些实施例中，本发明提供一种噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物，能够克服与广泛用作抗血小板试剂的噻吩并吡啶化合物(如氯吡格雷(plavix)，噻氯匹定(ticlid)和普拉格雷(effient))相关的缺点。
本发明不局限于特定的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物是由配方i被示出：
配方i并不限于特定的化学部分r1、r2、r3、r4。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学部分，通过与内源性谷胱甘肽(gsh)相互作用，使产生的化合物生成活性噻吩并吡啶代谢物(例如，能够抗血小板活化的活性噻吩并吡啶代谢产物)。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学部分，使化合物能够在存在内源性谷胱甘肽(gsh)的情况下产生活性噻吩并吡啶代谢物且无需p450的生物激活。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学成分，使产生的化合物能够治疗、改善或预防心血管疾病(如冠状动脉疾病、外周血管疾病和脑血管疾病)患者，例如对抗血小板试剂(如氯吡格雷、噻氯匹定，和普拉格雷)有反应的人。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学部分，使化合物能够抑制血小板聚集，例如，通过阻断adp受体改变血小板膜的功能(例如，从而防止糖蛋白iib/iiia受体使血小板与纤维蛋白原结合的构象变化)。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学部分，通过与p2y12受体不可逆结合使产生的化合物能够减少血小板聚集(“聚从”)。
该混合二硫共轭物不限于特定的配方i中的立体化学构型
在一些实施例中，配方i中包含的化合物为药学上可接受的盐形式。例如，在一些实施例中，r4取代基与适用金属结合来形成盐(例如li，na，k等)(例如，
在一些实施例中，r1从由以下构成的组中被选出：
h，-co-och3，
在一些实施例中，r2从由以下构成的组中被选出：
在一些实施例中，r3是吸电子基。在一些实施例中，r3是卤素。在一些实施例中，r3选自cl，br，i，f，cn，no2，cf3，h，och3。在一些实施例中，r3选自类似三氟甲基组的卤化烃基组；羧基组；类似甲氧羰基组的烷氧羰基组；类似苯氧基组的芳氧基羰基组；类似乙酰基的abn酰基组；类似乙酰氧基组的酰氧基组；氰基组；芳基组；1-烯基组；硝基组；磺基组；链烷磺酰基组；链烷亚磺酰基组；和烷氧磺酰基组。
在一些实施例中，r4是任何形式的盐。
在一些实施例中，r4选自：
一cooch3，-cooch2ch3，coocf3，
在一些实施例中，配方i中包含的化合物以独立的形式具稳定性。
在一些实施例中，化合物与靶向部分共轭。例如，在一些实施例中，化合物与靶向肿瘤细胞的试剂共轭。在一些实施例中，化合物与靶向肿瘤细胞的抗体共轭。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，包括噻吩并吡啶化合物和药学上可接受的载体的混合二硫共轭物。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，包括噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物，被配置用于静脉(iv)实施。在一些实施例中，用于静脉实施(iv)的含有噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物的该药物组合物，被用于治疗、改善和预防动脉粥样硬化。在一些实施例中，用于静脉(iv)实施的含有噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物的该药物组合物，被用于快速抑制血小板聚集。在一些实施例中，用于静脉(iv)实施的含有噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物的该药物组合物，在经皮冠状动脉介入治疗过程中被使用(例如，冠状动脉再成形术)以快速抑制血小板聚集。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗、改善或预防心血管疾病的方法，包括向患者实施治疗有效量的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。在一些实施例中，所述实施是静脉实施。在一些实施例中，心血管疾病为冠状动脉疾病、外周血管疾病和脑血管疾病。在一些实施例中，该化合物可减少血小板聚集(例如，通过与p2y12受体不可逆结合)(例如，通过阻断adp受体)。在一些实施例中，该化合物能够存在内源性谷胱甘肽的情况下产生活性噻吩并吡啶代谢物，且无需p450s的生物激活。在一些实施例中，所述方法进一步包括联合实施从由以下构成的组中选出的至少一种试剂：hmg-coa还原酶抑制剂，ace抑制剂，钙通道阻滞剂，血小板聚集抑制剂，多元未饱和脂肪酸，纤维酸衍生物，胆汁酸螯合剂，抗氧剂，和抗心绞痛剂。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗，改善或预防患者血管上血小板聚集的方法，包括向患者实施治疗有效量的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。在一些实施例中，所述实施是静脉实施。在一些实施例中，患者具有或可能具有心血管疾病(例如冠状动脉疾病、外周血管疾病和脑血管疾病)。在一些实施例中，通过与p2y12受体不可逆结合来治疗、改善或预防血小板聚集。在一些实施例中，通过阻断adp受体来治疗、改善或预防血小板聚集。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物能够在存在内源性谷胱甘肽的情况下产生活性噻吩并吡啶代谢物且无需p450s的生物激活。
定义
在此使用的术语“噻吩并吡啶化合物”，是指用于抗血小板活化的adp受体/p2y12抑制剂的类别。示例包括氯吡格雷(plavix)，噻氯匹定(ticlid)和普拉格雷(effient)，但不局限于此。
在此使用的“噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物”，指的是一种改良的噻吩并吡啶化合物，通过与内源性谷胱甘肽(gsh)的相互作用能够产生活性噻吩并吡啶代谢物。
在此使用的“前体药物”，是指一种药理学的母体药物分子的非活性衍生物，需要在目标生理系统内生物转化(例如，无论是自发的或酶促)来释放或(如酶促地、生理地、机械地、电磁地)将前体药物转化为活性药物。前体药物是为了克服与稳定性、水溶性、毒性、缺乏特异性、或生物利用有限性相关的问题被设计。示例性前体药物包括活性药物分子本身和化学掩蔽基组(例如，可逆地抑制药物活性的基组)。一些前体药物为代谢条件下可基组分裂的化合物的变化或衍生物。前体药物可容易地通过使用本领域已知的方法从母体化合物被制备，例如krogsgaard-larsen和h.bundgaard(eds.)，gordon&breach，1991的“药物设计和开发”书籍中所描述的，特别是第五章“前体药物的设计和应用”；h.bundgaard(ed.)，elsevier，1985的“前体药物设计”；k.b.sloan(ed.)，marceldekker，1998的“前体药物：外用和眼部递药系统”；k.widderetal.(eds.)，vol.42,academicpress，1985的“酶学方法”，特别是pp.309-396；m.wolff(ed.)，johnwiley&sons，1995的“汉堡的药物化学和药物发现”(5thed.，)，特别是vol.1和pp.172-178以及pp.949-982；t.higuchi和v.stella(eds.)，am.chem.soc.，1975的“作为新递药系统的前体药物”；以及e.b.roche(ed.)，elsevier，1987的“药物设计中的生物可逆载体”。
示例性的前体药物在生理条件下或经过酶降解或其他生化转化(例如，磷酸化、氢化、脱氢、糖基化)溶剂分解在体内或体外成为药物活性分子。前体药物通常具有水溶性、组织相容性或在哺乳动物组织中缓释性等优点。(例如，bundgard，elsevier，amsterdam(1985)的“前体药物设计”，pp.7-9，21-24；和silverman，academicpress，sandiego，ca(1992)的”有机化学的药物设计和药物作用”，pp.352-401)。常见的前体药物包括酸衍生物，例如母体酸与适用醇反应所制备的酯类(例如，低烷醇)，或母醇与适用羧酸反应所制备的酯类(例如，氨基酸)，母体酸化合物与酰胺反应所制备的酰胺，被反应形成酰化基衍生物的碱基(例如，低烷基酰胺)，或含磷衍生物，如磷酸盐、膦酸酯，和氨基磷酸酯，包括环状磷酸盐，膦酸酯，和氨基磷酸酯(例如参照美国专利申请公开no.us2007/0249564a1)。
此处使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物中的任何盐(例如，通过与酸或碱反应得到)，在目标动物(例如哺乳动物)中具生理耐受性。本发明的化合物中的盐可由无机或有机酸和碱衍生而来。酸的示例包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、甲酸、苯、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等，但并不局限于此。其他酸，如草酸，虽然本身非药学上可接受的，但可在制备用以获取本发明的化合物的作为中间体的盐和药学上可接受的酸式盐时被使用。
碱基的示例包括：碱金属(例如钠)氧化物，碱土金属(例如镁)氢氧化物，氨，和配方nw4+的化合物，其中w是c1-4烷基等，但并不局限于此。
盐的示例包括：乙酸、己二酸、海藻酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、硫酸氢、丁酸盐、柠檬酸、樟脑、樟脑磺酸盐，环戊丙酸、葡萄糖酸、十二烷基硫酸钠、乙磺酸，富马酸，flucoheptanoate、甘油磷酸盐、硫酸盐、庚酸、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、萘磺酸、甲基磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸、草酸，palmoate、果胶酸盐、过硫酸钾、苯丙酸、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸以及类似等。盐的其他示例包括：本发明的化合物中的离子，与类似na+，nh4+，和nw4+(其中w是c1-4烷基)等合适的阳离子化合，但并不局限于此。对于治疗用途，本发明的化合物中的盐是药学上可接受的。然而，也可以使用非药学上可接受的酸和碱的盐，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中被使用。
在此使用的“溶剂化物”是指具一个或多个溶剂分子的本发明的化合物的物理结合，不管是有机或无机的。该物理结合通常包括氢键。在一些情况下，溶剂化物可隔离，例如，当一个或多个溶剂分子被纳入结晶固体的晶格。”溶剂化物”既包括液相和可隔离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物，乙醇化物，和甲醇化物。
在此使用的“治疗有效量”指的是治疗剂的数量足以改善，或防止一种或多种疾病症状的进展，或可以使疾病恢复。例如，在治疗和/或预防血管上血小板聚集时，在一个实施例中，治疗有效量是指减少和/或防止血小板聚集的治疗剂的数量(例如，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物)，减少至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少100％。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的媒介体”包括标准的药物载体、溶剂化物、表面活性剂或媒介物中的任何一个。适用的药学上可接受的媒介物包括水性媒介物和非水性媒介物。标准的药物载体及其配方在麦克出版公司easton，pa，19thed.1995的雷明顿医药科学中被描述。
本发明的具体说明
噻吩并吡啶抗血小板药物包括三种临床常用药物，氯吡格雷(plavix)，噻氯匹定(ticlid)和普拉格雷(effient)。氯吡格雷(plavix)，噻氯匹定(ticlid)和普拉格雷(effient)的化学结构和iupac命名如下示出：
噻吩并吡啶抗血小板药物被广泛用于治疗具有急性心血管症状和外周血管疾病的患者，尤其是在接受经皮冠状动脉介入治疗(如冠状动脉血管成形术)期间预防心脏病和中风。美国每年近二百万的患者接受冠状动脉和颈动脉支架且2010年plavix的年销售达65亿美元。
尽管被广泛使用，但氯吡格雷在疗效中呈现出明显的个体间变异(参照例如freedmanje和hylekem(2009)新英格兰医学杂志360(4)：411-413；gurbelpa和tantryus(2007)thrombres120(3)：311-321；sofif，etal.，(2011)药物基因组学杂志11(3)：199-206)。近三分之一的患者对于氯吡格雷治疗没有反应(参照例如masonpj，jacobsak和freedmanje(2005)jamcollcardiol46(6)：986-993)。对此进行了大量的研究，试图找出与缺乏反应有关的遗传标记，以克服这种个体间变异性。其示出，氯吡格雷对于患者的效果较差，携带cyp2c19*2突变基因(参照例如，dickrj，dearae和byronka(2011)heartlungcirc20(10)：657-658；shuldinerar，etal.，(2009)jama302(8)：849-857；sofif，etal.，(2011)药物基因组学杂志11(3)：199-206)。然而，cyp2c19*2突变基因仅对12％的变异反应(参照例如shuldinerar，etal.，(2009)jama302(8)：849-857)。在此可能涉及其他因素，但尚未确定。
事实上，尽管被广泛用作抗血小板药物，但噻吩并吡啶抗血小板药物仍然具有相关缺点。氯吡格雷的主要缺点是剂量不一致。例如，将近三分之一的患者对氯吡格雷治疗无反应。噻氯匹定可能引起一系列的不良影响，从皮疹和腹泻严重的中度症状到有时致命的类似中性粒细胞减少和骨髓再生障碍性贫血。在罕见的情况下会导致的粒细胞缺乏症严重的特殊事件。失血过多被发现与普拉格雷的使用有关，特别是对于老年患者。
这些缺点与噻吩并吡啶抗血小板药物相关，其与事实上该三种药物都为前体药物，如方案1所示需要通过多态细胞色素p450(p450s)对活性代谢物(am)氧化生物激活密切相关。由于这种氧化的生物激活过程，经p450s产生的活性代谢物的数量根据每个患者肝脏p450s的基因组成而变化。此外，这些药物经p450s被广泛代谢产生多种代谢物，其中一些是高度活性和潜在具毒性。有报告表明，因噻氯匹定发生的严重特殊事件与活性代谢物的产生相关。
方案1，
应注意，对于氯吡格雷治疗的变异反应，事实上与氯吡格雷为前体药物需要通过多态细胞色素p450(p450s)对其药理学活性代谢物(am)氧化生物激活密切相关(参照例如，kazuim，etal.，(2010)drugmetabdispos38(1)：92-99；savip，etal.，(2000)thrombhaemost84(5)：891-896)。其指出p450介导的生物激活涉及两个连续的氧化步骤(参照例如，dansettepm，thebaults，berthog和mansuyd(2010)chemrestoxicol23(7)：1268-1274；dansettepm，rosij，berthog和mansuyd(2012)chemrestoxicol25(2)：348-356)，氯吡格雷首先被单氧化至2-氧氯吡格雷，进而在第二步骤中被氧化至am。虽然一直认为是酯酶pon1负责将2-氧氯吡格雷转换至am(参照例如boumanhj，etal.，(2011)natmed17(1)：110-116)，但越来越多的证据支持是2-氧氯吡格雷通过次磺酸中间体被转换至am(参照例如pm，librairej，berthog和mansuyd(2009)化学研究毒理学杂志22(2)：369-373；dansettepm，rosij，berthog和mansuyd(2012)化学研究毒理学杂志25(2)：348-356；dansettepm，rosij，debemardij，berthog和mansuyd(2012)化学研究毒理学杂志25(5)：1058-1065；dansettepm，thebaults，berthog和mansuyd(2010)化学研究毒理学杂志23(7)：1268-1274)，如方案2所示。
方案2，
根据方案2，2-氧氯吡格雷首先经多态细胞色素p450s被氧化为次磺酸中间体。然后极不稳定的次磺酸经谷胱甘肽(gsh)被迅速减少，形成混合二硫共轭物(rs-sg)，随后经其他gsh分子被减少，形成am。在此观察到，gsh被用于在人肝微粒体中形成am(hlms)(参照例如，kazuim，etal.，(2010)drugmetabdispos38(1)：92-99)。在此，通过血小板p2y12受体的共价改，am负责抑制血小板聚集(参照例如dingz，etal.，(2003)blood101(10)：3908-3914；algaieri，etal.，(2008)jthrombhaemost6(11)：1908-1914)被广泛认可。且混合二硫共轭物rs-sg的抗血小板活化仍然有待验试。
存在n-乙酰-l-半胱氨酸(nac)和和l-半胱氨酸的2-氧氯吡格雷的代谢导致am和混合二硫共轭物的形成(参照例如zhangh，lauwc和hollenbergpf(2012)molpharmacol82：302-309)。此外，其示出，nac和l-半胱氨酸的混合二硫共轭物使硫醇置换成gsh，从而am，am共轭物和gsh之间的平衡由其氧化还原电位支配。由于次磺酸中间体为活性氧化剂，因此氧化还原电位较高。
为了克服与噻吩并吡啶化合物相关的缺点，开发了噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。可以预见的是，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物能在存在内源性谷胱甘肽(gsh)的情况下产生活性代谢物且无需p450s的生物激活，如方案3所示。可以预见的是，这种做法不仅可绕过p450s的氧化生物激活过程，还可绕过许多的噻吩并吡啶药物的弊端。例如，可以预见的是，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物将提高剂量一致性，这是因为从共轭物中产生的活性代谢物是可预测的。此外，可以预见的是，使用本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物作为抗血小板药物可降低毒性，这是因为硫醇置换反应不会生成毒性的活性代谢。此外，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物的治疗起效时间被缩短，其大大有利于急性心血管患者。噻吩并吡啶的标准治疗方案需要连续向患者给药3-5天，这是因为摄取的噻吩并吡啶中只有一小部分被转化为活性代谢物。相反，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物可以在30分钟内释放高产量的活性代谢物，可以预见的是，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物将具有优越及稳定的活性代谢产物，因此可以用来定量生成活性代谢物，用于在体外基础与临床研究。
方案3.
在方案3中，sr的示例包括：
因此，本发明涉及一种混合二硫共轭物的噻吩并吡啶化合物，能够在存在内源性谷胱甘肽(gsh)的情况下产生活性噻吩并吡啶代谢物且无需p450s的生物激活。本发明还涉及一种治疗、改善或预防心血管疾病患者，例如对抗血小板药物(如氯吡格雷、噻氯匹定，和普拉格雷)有反应的人，包括向患者实施本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。这些疾病包括冠状动脉疾病，外周血管疾病和脑血管疾病但并不局限于此。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物用于抑制血小板聚集，例如，通过阻断adp受体改变血小板膜的功能(例如，从而防止糖蛋白iib/iiia受体使血小板与纤维蛋白原结合的构象变化)。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物，通过与p2y12受体不可逆结合来减少血小板的聚集(“聚丛”)。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物在为静脉(iv)实施配置的药物组合物中被使用(例如，需要抗血小板剂静脉实施的医疗情况下(例如，冠状动脉成形术))。
本发明并不局限于特定的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物由配方i被说明：
配方i并不限于特定的化学部分r1、r2、r3、r4。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学部分，通过与内源性谷胱甘肽(gsh)相互作用，使产生的化合物生成活性噻吩并吡啶代谢物(例如，能够抗血小板活化的活性噻吩并吡啶代谢产物)。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学部分，使化合物能够在存在内源性谷胱甘肽(gsh)的情况下产生活性噻吩并吡啶代谢物且无需p450的生物激活。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学成分，使产生的化合物能够治疗、改善或预防心血管疾病(如冠状动脉疾病、外周血管疾病和脑血管疾病)患者，例如对抗血小板试剂(如氯吡格雷、噻氯匹定，和普拉格雷)有反应的人。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学部分，使化合物能够抑制血小板聚集，例如，通过阻断adp受体改变血小板膜的功能(例如，从而防止糖蛋白iib/iiia受体使血小板与纤维蛋白原结合的构象变化)。在一些实施例中，r1，r2，r3和r4各自独立地包括任何化学部分，通过与p2y12受体不可逆结合使产生的化合物能够减少血小板聚集(“聚丛”)。
该混合二硫共轭物不限于特定的配方i中的立体化学构型
在一些实施例中，配方i中包含的化合物为药学上可接受的盐形式。例如，在一些实施例中，r4取代基与适用金属结合来形成盐(例如li，na，k等)，(例如
在一些实施例中，r1从由以下构成的组中被选出：
h，-co-och3，
在一些实施例中，r2从由以下构成的组中被选出：
在一些实施例中，r3是吸电子基。在一些实施例中，r3是卤素。在一些实施例中，r3选自cl、br、i、f、cn、no2、cf3、h、och3。在一些实施例中，r3选自类似三氟甲基组的卤化烃基组；羧基组；类似甲氧羰基组的烷氧羰基组；类似苯氧基组的芳氧基羰基组；类似乙酰基的abn酰基组；类似乙酰氧基组的酰氧基组；氰基组；芳基组；1-烯基组；硝基组；磺基组；链烷磺酰基组；链烷亚磺酰基组；和烷氧磺酰基组。
在一些实施例中，r4是任何形式的盐。
在一些实施例中，r4选自：-cooch3，-cooch2ch3，coocf3，
在一些实施例中，化合物与靶向部分共轭。例如，在一些实施方式中，化合物与靶向肿瘤细胞的试剂共轭。在一些实施例中，化合物与靶向肿瘤细胞的抗体共轭。
在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物被用于治疗、改善或预防心血管疾病动物(如包括人类和兽类动物在内的哺乳动物患者，但不局限于此)，如那些对抗血小板试剂(如氯吡格雷、噻氯匹定，和普拉格雷)有反应的动物，包括向患者实施发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。这些疾病包括，，冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、心脑血管疾病，但并不局限于此。事实上，在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物被用来减少血小板聚集和/或抑制血栓形成。在这方面，使用本方法和噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物可以治疗或预防此类疾病和症状。
在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物用于预防具有动脉粥样硬化症状的缺血性血管病患者。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物用于治疗或预防急性冠脉综合征且无需st段提高。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物被用于在冠状动脉内支架置入术后预防血栓形成。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物用于抑制血小板聚集，例如，通过阻断adp受体改变血小板膜的功能(例如，从而防止糖蛋白iib/iiia受体使血小板与纤维蛋白原结合的构象变化)。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物通过与p2y12受体不可逆结合来减少血小板的聚集(“聚丛”)。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物被用来拖延出血时间。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物被用来降低高危患者的中风发病率。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，含有为静脉(iv)实施配置的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。在一些实施例中，该含有为静脉(iv)实施配置的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物的药物组合物被用于治疗，改善和预防动脉粥样硬化。在一些实施例中，该含有为静脉(iv)实施配置的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物的药物组合物被用于快速抑制血小板聚集。在一些实施例中，该含有为静脉(iv)实施配置的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物的药物组合物在经皮冠状动脉介入治疗过程中被使用(例如，冠状动脉血管成形术)来快速抑制血小板聚集。抗血小板治疗是预防和治疗动脉粥样硬化的基础。经激动剂的血小板活化，如斑块破裂和来自支架的纯粹压应力在动脉粥样硬化血栓形成中起着重要的作用。在一些临床情况下，患者遭受急性心血管综合征或进行经皮心血管介入治疗，必须迅速彻底地抑制血小板聚集，以防止心血管死亡和缺血性并发症。这种医疗方案要求静脉实施抗血小板试剂，起效时间短。然而，由于目前正在使用的抗血小板药物起效时间缓慢或不能静脉实施，因此其仍然不能满足医疗需求(参照例如silvain，j.，和montalescot，g.，(2012)circ.cariovasc.interv.5：328-331)。由于本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物口服和静脉实施都可以，且具有较短的起效时间，因此此类化合物可实现未满足的医疗需求。
本发明的一些实施例中提供一种实施发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物的有效量和至少一种另外的治疗剂的方法(包括治疗，改善或预防心血管疾病的已知治疗剂，但不局限于此)，和/或治疗技术(例如，外科手术)。许多治疗、改善或预防心血管疾病的已知治疗剂被考虑用于本发明的方法。事实上，本发明考虑实施用于治疗，改善，或防止心血管疾病的多种治疗药物，但并不局限于此。示例包括，hmg-coa还原酶抑制剂(例如阿托伐他汀(lipitor)、普伐他汀(pravachol)、辛伐他汀(zocor)、罗素伐他汀(crestor)，匹伐他汀(livalo)、洛伐他汀(mevacor，altocor)、氟伐他汀(lescol))、ace抑制剂(例如雷米普利(altace)，喹那普利(accupril)、卡托普利(capoten)、依那普利(vasotec)，赖诺普利(zestril))、钙通道阻滞剂(例如氨氯地平(norvasc)、硝苯地平(procardia)、异搏定(calan)、非洛地平(plendil)、地尔硫卓(cardizem))、血小板聚集抑制剂(除了噻氯匹定，氯吡格雷和普拉格雷)(例如阿昔单抗(reopro)、阿司匹林、华法林(coumadin)，肝素)，多不饱和脂肪酸(例如omega-3多不饱和脂肪酸(鱼油))、纤维酸衍生物(例如非诺贝特(tricor)、吉非罗齐(lopid))、胆酸螯合剂(例如，考来替泊(colestid)、消胆胺(questran))、抗氧化剂(例如vitamine)、烟酸衍生物(例如，烟酸(niaspan)，溶解血栓剂(例如阿替普酶(activase))，和抗心绞痛剂(例如雷诺嗪(ranexa)但并不局限于此。
在本发明的一些实施例中，发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物和一种或多种另外的治疗剂在以下一个或多个条件下被实施给患者：不同周期、不同时间、不同浓度、不同实施途径等。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物在另外的治疗剂之前被实施，例如在实施另外的治疗剂0.5，1，2，3，4，5，10，12，或18小时，1，2，3，4，5，或6天，或1，2，3，或4周之前。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物在另外的治疗剂之后被实施，例如在实施另外的治疗剂0.5，1，2，3，4，5，10，12，或18小时，1，2，3，4，5，或6天，或1，2，3，或4周之后。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物和另外的治疗剂被同时实施但不同的安排，例如，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物被每天实施，而另外的治疗剂则每周一次，每两周一次，每三周一次，或每四周一次实施。在其他实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物每周一次实施而另外的治疗剂则每天，每周一次，每两周一次，每三周一次，或每四周一次。
本发明的范围内的组合物包括为实现预期目的本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物以有效量被容纳的所有组合物。虽然个人需求不同，但可在本领域技术范围内来确定每个成分有效量的最佳范围。通常，这些化合物可实施给哺乳动物，例如人，口服剂量为0.0025-50mg/kg，或被治疗的哺乳动物的体重每天药学上可接受的盐的当量，用于对凋亡诱导反应的疾病。在一个实施例中，约0.01-25mg/kg被口服实施，用来治疗、改善或预防这种疾病。对于肌肉注射，剂量一般约为口服剂量的一半。例如，合适的肌内剂量约为0.0025-25mg/kg，或是约为0.01-5mg/kg。
单位剂量口服可包含约0.01-1000mg，例如，约0.1-100mg的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。单位剂量可以是分别含有约0.1-10mg的一个或多个药片或胶囊每天服用一次或多次，合适地可约为0.25-50mg的化合物或其溶剂化物。
在外用配方中，该化合物可以是以约0.01-100mg/ml浓度的载体存在。在一个实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物以约0.07-1.0mg/ml的浓度存在，例如，约0.1-0.5mg/ml，并且在一个实施例中，约0.4mg/ml。
除了将噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物作为化学原料实施，本发明的化合物还可以作为含有合适的药学上可接受的载体的药物制剂的一部分，具有可用于药物制剂的促进化合物加工的赋形剂和助剂。该制剂，特别是可口服或外用的制剂，以及可在一种类型的实施被使用的，如片剂、糖衣粒丸，缓释含片和胶囊、漱口水和口腔清洗，凝胶，液体悬浮液、洗发剂、发胶、洗发剂，以及可以直肠实施的制剂，例如栓剂，以及通过静脉输液，注射，外用或口服实施的合适的溶液，含有约0.01-99％的活性化合物，在一个实施例中约0.25-75％，连同辅料。
本发明的药物组合物可以实施给对本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物具有益效果经历的任何患者。这些患者中首当是哺乳动物，例如人类，当然本发明不局限于此。其他患者包括兽类动物(牛、羊、猪、马、狗、猫等)。
所述化合物和药物组合物可以通过任何方式被实施以实现预期目的。例如，实施可以是肠外、皮下、静脉、肌肉内、腹腔内、经皮、颊、囊内、颅内、鼻内或外用途径。此外选择地或同时地，可以通过口服途径被实施。实施的剂量取决于受体的年龄、健康和体重，同期治疗的类型，任何所需的治疗频率，及效果性质。
本发明的药物制剂以已知的方式被制备，例如通过常规的方式混合，造粒，糖衣，溶解，或冻干过程。因此，用于口服的药物制剂可通过将活性化合物与固体辅料相结合得到，在需要或必要时，可在添加合适的助剂后，选择性地研磨所获得的混合物，加工混合的颗粒，以获得药片或糖衣芯。
合适的辅料为，特别是，如糖类的填料，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及类似淀粉糊的粘结剂，使用例如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉、明胶、黄蓍、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以添加崩解剂，如上述的淀粉和羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其中的盐，例如褐藻酸钠。首先，助剂是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其中的盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖衣芯被配置有合适的涂层，如果需要，抗胃液。为此，可以使用浓糖溶液，可选择地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或混合溶剂。为了产生抗胃液涂层，可使用适合的纤维素制剂，例如邻苯二甲酸醋酸纤维素酯或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。染剂或颜料可以被添加至药片或糖衣层，例如，用于识别或使活性化合物剂量组合特征化。
其他可用于口服的药物制剂包括明胶制成的推装胶囊，以及由明胶制成的软密封胶囊和类似甘油或山梨醇的增塑剂。该推装胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，其可与类似乳糖的填料、类似淀粉的粘合剂，和/或类似滑石或硬脂酸镁的润滑剂，以及选择性的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物在一个实施例中被溶解或悬浮在适当的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。此外，还可以添加稳定剂。
可被直肠实施的合适药物制剂包括栓剂，例如由一个或多个活性化合物与栓剂基质的结合构成。合适的栓剂基质，例如天然的或合成的甘油三酸酯或石蜡烃。此外，还可以使用明胶直肠胶囊，由活性化合物与碱的结合构成。合适的基础材料包括，例如液三酸甘油酯，聚乙二醇，或石蜡烃。
适用于胃肠外实施的配方包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如，水溶性盐和碱性溶液。另外，可以将活性化合物的悬浮液作为适当的油性注射悬浮液实施。合适的脂溶性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400。水注射悬浮液可以含有用于增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。选择性地，悬浮液还可以含有稳定剂。
本发明的外用组合物在一个实施中通过选择适当的载体被配制成油，霜，乳液、软膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油，白凡士林(白软石蜡)，支链脂肪或油，动物脂肪和高分子量的醇(大于c12)。活性成分中的载体可以是可溶性的。如果需要的话，还可以包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂，以及赋予颜色或香味的试剂。此外，在这些外用制剂中可以使用透皮渗透促进剂。促进剂的示例可以参照美国专利nos.3,989,816和4,444,762。
药膏可以通过在类似杏仁油的植物油中将活性成分溶液与温和柔软的石蜡混合并使混合物冷却从而被配制。该软膏的典型示例是含有约30％的杏仁油和约70％的白色软质石蜡。乳液则可以通过将活性成分溶解在合适的类似丙二醇或聚乙二醇的高分子量醇中被方便地制备。
本领域普通技术人员应理解，上述的仅仅是根据本发明的一些优选实施例的详细说明。本领域的技术人员可在本发明的范围内容易地对上述组合物和方法进行各种修改和改变。
现在充分描述了本发明，本领域的技术人员应理解，同样可以在不影响本发明的范围或任何实施例的条件、配方和其他参数范围内实施。在此引用的所有专利、专利申请和出版物被完全纳入此处作为参考。
参照引用
在此公开的的各专利文件和科学论文内容被纳入此处作为参考。
同等权利
不脱离本发明的精神或本质特征的情况下可通过其他具体形式中被体现。因此，在此说明的上述实施例在所有方面应被理解为示例性的，并不用来限制在此所述的发明。因此，本发明的范围是由所附权利要求被定义而不是前述的说明，且所有与权利要求具相等含义和范围内的改变都被纳入此处。